《肿瘤的生物治疗》PPT课件.ppt

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1、恶性肿瘤的生物治疗,调动宿主的天然防卫机制 给予机体某些物质,肿瘤的生物治疗,达到抗肿瘤效应,生物治疗的重要性,二十一世纪抗癌药物的发展：,从细胞毒性药物的攻击转向非细胞毒性 药物调节 生物治疗在非细胞毒性药物中将占重要地位,介绍内容,生物治疗的概念 生物药品的种类 生物治疗的地位、原则 各类生物药品的介绍,生物反应调节剂的概念,Biological Response Modifiers, BRMS,天然产生的生物物质 能改变宿主与肿瘤平衡状态的方法 与手段,生物反应调节剂的作用机制,直接抗瘤作用：干扰细胞生长、转化 或转移 激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子，达到杀伤与抑制肿瘤的作用,B

2、RMs的概念,直接或间接,宿 主,肿 瘤,+,生物反应调节剂的定义 （Mitchell 1 ）,直接增强宿主抗肿瘤的反应 经免疫刺激来增加效应细胞的数量与活性 增加可溶性中介物的生产，如淋巴因子，单核因子 减少抑制性机制，间接增强宿主对肿瘤免疫反应 增强宿主对细胞毒物质造成损伤的耐受能力， 如增加骨髓的白细胞前体来提高患者化疗耐受力,生物反应调节剂的定义 （Mitchell 2 ）,改变肿瘤细胞的特点，增强其免疫原性,改变转移方式,或使细胞对免疫杀伤机制或细胞毒药物更敏感 预防或逆转细胞转化，或促进不成熟肿瘤细 胞的成熟,生物反应调节剂的定义 （Mihich）,一种物质或方法（Approach

3、es）能调整宿主对肿瘤的反应，使二者之间的相互作用向着有利于治疗方向发展，均可称之为BRMs,生物治疗的种类,非特异主动免疫治疗：刺激网状内皮系统活性，并同时 能够非特异地增强免疫功能 特异性主动免疫治疗：用自体肿瘤或异体同一组织学类 型的肿瘤提取物作为瘤苗免疫癌症患者构成肿瘤的特异 性免疫治疗 特异性被动免疫：用人癌细胞免疫异体或动物，用所产 生的免疫效应细胞治疗癌症患者 过继性免疫治疗：是通过给荷瘤机体输注抗肿瘤免疫效 应细胞的方法治疗肿瘤,1、细胞因子 白细胞介素（interleukin) 干扰素（IFN） 肿瘤坏死因子（TNF） 集落刺激因子（CSF） 2、体细胞和辅助性造血干细胞 L

4、AK细胞 TIL细胞 TAK细胞 骨髓干 细胞 外周血和脐带血干细胞 3、抗体 抗肿瘤单克隆抗体 抗细胞表面表记抗体,生物反应调节剂种类（1） 根据BRMs的定义,4、菌类及其有效成分 卡介苗（BCG） 短小棒状杆菌（CP） 链球菌（OK-432） 假单孢菌 5、多糖类 香菇多糖 云芝多糖 黄氏多糖 刺五加多糖 扶正女贞子LL-E 枸杞多糖 人参花总皂苷 冬虫夏草 6、胸腺素,生物反应调节剂种类（2） 根据BRMs的定义,7、 合成的免疫调节剂 聚肌胞苷酸（Poly I:C)聚腺尿苷酸(Poly A:U) 左旋咪唑（levamisol,LMS) Cimetidine 8、 抗血管生成类 9、

5、酶制剂及酶抑制剂 10、细胞分化诱导剂 11、肿瘤疫苗 12、基因治疗 基因替代 基因修饰 基因添加 基因补充 基因封闭,生物反应调节剂种类（3） 根据BRMs的定义,生物治疗在综合治疗中的作用,肿瘤细胞在109以下, 机体有可能与肿瘤相抗衡 长处:无通常手术, 化疗, 放疗的副作用, 帮助已衰弱的机体恢复与肿瘤作斗争,生物治疗在综合治疗中的作用,目前仅处于发展中的婴儿期 目前有越来越多的成功病例 目前主要作辅助治疗 将逐渐成为肿瘤治疗的第四手段,BRM 给何人用,肿瘤特别小的“健康患者” 治疗时没发病,具肿瘤高发率的患者 手术、放疗、化疗使肿瘤减小到最小时最有效，阻止作用最小,BRM 何时用

6、,手术后12周 放疗,化疗前 放疗,化疗中 放疗,化疗后,BRM的用量,免疫活性多为钟状曲线 应适量，多于、少于，活性均降低,细胞因子 (Cytokines),是由细胞产生的可溶蛋白（多肽），它们可以影响自身细胞（Autocine)或周围细胞(Paracrine)的生长和代谢，是通过于细胞表面的相应受体而实现的。,细胞因子 (Cytokines),白细胞介素（interleukin) 干扰素（IFN） 肿瘤坏死因子（TNF） 集落刺激因子（CSF）,白介素(Interleukin),特指由白细胞产生的可以调节其他白细胞反应的任何可溶性蛋白或糖蛋白物质 目前以白介素命名的细胞因子已有15种 IL

7、-2临床应用的较多,IL-2,一种133氨基酸的糖蛋白 分子量：15-KD 通过T细胞，B细胞，NK细胞，巨嗜细胞表面的受体而起作用,IL-2,Stephen Rosenberg(NCI) 1985-12 HD IL-2/LAK 25例晚期黑色素瘤，肾癌 OR 44%,IL-2应用时需注意的问体,患者的免水平 IL-2的剂量 应用方法 综合应用 混合效应 不良反应,干扰素（IFN）,直接抗病毒 增强组织相溶性抗原（MHC），肿瘤相关抗原（TAA）的表达 增强NK细胞毒 增强抗体依赖性细胞的细胞毒（ADCC） 抗细胞增殖 抗血管生成,干扰素（IFN）,IFN- IFN- IFN- ,IFN- 剂

8、量和有效病种,毛细胞白血病 3MU/d 70-90 慢粒白血病 5MU/d 45-85 低度NHL 3-50MU/d 27-85 多发性骨髓瘤 5-12MU/d 3-18 恶性黑色素瘤 5-20MU/d 7-19 肾癌 5-20MU/d 8-23 Kaposis肉瘤 3-50MU/d 3-67 内分泌性胰腺肿瘤 3-5MU/d 33-77 类癌 12-24MU 20-40,肿瘤坏死因子（TNF）,是一个分子家族，包括来源于巨嗜细胞的TNF-和来自淋巴细胞的TNF- 对肿瘤细胞有杀伤，对正常细胞无碍 对不同肿瘤差异很大,集落刺激因子（CSF）,Colony Stimulating Factor(

9、CSF)是一组体内，体外促进祖细胞增殖，分化为各种成熟细胞的低分子量糖蛋白,集落刺激因子（CSF）,IL-3 (multi-CSF) GM-CSF G-CSF M-CSF EPO TPO,TPO的分子结构,TPO的作用部位,体细胞,目的：增加免疫的识别，对肿瘤细胞的攻击 种类：LAK， IVS， TIL 机制：不很清楚,抗体介导的免疫,单抗治疗的局限性,对肿瘤非绝对特异性 肿瘤内部抗原的异质性 人抗小鼠抗体反应（HAMA） 到达靶位的量有限 循环中游离抗原的阻断 无细胞杀伤效能,提高单抗疗效的方法,基因工程抗体 双功能抗体 抗独特型抗体 放射性标记抗体 免疫毒素,Rituxan,Hercept

10、in,目前的制剂,RITUXAN,FDA 1997年批准通过 作用靶点：表面标记CD20的B细胞 作用机制：诱导ADCC，补体依赖性细胞毒性，凋亡 48%的复发/化疗抗拒的NHL有效,RITUXAN清除B淋巴细胞的多重机制,MALIGNANT B CELL,KILLER CELL,COMPLEMENT,RITUXAN,RITUXAN,RITUXAN的有效率,Herceptin（荷塞停）,美国基因技术公司生产的rhuMAbp185HER-2 FDA 1998年9月批准通过 作用靶点：具有HER2基因过度表达的肿瘤细胞 乳腺癌1/3为HER2过度表达,菌类及其有效成分,将肿瘤疫苗给患者进行免疫接种

11、，以激发机体对肿瘤的特异性免疫反应，排斥肿瘤，是属于主动免疫。研制和开发新型有效的肿瘤疫苗是近几年肿瘤免疫治疗的热点。,肿瘤疫苗,作 用,通过基因重组技术，将目的基因导入受体细胞而制备 的疫苗，如源非特异性或特异性抗原（如CEA、 PSA）导入肿瘤细胞提高其抗原性。,肿瘤细胞疫苗 用减毒的全细胞、细胞壁、特异性抗原、非致病 性活微生物刺激患者免疫系统 肿瘤基因工程疫苗,类 型,种 类,卡介苗（BCG） 短小棒状杆菌（CP） 溶血性链球菌制剂（OK-432） 链霉菌制剂（bestatin） 其它,临床应用,美Kaplan Cancer Center 用神经苷脂黑色素瘤疫苗， 治疗15例HLA-A

12、2+黑色素瘤患者，12-26月无复发，HLA-A2者3-5个月内复发,许多I、II 期实验，使部分患者得到CR、PR，且无毒性反应，生存长达数年,现已进入III期临床实验,OK-432来 源,1966年，Okamoto等从A组溶血性链球菌Su珠（Streptococcus Pyogenes Su strain）在Bernheimer氏基础培养基中培养并经青霉素G与45度热处理后冻干的制剂,OK-432的作用（细胞毒性）,细胞毒性淋巴细胞（CTL） 自然杀伤细胞（NK） 自体肿瘤杀伤细胞（ATK） 单核细胞和巨噬细胞 嗜中性细胞 淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK） 抗体依赖细胞毒性（K Cell）

13、,OK-432的作用（诱生细胞因子）,IFN-、 IL-1、2 CSF TNF- 、 自然杀伤细胞活化因子（NKCP） 单核细胞细胞毒性因子（MCF） 噬中性细胞活化因子（NAF） 粒细胞细胞毒性因子（GCF）,OK-432的作用（增强免疫应答）,PBL及T细胞数增加 对丝裂原的淋巴细胞转化增强 抑制性T细胞（Ts）减少 抑制性巨细胞减少 产生抗体 激活补体,OK-432的作用（其 它）,防止癌转移 免疫调节 放、化疗的骨髓保护 与化疗的协同作用 直接杀伤癌细胞,OK-432的临床应用,单一用药有抗癌作用,与放、化疗及手术合用,与其它BRMs联合使用，具有协同作用,对癌性胸腔积液有效率88.5

14、%，化疗组（对照）有效率53.9%（上海 廖美琳等，1994） 对卵巢癌腹水有效率85%（辽宁 马晶等） OK-432+化疗，对恶性胸腹水的疗效最好，优于单纯化疗或单纯OK-432 （Y Hio，1999） OK-432+IL-2，治疗胃癌腹水，有效率81%（Yamaguehi, 1995),OK-432治疗癌性渗出液,期术前瘤体内注射，5年生存率47.7%，对照组27.5%（P=0.02）（Tanaka等，1994） 期术后OK-432+化疗组5年生存率45.3%，明显高于手术+化疗组29.8%及单手术组24.4%（JIN-POK KIM，1992） 胃癌术后5年生存率，口服OK-432 6

15、2.9%，皮内注射OK-432 79.5%，对照组59.5%（Kyoto实验组，1992） 胃癌根治术后， 5年生存率FAM+OK-432 62%，单FAM 52%（P=0.04），对期差异明显（Si-Young Kim, 1998),OK-432治疗胃癌,放疗前及放疗后2周，肿瘤及周边部位注射OK-432 1mg(10KE) 常规放疗 CR70.0%（49/70），有效率100% 全组5年生存率33.1%,CR组44.9%，5CM 59.9%，5-10cm 37.9% (Minoru Mukai, 1995),OK-432联合放疗治疗食管癌（1）,放射治疗对肿瘤细胞扮演“攻击者”； OK-4

16、32做为“清洁工”，诱导许多效应细胞；中性粒细胞淋巴细胞等来清除，放疗治疗后，产生的损伤或死亡肿瘤细胞。 OK-432同时是放疗保护剂，能减轻放疗引起的副反应,OK-432的局部应用联合放射治疗在提高 肿瘤放疗的完全反应（CR）率上起着引导激发作用,OK-432联合放疗治疗食管癌（2）,(Minoru Mukai, 1995),术后，3年生存率，OK-432+化疗76.2%，化疗37.5%（P0.05）；腺癌、期分别为71.4%和53.3%，、期无差异（Yoh atanabe,1984) 术后5年生存率，OK-432+化疗36.3%，单化疗 16.9%（P0.01），鳞癌有显著性差异，腺癌无显

17、著性差异（Yoh Watanabe, 1987),OK-432治疗肺癌,不能切除的肝癌，介入化疗+IL-2+OK-432，同时肌肉注射。反应率58.3%，2年生存率52%。有反应者2年生存率80%（Masaaki Oka,1994) 不能切除肝癌，TIE治疗 2年生存率86%， 3ySR 23%（岸 健太郎，1995） 肝转移癌，用OK-432+纤维蛋白原（含 的纤维蛋白胶）动脉免疫栓塞（TIE）治疗，19例中14例（74%）生存2-16月，5例4-17月死亡。6例TIE后手术，肿瘤有裂解坏死和凝集坏死,OK-432治疗肝癌 （1）,胃及大肠癌肝转移，介入化疗+OK-432+IL-2。胃癌MS

18、T318天；大肠癌MST 556天（宫喜一，1998） 小肝癌瘤体内注射，可用于不能手术的患者（G-T Huang, 1990) OK-432+rG-CSF+IL-2联合免疫，血清AFP水平降低 (Takashi Himoto,1996),OK-432治疗肝癌（2）,OK-432治疗大肠癌,与纤维蛋白原混合瘤内注射（Takushi mondon 1992） 注射后当天，明显的炎症细胞浸润 注射后4-7天后，形成内芽肿 14天后广泛肿瘤组织衰退 5-脱氧-5-氟尿嘧啶联合OK-432和纤维蛋白原混合物局部免疫，能选择性增加大肠癌病人癌组织中5-氟尿嘧啶浓度（Mosahiro Amano, 200

19、0）,OK-432的毒副作用,发热 注射后1-6小时出现发热，一般持续2-3天 用解热药有效 反复注射后，有耐热现象，发热减轻 从小剂量开始，逐渐加量，可减少发热 皮内注射可能发热最轻，效果最好,局部反应 皮内、肌肉初次注射，局部发红和肿胀，偶见 水泡， 罕见溃疡； 局部疼痛时可用局麻药，或服镇痛药； 改变注射部位，可减轻局部反应,抗血管生成类 肿瘤新生毛细血管生成是肿瘤转移过程中的一个关键 步骤，如VEGF（血管生成因子）促进内皮细胞生长， 抑制VEGF可减少转移，如IFN、野生型P53。血小板因子 4（PF4）是一种强有力的血管生成抑制剂。 肿瘤转移抑制基因nm23,将此基因转染肿瘤细胞可

20、延 缓肿瘤转移。,细胞分化诱导剂 1960年Pierce发现小鼠睾丸畸胎肿瘤细胞可发地分化成良性 或正常细胞。 1971年Friend报告小鼠红白血病细胞能被二甲亚砜（DMSO） 诱导分化，此后提出了诱 导分化治疗的概念。 诱导分化剂：如13-顺式维甲酸（13-CRA）、9-顺式维甲酸 （9-CRA）和三氧化二砷（AS2O3）；细胞因子如： G-CSF、 MG-CSF、IFN2、TNF等。,什么是基因治疗,基因治疗是指将编码某种具有生物活性的物质（一般是蛋白质或肽）的基因；通过载体或直接地转移到人体器官或组织的细胞内，使其在局部表达该活性物质，从而达到相应的治疗或预防目的的疗法。,将核苷酸转移

21、到靶细胞中，扰乱或纠正某些病理生理过程 用某些物质或手段，纠正靶细胞中的基因或基因产物,概 念,FDA批准临床实验103项，最多的是P53治疗头颈部肿瘤和NSCLC，结果有CR 、 PR和生存期延长。,基因转导,体外和体内基因转导必要条件： 核苷酸或基因的运载系统（载体、微基因盒）在靶细胞内能否正确表达,用于治疗的基因来源于何处,一般是正常人体具备的基因。（正常人体组织细胞都有抑癌基因，如p53, p21, p16基因等。这些基因的产物有抑癌作用。）,1999.9.19美宾西法尼亚大学基因治疗死亡一例输注38万亿个腺瘤毒颗粒，企图在肝脏得到乌氨酸甲酰胺转移酶的基因表达，以纠正遗传酶缺陷瘤，但仅

22、有1%转基因达到靶细胞，未见基因表达。多余的病毒在全身激发了内在免疫性，以及全身炎症致死。 本例说明基因治疗需很好的载体,BRM基因治疗的事故,将IL-2或IFN-基因转染腹腔M，其表达的基因产物能 提高M的细胞毒活性，并诱导M分泌TNF1、IL-1等抗肿 瘤免疫介质，调动机体的非特异性免疫功能而发挥抗肿瘤 效应； 对联合IL-2和IFN-基因转染的M，不仅能产生更高水 平的细胞因子，而且激活了脾脏的CTL细胞,使机体的非特 异性和特异性免疫功能同时诱导，产生协同作用。,联合基因治疗是目前基因治疗的热 （一）,自杀基因和细胞因子基因联合治疗；肿瘤抑癌基因 P53与免疫因子基因GM-CSF的联合治疗等。均比单 一基因治疗为优。,自杀基因：将某些细菌及病毒特有的药物敏感基因转导入肿瘤细胞，而达到治疗肿瘤的目的，可以和放疗、免疫基因治疗联合应用，是较 为有效和临床应用很有前景的基因方法。,联合基因治疗是目前基因治疗的热点 （二）,谢 谢 ！,