欢迎九十期同学学习医学遗传学课件

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1、欢迎九十期同学学习医学遗传学1 欢欢 迎迎 九九 十十 期期 同同 学学 学习医学遗传学学习医学遗传学 中国医科大学中国医科大学 医学遗传学教研室医学遗传学教研室 20062006年年4 4月月欢迎九十期同学学习医学遗传学2第一章第一章医学遗传学概论医学遗传学概论 1 1、医学遗传学研究的对象和范围、医学遗传学研究的对象和范围2 2、遗传病的概念、遗传病的概念3 3、遗传病的主要类型、遗传病的主要类型4 4、医学遗传学分科及发展简史、医学遗传学分科及发展简史5 5、走进基因组医学时代、走进基因组医学时代欢迎九十期同学学习医学遗传学3重点提示：重点提示：1 1、概念：、概念：医学遗传学医学遗传学

2、 Medical genetics Medical genetics 遗传病遗传病 Genetic DiseaseGenetic Disease2 2、遗传病的分类、遗传病的分类3 3、Pauling L-Pauling L-分子病的概念分子病的概念 Ingram-Ingram-证实血红蛋白异常证实血红蛋白异常 Garrod A E-Garrod A E-先天代谢缺陷的概念先天代谢缺陷的概念 Avery-Avery-遗传物质是遗传物质是DNADNA Watson Watson 和和Crick Crick 阐明阐明DNADNA双螺旋结构双螺旋结构欢迎九十期同学学习医学遗传学4 第一节医学遗传学研

3、究的对象和范围基本概念基本概念Basic concept欢迎九十期同学学习医学遗传学5 自从生命在地球诞生以来后，不适者消亡，适自从生命在地球诞生以来后，不适者消亡，适者生存。生物界任何一个物种都以一定的方式延绵者生存。生物界任何一个物种都以一定的方式延绵种族，通过什么方式哪？种族，通过什么方式哪？l遗传遗传 Hereditary：子代和亲代之间，无论是在形态构造、生理机能子代和亲代之间，无论是在形态构造、生理机能的特点上都相似。的特点上都相似。l变异变异 Variation：亲代和子代之间，子代个体间不会完全相同，亲代和子代之间，子代个体间不会完全相同，总会有所差异。总会有所差异。欢迎九十期

4、同学学习医学遗传学6遗传变异是生物界普遍存在的生命遗传变异是生物界普遍存在的生命现象，研究这种生命现象的科学现象，研究这种生命现象的科学遗传学（遗传学（Genetics）。）。研究生物的遗传和变异的规律及物研究生物的遗传和变异的规律及物质基础（质基础（DNA或或RNA）的科学。）的科学。欢迎九十期同学学习医学遗传学7由于研究的角度不同，产生许多分支学科：由于研究的角度不同，产生许多分支学科：l动物遗传学动物遗传学 Animal geneticsAnimal geneticsl植物遗传学植物遗传学 plant geneticsplant geneticsl微生物遗传学微生物遗传学 Microor

5、ganism geneticsMicroorganism geneticsl人类遗传学人类遗传学 Human geneticsHuman genetics欢迎九十期同学学习医学遗传学8人类遗传学（人类遗传学（Human Genetics）：）：广泛地探讨人类广泛地探讨人类性状性状的遗传和变异的规律的遗传和变异的规律及物质基础。及物质基础。正常正常耳垂耳垂显性性状显性性状 显性显性多指、并指多指、并指 异常异常 隐性隐性白化病白化病欢迎九十期同学学习医学遗传学9医学遗传学（医学遗传学（Medical Genetics）：）：是人类遗传学的主要组成部分，是医学与是人类遗传学的主要组成部分，是医学与

6、遗传学相结合的一门学科。遗传学相结合的一门学科。是研究人类（个体和群体）病理性是研究人类（个体和群体）病理性状的遗传规律及物质基础。状的遗传规律及物质基础。研究遗传病研究遗传病的形成机理、传递方式、诊断、治疗、的形成机理、传递方式、诊断、治疗、再发风险及预防措施，从而降低遗传病再发风险及预防措施，从而降低遗传病的发生及在人群中的危害。的发生及在人群中的危害。欢迎九十期同学学习医学遗传学10 最初由两部分组成最初由两部分组成:人类细胞遗传学人类细胞遗传学 Human Cytogenetics 从形态学角度阐明人类性状遗传变异的物从形态学角度阐明人类性状遗传变异的物 质基础。与现代分子遗传学方法结

7、合质基础。与现代分子遗传学方法结合 演变分子细胞遗传学。演变分子细胞遗传学。人类生化遗传学人类生化遗传学 Human Biochemical Genetics 从生物化学、代谢角度阐明人类性状遗传从生物化学、代谢角度阐明人类性状遗传 变变 异的物质基础。从分子水平揭示遗传疾异的物质基础。从分子水平揭示遗传疾 病的本病的本 质质演进分子遗传学演进分子遗传学。欢迎九十期同学学习医学遗传学11 第二节第二节 遗传病的概念遗传病的概念The hereditary diseases conceptl 遗传病遗传病 Genetic Disease：l 是指遗传物质发生是指遗传物质发生突变突变所引起的疾病，

8、称为所引起的疾病，称为遗传病。遗传病。l特点：遗传物质突变；垂直传递；终生性。特点：遗传物质突变；垂直传递；终生性。欢迎九十期同学学习医学遗传学12突变突变 生殖细胞（或受精卵）生殖细胞（或受精卵）遗传后代遗传后代突变突变 体细胞体细胞：引起当代个体产生疾病引起当代个体产生疾病 不传下一代，体细胞不传下一代，体细胞体细胞传体细胞传 递。递。欢迎九十期同学学习医学遗传学13 遗传病的发病既有遗传基础，又有环因素，遗传病的发病既有遗传基础，又有环因素，遗传因素提供了疾病产生的遗传背景，环境因遗传因素提供了疾病产生的遗传背景，环境因素促使疾病表现出相应的症状和体症。二者作素促使疾病表现出相应的症状和

9、体症。二者作用的大小则要具体分析，如图。用的大小则要具体分析，如图。遗传因素环境因素 1 2 3 4欢迎九十期同学学习医学遗传学15在了解遗传病概念的基础上，区别：在了解遗传病概念的基础上，区别：l1）遗传病与先天性疾病）遗传病与先天性疾病Congenital disease 先天性疾病是指出生时既表现出来的疾病。大多数遗传先天性疾病是指出生时既表现出来的疾病。大多数遗传病都是先天的，出生前致病基因已经表达。而某些疾病在病都是先天的，出生前致病基因已经表达。而某些疾病在出生后并不表现，当发育到一定年龄出生后并不表现，当发育到一定年龄Gene 才表达，如成才表达，如成年型多囊肾病、脊髓小脑性共济

10、失调，确实是遗传病。年型多囊肾病、脊髓小脑性共济失调，确实是遗传病。某某些先天畸形，如海豹式婴儿，反应停（些先天畸形，如海豹式婴儿，反应停（Thalidomide）事）事件。件。l2）遗传病与家族性疾病）遗传病与家族性疾病Familial disease 大多数遗传病具有家族性，而某些散发性疾病确属遗传大多数遗传病具有家族性，而某些散发性疾病确属遗传病，如某些病，如某些AR，仅有先症者发病。，仅有先症者发病。欢迎九十期同学学习医学遗传学16 第三节第三节 遗传病的主要类型遗传病的主要类型The hereditary diseases main typel 从遗传学角度分类，遗传病包括：从遗传学

11、角度分类，遗传病包括：l1、单基因病、单基因病 涉及一对主基因所导致的疾病。涉及一对主基因所导致的疾病。ARAR先天聋哑先天聋哑 ADAD并指、多指症并指、多指症 XRXR红绿色盲红绿色盲 XDXD抗抗VDVD佝偻病佝偻病 l2、多基因病、多基因病 涉及多对（二对以上）基因和环境共涉及多对（二对以上）基因和环境共同作用所导致的疾病。同作用所导致的疾病。如；唇裂、精神分裂症、高血压等。如；唇裂、精神分裂症、高血压等。欢迎九十期同学学习医学遗传学17l3、染色体病、染色体病 染色体异常引起的疾病。染色体异常引起的疾病。数目异常数目异常:常染色体常染色体21三体综合征三体综合征 性染色体性染色体Tu

12、rner综合征综合征 结构异常结构异常:常染色体常染色体5p-，猫叫综合征，猫叫综合征 性染色体性染色体脆性脆性X染色体综合征染色体综合征l4、体细胞遗传病、体细胞遗传病肿瘤肿瘤l5、线粒体病、线粒体病Leber视神经病（视神经病（C核外基因组）核外基因组）欢迎九十期同学学习医学遗传学18 第四节第四节 医学遗传学分科及发展简史医学遗传学分科及发展简史l现代科学的迅猛发展，新概念、新技术的不现代科学的迅猛发展，新概念、新技术的不断引进，医学遗传学发展十分迅速，从群断引进，医学遗传学发展十分迅速，从群体体个体个体细胞细胞分子水平。同时向分子水平。同时向基础及临床许多学科渗透，进而形成了许多基础及

13、临床许多学科渗透，进而形成了许多与之密切相关的其它遗传学分支，包括：与之密切相关的其它遗传学分支，包括：欢迎九十期同学学习医学遗传学191、临床遗传学、临床遗传学 Clinical geneticsl研究临床各种遗传病的诊断、产前诊断、预防、研究临床各种遗传病的诊断、产前诊断、预防、遗传咨询以及治疗。遗传咨询以及治疗。例如：例如：一院儿科一院儿科 李秀玲教授李秀玲教授-Down综合征，细综合征，细胞遗传学诊断。胞遗传学诊断。二院二院 儿保科儿保科 武盈玉武盈玉 教授教授-DMD、血友病、血友病、性别异常性别异常 遗传教研室遗传教研室 金春莲教授金春莲教授-DMD、血友病、血友病、性别异常，分子

14、遗传学诊断，无创性产前诊断。性别异常，分子遗传学诊断，无创性产前诊断。Down综合征综合征-FISH诊断。诊断。欢迎九十期同学学习医学遗传学202、细胞遗传学、细胞遗传学Cytogenetic（1）l1923年，年，Painter T S，提出人的染色体数目是，提出人的染色体数目是2n=48，性染色体为，性染色体为XX，XY。l1952年，徐道觉（年，徐道觉（Hsu T C），偶然应用低渗处理细），偶然应用低渗处理细胞获得分散良好的染色体，并发现人的染色体数为胞获得分散良好的染色体，并发现人的染色体数为46条，但未能肯定自己的发现，仍相信条，但未能肯定自己的发现，仍相信Painter的的2n=

15、48的结论。的结论。l1956年，蒋有兴（年，蒋有兴（Tjio J H）和）和Levan A证明人的体证明人的体细胞染色体数为细胞染色体数为46条，标志着人类细胞遗传学开始。条，标志着人类细胞遗传学开始。l低渗处理技术的应用和外周血短期培养方法的建立，低渗处理技术的应用和外周血短期培养方法的建立，推进了人类染色体研究的进程。推进了人类染色体研究的进程。欢迎九十期同学学习医学遗传学21 细胞遗传学细胞遗传学Cytogenetic（2）1959年年Lejune J 发现发现Down综合征综合征/先天愚型，是由先天愚型，是由于于C中多了一条中多了一条G组染色体，既组染色体，既21三体所致。三体所致。

16、继之发现：继之发现：Turner综合征，综合征，45，X。Klinefelter综合征，综合征，47，XXY。由于染色体异常而引起疾病，于是出现了染色体病由于染色体异常而引起疾病，于是出现了染色体病（Chromosome disease）这一术语。）这一术语。现已认识现已认识100余种染色体异常综合征和一万余种罕见的异常核余种染色体异常综合征和一万余种罕见的异常核型。型。细胞遗传学是研究人类染色体的数目、结构异常（或畸变）与细胞遗传学是研究人类染色体的数目、结构异常（或畸变）与疾病的关系。疾病的关系。欢迎九十期同学学习医学遗传学223、体细胞遗传学、体细胞遗传学 Somatic Cell Ge

17、neticsl是以体细胞（体外培养的细胞）为对象进行遗传学研是以体细胞（体外培养的细胞）为对象进行遗传学研究的科学。究的科学。l体细胞遗传学优越性在于：体细胞遗传学优越性在于：l1/体外培养迅速、大量繁殖、传代；体外培养迅速、大量繁殖、传代；l2/用时复苏，不用时冻存，长期保存；用时复苏，不用时冻存，长期保存；l3/进行人为的杂交，打破种属界限，进行不同种属、进行人为的杂交，打破种属界限，进行不同种属、不同细胞的杂交；不同细胞的杂交；l4/可施加各种因素进行实验研究。可施加各种因素进行实验研究。欢迎九十期同学学习医学遗传学23应用十分广泛：应用十分广泛：l1）杂交进行基因定位研究；）杂交进行基

18、因定位研究；如如：人：人 鼠鼠TK酶基因定位酶基因定位l2）细胞杂交与单克隆抗体的制备；）细胞杂交与单克隆抗体的制备；l3）细胞杂交与肿瘤抑制基因的研究；）细胞杂交与肿瘤抑制基因的研究；如：如：N X T细胞失去肿瘤特征细胞失去肿瘤特征l4）基因转移研究；）基因转移研究；l5）克隆羊、牛、猴、鼠及猪。）克隆羊、牛、猴、鼠及猪。欢迎九十期同学学习医学遗传学244、生化遗传学、生化遗传学 Biochmical geneticsl1949年，年，Pauling L，研究镰状细胞贫血患者的血红蛋白，电泳研究镰状细胞贫血患者的血红蛋白，电泳后与正常人的后与正常人的Hb泳动速率不同，推论其是分子结构改变所

19、致，泳动速率不同，推论其是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念从而提出分子病的概念.l1956年，年，Ingram V M，的工作证实了，的工作证实了Hbs分子结构的改变是分子结构的改变是链第链第6位位Aa由谷由谷Aa缬缬Aa所致。所致。l1902年，年，Garrod A E，研究尿黑酸尿病，从患者的尿中分离出，研究尿黑酸尿病，从患者的尿中分离出尿黑酸，是由于代谢异常所致，从而提出先天代谢缺陷尿黑酸，是由于代谢异常所致，从而提出先天代谢缺陷（inborn errors metablism）的概念。）的概念。l 在此基础上建立和发展了生化遗传学。就是应用生化的方法研在此基础上建立和发展了生化遗

20、传学。就是应用生化的方法研究遗传病的蛋白、酶的变化以及核酸的相应改变。究遗传病的蛋白、酶的变化以及核酸的相应改变。欢迎九十期同学学习医学遗传学255、分子遗传学、分子遗传学(1)Molecular geneticsl1944年，年，Avery 肺炎双球菌的转化实验证明遗传物质肺炎双球菌的转化实验证明遗传物质是是DNA，奠定了分子遗传学的基础。，奠定了分子遗传学的基础。l 1953年，年，Watson 和和Crick DNA双螺旋结构的阐明，双螺旋结构的阐明，标志着分子遗传学的开始。标志着分子遗传学的开始。l 1958年，年，Crick 中心法则（中心法则（central dogma）DNARN

21、AP，遗传信息的传递原则。，遗传信息的传递原则。l 1961年，年，Jacob 和和 Monod 提出乳糖操纵子模型，提出乳糖操纵子模型，建立了基因调控的概念。建立了基因调控的概念。欢迎九十期同学学习医学遗传学26分子遗传学分子遗传学(2)l1967年，年，Khorana 等，破译了全部遗传密码，使人等，破译了全部遗传密码，使人们对遗传物质有了全新的认识。们对遗传物质有了全新的认识。l1968年，年，Arber 等限制性核酸内切酶的发现与应用，等限制性核酸内切酶的发现与应用，推进了推进了DNA重组技术的发展和应用。重组技术的发展和应用。l1977年，年，Sanger，提出双脱氧核苷酸法，提出双

22、脱氧核苷酸法DNA 测序测序进行进行DNA序列分析。序列分析。l1985年，年，Mullis 提出体外扩增提出体外扩增DNA片段方法片段方法PCR，人工合成，人工合成DNA。l分子遗传学依据上述理论和技术，研究分子遗传学依据上述理论和技术，研究Gene的结构、的结构、突变、表达及调控，阐明遗传病的分子机制，为基因突变、表达及调控，阐明遗传病的分子机制，为基因诊断、治疗提供手段。诊断、治疗提供手段。欢迎九十期同学学习医学遗传学276、肿瘤遗传学、肿瘤遗传学 Cancer geneticsl 应用遗传学的基本原理、方法，研究肿瘤发应用遗传学的基本原理、方法，研究肿瘤发生的遗传基础。生的遗传基础。l

23、 遗传学家与肿瘤学家们从遗传学家与肿瘤学家们从C遗传学、分子遗传遗传学、分子遗传学、免疫遗传学等不同角度探讨肿瘤的发生、学、免疫遗传学等不同角度探讨肿瘤的发生、发展，阐明肿瘤发生机理，为诊断、治疗以及发展，阐明肿瘤发生机理，为诊断、治疗以及预防提供依据。预防提供依据。欢迎九十期同学学习医学遗传学287、群体遗传学、群体遗传学 Population geneticsl 以群体为研究对象，研究群体中的遗传结构及以群体为研究对象，研究群体中的遗传结构及变化规律，如遗传病的种类、发病率、基因频变化规律，如遗传病的种类、发病率、基因频率、携带者频率，以控制遗传病在群体中的播率、携带者频率，以控制遗传病在

24、群体中的播散。散。l 理论依据是理论依据是19081908年年HardyHardy和和19091909年年WeinbergWeinberg提提出的遗传平衡定律。出的遗传平衡定律。欢迎九十期同学学习医学遗传学298、免疫遗传学、免疫遗传学 Immunogeneticsl研究免疫反应的遗传基础与遗传控制、抗体研究免疫反应的遗传基础与遗传控制、抗体多样性产生的遗传机理，补体的遗传基础等，多样性产生的遗传机理，补体的遗传基础等，为控制免疫过程、阐明免疫缺陷病提供手段。为控制免疫过程、阐明免疫缺陷病提供手段。欢迎九十期同学学习医学遗传学309、药物遗传学、药物遗传学 Pharmacogeneticsl是

25、药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，研究机体的遗传因素对药物代谢和药物科，研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响。为指导医生用药的个体化原则反应的影响。为指导医生用药的个体化原则提供理论根据。提供理论根据。欢迎九十期同学学习医学遗传学3110、遗传毒理学、遗传毒理学 Genetic toxicologyl研究环境因素对遗传物质的损伤机制，即研究环境因素对遗传物质的损伤机制，即诱诱变剂、致畸剂、致癌剂变剂、致畸剂、致癌剂对遗传物质的损伤，对遗传物质的损伤，建立检测方法和手段。建立检测方法和手段。欢迎九十期同学学习医学遗传学3211、发育遗传学、发育

26、遗传学 Developmental geneticsl 研究胚胎发育过程中细胞的生长、分化、研究胚胎发育过程中细胞的生长、分化、组织、器官的形成的遗传机制和调控作用。组织、器官的形成的遗传机制和调控作用。欢迎九十期同学学习医学遗传学331212、行为遗传学、行为遗传学 Behavior geneticsBehavior geneticsl60年代，人们倾向于行为是由环境决定的观点。年代，人们倾向于行为是由环境决定的观点。l 70年代年代,行为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。行为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。l80年代以后，年代以后，N生物学、分子生物学的理论方法进展，推动了行生物学、

27、分子生物学的理论方法进展，推动了行为遗传学的发展，对行为提出科学、辨证的观点为遗传学的发展，对行为提出科学、辨证的观点.l行为是行为是N N元及其由元及其由N N元所构成的回路对外界刺激的综合性反应元所构成的回路对外界刺激的综合性反应。l不难看出遗传及环境与行为形成的辨证关系。不难看出遗传及环境与行为形成的辨证关系。l对人类病理行为的研究取得了很大进展，定位和克隆了一些行为对人类病理行为的研究取得了很大进展，定位和克隆了一些行为基因，如害羞基因、癫痫发作基因、自杀基因、同性恋基因、酗基因，如害羞基因、癫痫发作基因、自杀基因、同性恋基因、酗酒基因等。酒基因等。欢迎九十期同学学习医学遗传学34第五

28、节第五节 走进基因组医学时代走进基因组医学时代 人类研究自然的目的不是征服自然，而是了解自然、人类研究自然的目的不是征服自然，而是了解自然、利用自然、改造自然，从而提高自身的生活质量。在利用自然、改造自然，从而提高自身的生活质量。在人类研究自然的漫长道路上，对人类本身的了解是最人类研究自然的漫长道路上，对人类本身的了解是最艰难的。人类基因组计划可以说是解决这一难题的艰难的。人类基因组计划可以说是解决这一难题的”钥匙钥匙”。人类基因组计划的完成是生物学研究的重大里程人类基因组计划的完成是生物学研究的重大里程碑。更是从根本上改变了生命科学和医学研究的角度碑。更是从根本上改变了生命科学和医学研究的角

29、度和着眼点。和着眼点。将遗传学和临床医学结合，将人类基因组成果转将遗传学和临床医学结合，将人类基因组成果转化应用到临床实践中去化应用到临床实践中去-走进基因组医学时代。走进基因组医学时代。欢迎九十期同学学习医学遗传学37 欢迎九十期同学学习医学遗传学64医学生为什么要学习医学生为什么要学习 医学遗传学？医学遗传学？随着人类后基因组计划的实施，人们正在揭随着人类后基因组计划的实施，人们正在揭示生命现象的奥妙，阐明遗传病的发病机制。示生命现象的奥妙，阐明遗传病的发病机制。医学将进入分子医学时代，医学遗传学正是医学将进入分子医学时代，医学遗传学正是为生活、学习、工作在分子生物学世纪的人为生活、学习、

30、工作在分子生物学世纪的人们充实新的知识，告诉我们研究生命现象的们充实新的知识，告诉我们研究生命现象的手段、途径。不掌握这些新的知识，对研究手段、途径。不掌握这些新的知识，对研究生命现象的我们将失去未来。生命现象的我们将失去未来。欢迎九十期同学学习医学遗传学651 1、概念：、概念：医学遗传学医学遗传学 Medical genetics Medical genetics 遗传病遗传病 Genetic DiseaseGenetic Disease2 2、遗传病的分类、遗传病的分类3 3、Pauling L-Pauling L-分子病的概念分子病的概念 Ingram-Ingram-证实血红蛋白异常证

31、实血红蛋白异常 Garrod A E-Garrod A E-先天代谢缺陷的概念先天代谢缺陷的概念 Avery-Avery-遗传物质是遗传物质是DNADNA Watson Watson 和和Crick Crick 阐明阐明DNADNA双螺旋结构双螺旋结构欢迎九十期同学学习医学遗传学665&8CfPpntVUepFOL(5MmFhFzI7nR5eWvBn-$YjWBDkxBqSEUBO4SIeLLtWQ%s9yxHKq#OPfhxkf-!Qxiw8WBEY$1stErCmgd8BWkyC8OUVmT2$+Ei$#&)yW01)U8%rZC2k5+oxI5i)bS7eZZGMq0zwp6mU$ub$

32、xShpjLw4W2Aaiv66vca$Dr-U#V*uC1qnxjudthFyw*cRWT&dQrOujxow)Kq2JxICm*hG5F90tqp6dOX&yIT+dAR-YmkNc84R*sEu!zr&ZK3pEVD8owN%#xT%towz8SGUVLpSlvu7SAAou9QHX0$H3(6Ks3UsgUP%UbKnM8yJN0Q33vn2+JZVDj46)Tqxtm)V)Z1d8QklK0qFp8c)JA9UN65NiVg17iwQCGCNMCg#JFLCXcXULZg0tstkoeYsgPsvcXxF8U3$MdRWW+Oy&xkE(Y3ibK+#5VeZ3IHxHV7xzzwO

33、1lZ!5a-J&b$lNw-zK*$ujMT!zg+-smnf*hb)Thw)r+Dh6UaOaeVqz-pK4YaD&nyVMtqe-CWyb)b(iti5VUppMPWXD-XN2lfuUPyvOTz*Mn(z*1sNuzI)loCrUD77CP%p4s5KiP8oQD92vSHNGiRiF-ns!1G0L4z9wohGsNs463Fir!El6C5HSh1K0jzy#kzZlk1lXewtY-90w5f2D)R$xaO41KgfUNB0+tp+q4Xf2b&P6mV0)-PAlME!t!xfyDKz8frLrNBAz8%rDOPFwQMQ4N328TMWf0zmhAnLS)bfczjV

34、!U2pJ8JJ)66AaP8!E&Jd5o+u+zLa!ORh8GvJ!VMXVv517#+9#dje&9k+98tloc9S9IdZJhQoo6GY&sdmOrO(M3xrL)oP$TbBvV1()a+tL5FO7Mm(V5EUpgNI!b9#3btDkdxYHh*VjAq59I(#*NwaC1cqlQp+nwf7#0yfFFw4Urh1K!Z&6xA+Z6$B5uAR6O6t(euj9Hce1rCH4km&zmNH)sUN!z)PY9mDdEHyQu(XbBmgscXfcGDIqKsKip&285v9P&)NTFap%yVVLHFs0KCJkwt9cSSmuhIvszBv9pf4s3DL

35、KPB4#5+n+-fGY89d!cKuZF2ckBOlO9!sh5LwZ(HPp95TsajBBj7fW7X(ImojLvMTqhqGFE*UbJ8)H0ZXHEcc8)oK$HgxY8khQ4lUKQMfHncPQ(r2jVsDTK+Ot+5h6SkfVi#ffLkw+eZy$+ykBlyKE+W+mGAqQLlvU!qz(lrM)Vs9lQ5GxRVXDzqcG#T81S*+DHZSnx5m2-+1vPlxWibKPfI(lGZ+Z(7xs%lBd7J+8YQN!x9&8von+HCYF-h*4f$IxruD2qWqA(!S!TM64Zy%S9mhCS+&F*$(gOvSd2cUDrX)

36、d$ea9Mgv$V)(12&c+WTdIGHgU5nC7fb7w+8zy2L849&NS2Bh%2ByNXACGMPHgr4eKPR7jvJwil%qs091c9bk&8jvAHJew*qlDir2rGcOv21R(He$aZ9u!lvaGk1-)yjCpmKrNKTDILtPyYfrgkycA4vxeQ7YmhL9)#oI#!lxqgEmwqU$qoS(PgXi+aLO%lqQdv0st(w&P6cvw2UT6#&BsmkV%YagayxGIHeh#L7F)t4#q5*J2PqqRkg$v2HY-7WYIm5n!4DD61*+IjNeOK994dli&H+Ipvjc%t8wO5%UY1+0

37、u#oU7BT6or)Z&Wb&+8*&BRwAYOsamv%lnuGg%Td)5p(+zAr3xJ62)hq+qrz5vgS&4R-uw5O)q9(Iev9ECzXcB7M#c0Ubc8W(CqJ#MERD(!#h3cFCT97SR2YnP2AH+WypwOFVDMtS8ZcNmN2DED4f*&T&oBFqqq&WLiPK9t(0F4MA9y6Y%M0bh-mW52b1s8SdLaF4UOcSur)QR(&o!IuBug$I)LGNPhUHG(0Vtqd5*FSooh5LuuqR-%kQV$f-B41nO&e-(pE4l868wu0XhDI2aV2!Gkq*Y+K6+-NuJsMWdA*z

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