GLP1受体激动剂有差别吗

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1、GLP-1受体激动剂受体激动剂有差别有差别吗吗?利拉鲁肽，用于治疗2型糖尿病的人GLP-1类似物,每日注射一次主要内容主要内容 GLP-1受体激动剂的分类及特点受体激动剂的分类及特点 GLP-1受体激动剂临床应用的区别受体激动剂临床应用的区别12GLP-1受体激动剂的受体激动剂的治疗机制治疗机制Drucker.Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100;Ahrn.Curr Diab Rep 2003;3:36572GLP-1释放释放 食物摄入食物摄入活性的活性的GLP-1(7-36)DPP-4GLP-1受体激动剂受体激动剂无活性的无活性的GLP-1(9-36)

2、已在中国上市的已在中国上市的GLP-1受体激动剂受体激动剂GLP-1受体受体激动剂激动剂人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）基于Exendin-4 的治疗艾塞那肽（每日两次注射）利拉鲁肽与艾塞那肽结构不同，利拉鲁肽同源性更高利拉鲁肽与艾塞那肽结构不同，利拉鲁肽同源性更高艾塞那肽艾塞那肽(人工合成的人工合成的赫拉毒蜥赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质唾液中的一种蛋白质):与人与人GLP-1序列具有序列具有53%同源性同源性利拉鲁肽利拉鲁肽(GLP-1类似物类似物):与人与人GLP-1序列具有序列具有97%同源性同源性基于Exendin-4的治疗基于天然人GLP-1的治疗天然人GLP-1抗体增加的患

3、者抗体增加的患者(%)利拉鲁肽抗体并不影响其疗效利拉鲁肽抗体并不影响其疗效艾塞那肽有艾塞那肽有3%的患者由于高滴的患者由于高滴度的抗体导致无降糖作用度的抗体导致无降糖作用3利拉鲁肽利拉鲁肽1 艾塞那肽艾塞那肽238%8.6%6%1.Liraglutide SPC;2.DeFronzo et al.Diabetes Care 2005;28:1092100；3.艾塞那肽FDA说明书Exendin-4:赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质*Time of day=07:0009:00*Time of day=17:0019:00Rosenstock et al.Diabetes 2009与艾塞那肽相比，利拉

4、鲁肽药代动力学曲线平稳，能够保与艾塞那肽相比，利拉鲁肽药代动力学曲线平稳，能够保证证24小时有效小时有效利拉鲁肽利拉鲁肽1.8 mg OD艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID箭头显示注射时间箭头显示注射时间181614121086420140120100806040200一次给药后时间一次给药后时间(h)0246810*12141618202224利拉鲁肽浓度利拉鲁肽浓度(nmol/L)艾塞那肽浓度艾塞那肽浓度(pmol/L)利拉鲁肽与艾塞那肽清除方式不同，肝、肾功能损害不影利拉鲁肽与艾塞那肽清除方式不同，肝、肾功能损害不影响利拉鲁肽响利拉鲁肽的代谢的代谢1.Jacobsen et al.Br

5、J Clin Pharmacol 2009;68:898905;2.Flint et al.Br J Clin Pharmacol 2010;70:80714 属性/特征利拉鲁肽艾塞那肽清除模式通过内生肽和脂肪酸的分解途径代谢，没有特定的代谢、排泄器官肾脏滤过和重吸收，且在肾小管中降解(SPC)肾损害肾损害1肝损害肝损害2利拉鲁肽浓度（利拉鲁肽浓度（pmol/L）时间（时间（h）时间（时间（h）正常正常轻度轻度中度中度重度重度终末期肾病终末期肾病主要内容主要内容 GLP-1受体激动剂的分类及特点受体激动剂的分类及特点 GLP-1受体激动剂临床应用的区别受体激动剂临床应用的区别12主要内容主要内

6、容 GLP-1受体激动剂的分类及特点受体激动剂的分类及特点 GLP-1受体激动剂临床应用的区别受体激动剂临床应用的区别12头对头比较头对头比较艾塞那肽转换为利拉鲁肽后艾塞那肽转换为利拉鲁肽后利拉鲁肽与艾塞那肽头对头比较利拉鲁肽与艾塞那肽头对头比较:LEAD-6 研究研究18-80岁的成年岁的成年2型糖尿病患者型糖尿病患者HbA1c:7.011.0%BMI 45 kg/m2随机、随机、开放开放、平行平行组组研究研究在美国和在美国和欧洲欧洲132个中心进行个中心进行利拉鲁肽利拉鲁肽(n=233)0.6 mg OD 1 week 1.2 mg OD 1 week1.8 mg OD 24 weeks

7、二甲双胍二甲双胍 和和/或或 磺脲类磺脲类 剂量与研究前保持相同剂量与研究前保持相同艾塞那肽艾塞那肽(n=231)5 g BID 4 weeks10 g BID 22 weeks 筛选筛选26 周周BID:每日两次;OD:每日一次;BMI:体重指数Buse et al.Lancet 2009;374:39-47(LEAD-6)利拉鲁肽降低利拉鲁肽降低HbA1c显著优于艾塞那肽显著优于艾塞那肽Mean(2SE)Buse et al.Lancet 2009;374:3947-1.12-0.79HbA1c变化（变化（%）基线基线基线基线BID:每日两次;OD:每日一次;利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg O

8、D艾塞那肽艾塞那肽10 g BID利拉鲁肽组患者利拉鲁肽组患者HbA1c的达标率更高的达标率更高Buse et al.Lancet 2009;374:394754433521患者（患者（%）利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg OD艾塞那肽艾塞那肽10 g BID利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg OD艾塞那肽艾塞那肽10 g BID利拉鲁肽轻度低血糖（确定血糖利拉鲁肽轻度低血糖（确定血糖3.1mmol/L）发生）发生率少于艾塞那肽率少于艾塞那肽艾塞那肽组有两次重度低血糖事件发生艾塞那肽组有两次重度低血糖事件发生Buse et al.Lancet 2009;374:39471.932.60事件事件/患者年患者年

9、利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg OD艾塞那肽艾塞那肽10 g BID利拉鲁肽利拉鲁肽较艾塞那肽更明显改善胰岛素分泌功能较艾塞那肽更明显改善胰岛素分泌功能（HOMA-B）Data are mean(2SE)Buse et al.Lancet 2009;374:3947Baseline 57%Baseline 63%p0.0001Liraglutide 1.8 mg ODExenatide 10g BID32.1%2.7%-0.02%利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg OD艾塞那肽艾塞那肽10 g BID利拉鲁肽组患者平均体重降低利拉鲁肽组患者平均体重降低3.2KgBuse et al.Lancet 2009

10、;374:3947均值(2SE)两不同治疗组间无显著性差异基线基线基线基线体重变化（体重变化（kg）利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg OD艾塞那肽艾塞那肽10 g BID利拉鲁肽组发生恶心的频率显著低于艾塞那肽利拉鲁肽组发生恶心的频率显著低于艾塞那肽*p20%B/TNA-0.5%(n=47)50%B/TNA-0.1%(n=6)Buse et al.ADA 2010，59（suppl.1):A184小结小结利拉鲁肽与艾塞那肽相比：利拉鲁肽与艾塞那肽相比：降低降低HbA1c的效果更显著的效果更显著；患者患者HbA1c达标率达标率更更高高改善胰岛素分泌功能更强改善胰岛素分泌功能更强减轻体重方面二者相当减轻

11、体重方面二者相当更少的轻度低血糖风险，无更少的轻度低血糖风险，无重度低血糖重度低血糖事件事件发生发生(利拉鲁肽组为利拉鲁肽组为0，艾塞那肽，艾塞那肽组为组为0.02次次/患者患者年年)恶心持续恶心持续时间短、发生率低时间短、发生率低利拉鲁肽抗体发生率低，高滴度抗体产生更少，且不影响降糖疗效；艾塞那利拉鲁肽抗体发生率低，高滴度抗体产生更少，且不影响降糖疗效；艾塞那肽抗体发生率高，高滴度抗体发生率占肽抗体发生率高，高滴度抗体发生率占3%，且影响降糖疗效，且影响降糖疗效主要内容主要内容 GLP-1受体激动剂的分类及特点受体激动剂的分类及特点 GLP-1受体激动剂临床应用的区别受体激动剂临床应用的区别

12、12头对头比较头对头比较艾塞那肽转换为利拉鲁肽后艾塞那肽转换为利拉鲁肽后LEAD-6延长延长研究研究：艾塞那肽艾塞那肽转换转换为为利拉鲁肽利拉鲁肽18-80岁的成年岁的成年2型糖尿病患者型糖尿病患者HbA1c:7.011.0%BMI 45 kg/m2随机、双盲、双模随机、双盲、双模拟研究拟研究在美国和在美国和欧洲欧洲132个中心进行个中心进行利拉鲁肽利拉鲁肽(n=233)0.6 mg OD 1 week 1.2 mg OD 1 week1.8 mg OD 24 weeks 二甲双胍二甲双胍 和和/或或 磺脲类磺脲类 剂量与研究前保持相同剂量与研究前保持相同艾塞那肽艾塞那肽(n=231)5 g

13、BID 4 weeks10 g BID 22 weeks 筛选筛选26 周周延长期延长期:14 周周利拉鲁肽利拉鲁肽1.8 mg OD 14 weeksBID:每日两次;OD:每日一次;BMI:体重指数 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg OD 12 weeks 1.2 mg OD 1 week 0.6 mg OD 1 weekBuse et al.Lancet 2009;374:39-47(LEAD-6)艾塞那肽艾塞那肽转换为利拉鲁肽后转换为利拉鲁肽后HbA1c显著显著下降下降利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽艾塞那肽组换用利拉鲁肽治艾塞那肽组换用利拉鲁肽治疗疗(第第26周起周起)利拉鲁肽利拉鲁肽

14、利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽0HbA1c 目标值平均值平均值(2 SE)026周的数据只针对参与周的数据只针对参与LEAD-6扩展阶段治疗的患者扩展阶段治疗的患者7.21%6.95%p0.0001Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03(LEAD-6 Ext)时间时间(周周)艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁利拉鲁肽肽26-40周周 HbA1c的变化的变化(%)-0.32-0.06p0.0001艾塞那肽转换为利拉鲁肽后艾塞

15、那肽转换为利拉鲁肽后体重体重继续下降继续下降0时间时间(周周)艾塞那肽组换用利拉鲁肽治疗艾塞那肽组换用利拉鲁肽治疗(第第26周起周起)平均值平均值(2 SE)026周的数据只针对参与周的数据只针对参与LEAD-6扩展阶段治疗的患者扩展阶段治疗的患者利拉鲁肽利拉鲁肽l利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03(LEAD-6 Ext)26-40周体重周体重(kg)的变化的变化 NSp0.00

16、01-0.4-0.9体重（体重（kg）艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁利拉鲁肽肽艾塞那肽艾塞那肽转换为转换为利拉鲁肽利拉鲁肽后后恶心发生恶心发生率呈现下降趋势率呈现下降趋势Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03(LEAD-6 Ext)图中数据是指暴露治疗的患者数量(%)(安全性人群);第26周全人群变化值的估计治疗间差异*p0.0001所用所用026周数据仅包括参加周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据扩展研究的患者数据治疗时间治

17、疗时间(周周)0246810121416180246810 12 14 16 18 20 22 24 26受试者比例受试者比例(%)艾塞那肽艾塞那肽10 g BID利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg QD*28 30 32 34 36 38 40艾塞那肽组转换为利拉鲁肽治疗艾塞那肽组转换为利拉鲁肽治疗(26周周)利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽小结小结:LEAD-6延长研究结果显示，艾塞那肽转换为利拉鲁肽延长研究结果显示，艾塞那肽转换为利拉鲁肽后后 HbA1c、体重都明显降低、体重都明显降低 恶心恶心发生率呈现下降发生率呈现下降的的趋势趋势更少的注射次数利拉鲁肽为患

18、者带来更好的注射感受利拉鲁肽为患者带来更好的注射感受每日注射1次每日注射2次无需根据进餐时间给药在早餐和晚餐前60分钟内（或每天的2顿主餐前；给药间隔大约6小时或更长皮下注射）利拉鲁肽艾塞那肽更少的注射限制更少的注射痛苦使用更细的32G针头使用29、30或31号规格的针头32G29、30 或31号摘自产品说明书总结总结GLP-1受体激动剂根据来源受体激动剂根据来源不同，可不同，可分为基于分为基于exendin-4治疗的药物和基治疗的药物和基于天然于天然GLP-1治疗的治疗的药物，各药物，各药物药代药物药代动力学、理化动力学、理化性质也不同性质也不同利拉鲁肽与艾塞那肽相比利拉鲁肽与艾塞那肽相比:每日一次注射，血药浓度更平稳每日一次注射，血药浓度更平稳 更显著降低更显著降低HbA1c 改善改善细胞功能（细胞功能（HOMA-B）更优）更优 降低体重相当降低体重相当 低血糖和恶心发生率更低血糖和恶心发生率更低低艾塞那肽转换为利拉鲁肽后，艾塞那肽转换为利拉鲁肽后，HbA1c、体重显著降低，胃肠道体重显著降低，胃肠道反应相应减反应相应减少少谢谢！谢谢！LIRA-2012-35