药物代谢动力学3h课件

《药物代谢动力学3h课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物代谢动力学3h课件（99页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、药物代谢动力学3h1药物药物 机体机体 药效学药效学药动学药动学药理学主要研究内容药理学主要研究内容药物代谢动力学3h2药效学主要内容药效学主要内容 药物的基本作用药物的基本作用 药物的剂量效应关系药物的剂量效应关系 药物的作用机制药物的作用机制 药物与受体药物与受体西山校区药理教研室药物代谢动力学3h3药物代谢动力学3h4目标要求 掌握药物的体内过程及其有关影响因素。熟悉药动学各参数及其意义。了解药物消除动力学的类型及其特点药物代谢动力学3h5主要内容主要内容体内药量变体内药量变化的时间过化的时间过程程机体对药物的机体对药物的处置过程处置过程吸收吸收(Absorption)分布分布(Dist

2、ribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)药物代谢动力学3h6 第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程吸收吸收 分布分布 代谢（生物转化）代谢（生物转化）排泄排泄药物代谢动力学3h7一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运主要方式：主要方式：被动转运被动转运主动转运主动转运其他：易化扩散、胞饮、膜孔滤过等其他：易化扩散、胞饮、膜孔滤过等药物代谢动力学3h8（一）被动转运（一）被动转运(passive transport)1、定义：、定义：被动转运被动转运是药物依赖生物膜两侧的浓度差，从细胞是药物依赖生物膜两侧的浓度差，从细胞膜高浓度一侧向低浓度一侧转运。其

3、转运的作用力膜高浓度一侧向低浓度一侧转运。其转运的作用力来自于细胞膜两侧的浓度梯度。来自于细胞膜两侧的浓度梯度。临床上大多数药物采用被动转运的方式。临床上大多数药物采用被动转运的方式。药物代谢动力学3h9被动转运被动转运 （下山转运）（下山转运）药物代谢动力学3h10被动转运的特点为：被动转运的特点为：药物从高浓度药物从高浓度 低浓度低浓度不消耗能量不消耗能量不需要载体，无竞争抑制和饱和不需要载体，无竞争抑制和饱和现象。现象。药物代谢动力学3h11影响因素：影响因素：l 分子量小分子量小相对相对易转运易转运l 脂溶性高脂溶性高相对相对易转运易转运l 解离度低解离度低相对易转运相对易转运 分子型

4、药物极性小，易通过细胞膜；分子型药物极性小，易通过细胞膜；离子型药物极性大，不易通过细胞膜。离子型药物极性大，不易通过细胞膜。被动转运被动转运(passive transport)(passive transport)：药物代谢动力学3h12 大多数药物为有机弱酸性或弱碱性物质，在大多数药物为有机弱酸性或弱碱性物质，在体内有不同程度地解离。体内有不同程度地解离。体液体液PH值可以影响药物的解离度，从而影值可以影响药物的解离度，从而影响药物的转运速度。响药物的转运速度。体液体液PH值对药物转运速度的影响值对药物转运速度的影响药物代谢动力学3h13酸性药酸性药(Acidic drug):HA H+

5、A 碱性药碱性药(Basic drug):BH+H+B(分子型分子型)离子型：形成离子障离子型：形成离子障（ion trapping）分子型：分子型：极性低，容易通过细胞膜极性低，容易通过细胞膜H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+药物代谢动力学3h14Ka=H+A HApKa=pH-lg A HA酸性药酸性药pHpH和和pKapKa决定药物分子解离度决定药物分子解离度:HA H+A A HA10 pH-pKa =离子型离子型 非离子型非离子型-lgKa=-lgH+-lg A HATips:Tips:1 1、不同药物具有其固定的、不同药物具有其固定的pkapka值。值。PHPH值相同

6、时，值相同时，酸性药物的酸性药物的PKaPKa越小，解离度越高。越小，解离度越高。2 2、当体液的、当体液的pHpH值以数学值微小增减时，酸性药物值以数学值微小增减时，酸性药物解离度以指数值发生相应巨大变化。解离度以指数值发生相应巨大变化。pHpH越大，越大，解离度越高。解离度越高。3 3、酸性药物在碱性环境中解离度高，离子型多；、酸性药物在碱性环境中解离度高，离子型多；在酸性环境中解离度低，分子型多。在酸性环境中解离度低，分子型多。药物代谢动力学3h15碱性药碱性药pHpH和和pKapKa决定药物分子解离度决定药物分子解离度Ka=H+BBH+pKa=-lg H+-lg BBH+:BH+H+B

7、 BH+B10 pKa-pH =离子型离子型 非离子型非离子型pKa=pH-lg BBH+Tips:Tips:碱性药物在酸性环境中解离度高，离子型多；碱性药物在酸性环境中解离度高，离子型多；在碱性环境中解离度低，分子型多。在碱性环境中解离度低，分子型多。药物代谢动力学3h16酸性药酸性药在碱性环境中在碱性环境中解离度高，离子型多；解离度高，离子型多；在酸性环境中在酸性环境中解离度低，分子型多。解离度低，分子型多。碱性药碱性药在酸性环境中在酸性环境中解离度高，离子型多；解离度高，离子型多；在碱性环境中在碱性环境中解离度低，分子型多。解离度低，分子型多。酸性药酸性药在碱性环境中解离度高，转运速度慢

8、在碱性环境中解离度高，转运速度慢在酸性环境中解离度低，转运速度快在酸性环境中解离度低，转运速度快碱性药碱性药在酸性环境中解离度高，转运速度慢在酸性环境中解离度高，转运速度慢在碱性环境中解离度低，转运速度快在碱性环境中解离度低，转运速度快规律：规律：“酸酸碱碱易转运酸酸碱碱易转运 酸碱碱酸难转运酸碱碱酸难转运”解离度对药物转运的影响：解离度对药物转运的影响：解离度低的药物解离度低的药物相对易转运相对易转运 药物代谢动力学3h17临床意义：通过改变体液通过改变体液PH值可改变药物的吸收和排泄速度，值可改变药物的吸收和排泄速度，对于促进药物吸收和药物中毒的抢救具有重要意义。对于促进药物吸收和药物中毒

9、的抢救具有重要意义。例如：例如：巴比妥类药物巴比妥类药物为弱酸性药物。为弱酸性药物。原尿是弱酸性的，弱酸性的药物在原尿中解离度非原尿是弱酸性的，弱酸性的药物在原尿中解离度非常低，大部分以原形存在，很容易被肾小管重吸收常低，大部分以原形存在，很容易被肾小管重吸收回体内，延长其作用时间。回体内，延长其作用时间。碱化尿液可以增加其解离度，减少重吸收。碱化尿液可以增加其解离度，减少重吸收。静脉注射弱碱性的静脉注射弱碱性的NaHCO3迅速碱化尿液，加速迅速碱化尿液，加速巴巴比妥类药物排泄，为中毒抢救措施之一。比妥类药物排泄，为中毒抢救措施之一。药物代谢动力学3h18（二）主动转运（二）主动转运(Acti

10、ve transport)是指药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧是指药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。转运。如小肠吸收氨基酸、葡萄糖及如小肠吸收氨基酸、葡萄糖及Na+、K+等等 甲状腺腺泡细胞的聚碘。甲状腺腺泡细胞的聚碘。药物代谢动力学3h19主动转运主动转运（上山转运）（上山转运）特点：逆浓度差转运特点：逆浓度差转运 需要载体；需要载体；消耗能量；具有饱和性和竞争性抑制现象。消耗能量；具有饱和性和竞争性抑制现象。药物代谢动力学3h20二、二、药物的体内过程药物的体内过程吸收吸收 分布分布 排泄排泄 转运转运代谢（生物转化）代谢（生物转化）转化转化药物代谢动力学3h21（一）药物的吸收（一）

11、药物的吸收(Absorption)概念概念 指药物从给药部位进入血液循指药物从给药部位进入血液循环的过程环的过程 意义意义 药物吸收的快慢和多少，直药物吸收的快慢和多少，直接影响药物效应产生的快慢和强弱。接影响药物效应产生的快慢和强弱。药物代谢动力学3h22思考：思考：常用给药途径：静脉给药、气雾吸入、舌常用给药途径：静脉给药、气雾吸入、舌下含服、直肠、肌内注射、皮下注射、下含服、直肠、肌内注射、皮下注射、口服给药、皮肤给药。口服给药、皮肤给药。哪种给药方式没有吸收过程？哪种给药方式没有吸收过程？静脉给药直接入血，静脉给药直接入血，没有吸收过程。没有吸收过程。药物代谢动力学3h23吸收速度：吸

12、收速度：静脉静脉 吸入吸入 舌下肌内注射舌下肌内注射 皮下注射皮下注射 直肠给药直肠给药 口服皮肤口服皮肤吸收速度减慢吸收速度减慢药物代谢动力学3h24吸收部位及特点吸收部位及特点1、口服给药：、口服给药：(Oral ingestion)药物经胃肠道吸收后经门静脉进入药物经胃肠道吸收后经门静脉进入肝脏，最后进入体循环。肝脏，最后进入体循环。药物代谢动力学3h25 首关消除：首关消除：药物在吸收过程中部药物在吸收过程中部分被肝脏和肠道的某分被肝脏和肠道的某些酶灭活代谢，使进些酶灭活代谢，使进入体循环的药量减少，入体循环的药量减少，药效降低。药效降低。小肠小肠吸收吸收药物药物药物经肝门静药物经肝门

13、静脉入肝脏脉入肝脏药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环下腔静脉下腔静脉药物代谢动力学3h26 考虑到首关消除的存在，临床上规考虑到首关消除的存在，临床上规定的给药剂量已经追加了可能被首定的给药剂量已经追加了可能被首关消除掉的一部分。关消除掉的一部分。不同药物首关消除的量是不同的，不同药物首关消除的量是不同的，但首关消除较多的药物不宜口服给但首关消除较多的药物不宜口服给药，如药，如硝酸甘油硝酸甘油口服后口服后90%被首关被首关消除。消除。硝酸甘油通常采用硝酸甘油通常采用舌下给药舌下给药的方式，的方式，起效快，无首关消除。起效快，无首关消除。药物代谢动力学3h27 舌下含服可避免首关消除，

14、粘膜血管丰富，吸收也较迅速，舌下含服可避免首关消除，粘膜血管丰富，吸收也较迅速，但因吸收面积较小，给药量有限，适用于脂溶性较高、用但因吸收面积较小，给药量有限，适用于脂溶性较高、用量较小的药物。量较小的药物。2、舌下给药药物代谢动力学3h28心绞痛的病人舌心绞痛的病人舌下含服硝酸甘油下含服硝酸甘油药物代谢动力学3h29 3、注射给药：、注射给药：静脉注射、肌内注射、皮下注射静脉注射、肌内注射、皮下注射 静脉注射静脉注射(intravenous injection,iv)可迅速准确地进入体循环，可迅速准确地进入体循环，没有吸收过程。没有吸收过程。药物代谢动力学3h30肌内注射、皮下注射肌内注射、

15、皮下注射(Intramuscular and subcutaneous injection)药物可经毛细血管壁吸收，吸收完全且药物可经毛细血管壁吸收，吸收完全且速度较快。速度较快。药物代谢动力学3h31 由于肌肉组织血流比皮下丰富，因而肌内由于肌肉组织血流比皮下丰富，因而肌内注射吸收更快注射吸收更快.局麻时，常加入缩血管药物以减少吸收，局麻时，常加入缩血管药物以减少吸收，延长作用时间。延长作用时间。休克时，由于外周血管循环不良，吸收速休克时，由于外周血管循环不良，吸收速度大为减慢，一般采用度大为减慢，一般采用静脉注射静脉注射抢救。抢救。动脉注射可将较浓厚的药液和血液快速注动脉注射可将较浓厚的药

16、液和血液快速注入动脉血管，以达到快速补充血容量、抗入动脉血管，以达到快速补充血容量、抗休克、提高冠状动脉灌流量、溶栓和抗肿休克、提高冠状动脉灌流量、溶栓和抗肿瘤的目的，对技术条件要求较高。瘤的目的，对技术条件要求较高。药物代谢动力学3h324、直肠给药、直肠给药 制成栓剂或溶液剂，经肛门塞入或灌肠。制成栓剂或溶液剂，经肛门塞入或灌肠。药物经直肠粘膜或结肠粘膜吸收，起效快，无药物经直肠粘膜或结肠粘膜吸收，起效快，无首关消除。首关消除。药物代谢动力学3h335、吸入给药、吸入给药(Inhalation)肺泡表面积大，血流量大，药物进入肺泡后可被迅速肺泡表面积大，血流量大，药物进入肺泡后可被迅速吸收

17、。吸入给药也能用于鼻咽部的局部治疗。吸收。吸入给药也能用于鼻咽部的局部治疗。肺泡表面积肺泡表面积100-200m2药物代谢动力学3h346、经皮给药、经皮给药(Transdermal)药物可通过皮肤吸收而达到全身作用。对药物可通过皮肤吸收而达到全身作用。对于容易经皮吸收的药物如硝酸甘油可制于容易经皮吸收的药物如硝酸甘油可制成缓释贴皮剂预防心绞痛发作。成缓释贴皮剂预防心绞痛发作。（吸收作用）（吸收作用）更多用于外用局部治疗。更多用于外用局部治疗。（局部作用）（局部作用）药物代谢动力学3h35影响药物吸收的其他因素影响药物吸收的其他因素1、药物的理化性质、药物的理化性质 药物的分子量小、脂溶性高、

18、解离度小，相对越容易被药物的分子量小、脂溶性高、解离度小，相对越容易被吸收；反之则可能难被吸收。吸收；反之则可能难被吸收。辩证：吸收要穿过脂双层，所以一般是亲脂性药物易吸辩证：吸收要穿过脂双层，所以一般是亲脂性药物易吸收。但体液的主要成分是水，很多酶促反应在水溶液中收。但体液的主要成分是水，很多酶促反应在水溶液中进行，药物必须要有一定的水溶性才能被转运。所以吸进行，药物必须要有一定的水溶性才能被转运。所以吸收好的药物要极性大到能有一定水溶性，但不能极性太收好的药物要极性大到能有一定水溶性，但不能极性太大穿不过脂双层。大穿不过脂双层。药物代谢动力学3h36药物代谢动力学3h372、吸收环境、吸收

19、环境 口服给药时，胃的排空、肠蠕动的快慢、胃肠内容口服给药时，胃的排空、肠蠕动的快慢、胃肠内容物的多少及性质都可影响药物的吸收。改变吸收环物的多少及性质都可影响药物的吸收。改变吸收环境的境的pH可使药物解离度发生改变，也能影响药物的可使药物解离度发生改变，也能影响药物的吸收。吸收。3、药物的剂型、药物的剂型药物的不同剂型其吸收速度不同。药物的不同剂型其吸收速度不同。口服给药时，溶液剂的吸收速度快于片剂和胶囊剂；口服给药时，溶液剂的吸收速度快于片剂和胶囊剂；注射给药时，水溶液比混悬剂、油制剂吸收快。注射给药时，水溶液比混悬剂、油制剂吸收快。药物代谢动力学3h38 药物能够发生药物能够发生作用的前

20、提是：作用的前提是：药物能够分布药物能够分布到需要发生作到需要发生作用的部位，达用的部位，达到足够的浓度到足够的浓度且停留一定的且停留一定的时间。时间。药物代谢动力学3h39（二）药物的分布（二）药物的分布(Distribution)药物随血液循环转运到组织器官的药物随血液循环转运到组织器官的过程。过程。目的：发挥作用、储存、代谢、排泄等目的：发挥作用、储存、代谢、排泄等药物代谢动力学3h401、药物与血浆蛋白结合、药物与血浆蛋白结合大多数药物入血以后与血浆蛋白发生结合。大多数药物入血以后与血浆蛋白发生结合。结合是动态平衡。结合是动态平衡。药物药物 +药药物物游离型游离型 结合型结合型药物代谢

21、动力学3h41药物与血浆蛋白结合的特点：药物与血浆蛋白结合的特点：结合是可逆的动态平衡。结合是可逆的动态平衡。只有游离型可以透出血管壁分布到组织器官产生药只有游离型可以透出血管壁分布到组织器官产生药理效应。理效应。结合型药物不能透出血管壁，暂时失去药理活性。结合型药物不能透出血管壁，暂时失去药理活性。血浆蛋白数量有限，结合具有饱和性。血浆蛋白数量有限，结合具有饱和性。药物代谢动力学3h42分布分布被动转运被动转运 血管壁血管壁血管内血管内 组织器组织器官官药物代谢动力学3h43临床意义：临床意义：（1 1）两种结合率高的药物可竞争与同一蛋）两种结合率高的药物可竞争与同一蛋白结合而发生结合的竞争

22、性抑制，增加血白结合而发生结合的竞争性抑制，增加血中游离型药物浓度，造成中毒中游离型药物浓度，造成中毒。药物代谢动力学3h44A A 药：药：9 99 9%B B 药：药：9 98 8%98%98%竞争血浆蛋白结合可能导致中毒竞争血浆蛋白结合可能导致中毒 游离型游离型（有效剂量）（有效剂量）1%2%1%2%加倍加倍药物代谢动力学3h45临床意义：临床意义：（2）血浆蛋白浓度过）血浆蛋白浓度过低的患者（慢性肾低的患者（慢性肾炎、尿毒症等），炎、尿毒症等），或老年人血浆蛋白或老年人血浆蛋白减少，游离型药物减少，游离型药物增多，用药时应适增多，用药时应适当减量，以免引起当减量，以免引起中毒中毒。药物

23、代谢动力学3h46临床意义：（3）药物与血浆蛋白结合的个体差异）药物与血浆蛋白结合的个体差异非常大，为药物药效学个体差异的药非常大，为药物药效学个体差异的药动学根源之一。动学根源之一。对于安全范围窄的药物，应进行血药对于安全范围窄的药物，应进行血药浓度监测以确保最佳治疗效果。如苯浓度监测以确保最佳治疗效果。如苯妥英钠、地高辛等。妥英钠、地高辛等。药物代谢动力学3h472、其他影响分布的因素、其他影响分布的因素 局部器官血流量：血流丰富的组织分布优先局部器官血流量：血流丰富的组织分布优先 药物与组织的亲和力：药物与组织的亲和力：决定了药理效应的选择性决定了药理效应的选择性 体液体液PH值值 体内

24、屏障：血脑屏障、胎盘屏障等体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障等药物代谢动力学3h48（1）血脑屏障）血脑屏障(blood-brain barrier)由血由血-脑、血脑、血-脑脊液、脑脊液脑脊液、脑脊液-脑三种屏脑三种屏障。只有脂溶性高的非解离型物质才易通过，障。只有脂溶性高的非解离型物质才易通过，大分子或极性高的药物较难穿透。故脑脊液大分子或极性高的药物较难穿透。故脑脊液中药物浓度总是低于血浆浓度，这是大脑中药物浓度总是低于血浆浓度，这是大脑自自我保护我保护机制。机制。炎症使血脑屏障通透性增加。炎症使血脑屏障通透性增加。各种屏障对药物分布的影响各种屏障对药物分布的影响药物代谢动力学3h49 延髓延

25、髓 血血-脑脊液屏脑脊液屏 下丘脑下丘脑 障薄弱障薄弱 易受药物影响，易受药物影响，某些药物的不良反应（恶某些药物的不良反应（恶心、呕吐、药热）可能与影响此部位的心、呕吐、药热）可能与影响此部位的催催吐化学感受区和体温调节中枢吐化学感受区和体温调节中枢有关有关药物代谢动力学3h50（2 2）胎盘屏障胎盘屏障(placenta barrier)(placenta barrier)通透性与一般毛细血管无显著差别，几通透性与一般毛细血管无显著差别，几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，循环，在妊娠期间应在妊娠期间应禁用禁用对胎儿发育对胎儿发育有影响的药物。有影响

26、的药物。药物代谢动力学3h51（三）药物的代谢（生物转化）（三）药物的代谢（生物转化）Metabolism,Biotransformation概念概念 药物在体内发生的化学结构的改变称为药药物在体内发生的化学结构的改变称为药物的生物转化或药物的代谢。物的生物转化或药物的代谢。意义意义 大多数大多数药物经生物转化后失去药理活性成药物经生物转化后失去药理活性成为代谢产物排出体外，此为灭活。为代谢产物排出体外，此为灭活。代谢部位：代谢部位：主要在肝脏，主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾其它如胃肠、肺、皮肤、肾药物代谢动力学3h52Phase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或

27、药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合代谢步骤和方式代谢步骤和方式药物代谢动力学3h53 多数药物经生物转化后，失去活性，并转化为极性多数药物经生物转化后，失去活性，并转化为极性高的水溶性代谢物以利于排出体外。高的水溶性代谢物以利于排出体外。特殊：特殊：有的有的前体药物前体药物进入机体后需要经过生物转化后才能进入机体后需要经过生物转化后才能成为有活性的药物；成为

28、有活性的药物；有些药物经生物转化后，其代谢产物仍然具有药理有些药物经生物转化后，其代谢产物仍然具有药理活性；活性；有的药物不经过代谢，直接以原形排泄有的药物不经过代谢，直接以原形排泄.药物代谢动力学3h54肝药酶肝药酶 非特异性酶，主要指肝脏微粒体酶系统，此酶系统非特异性酶，主要指肝脏微粒体酶系统，此酶系统可转化数百种化合物，是促进药物转化的主要酶系可转化数百种化合物，是促进药物转化的主要酶系统，又称其为统，又称其为肝药酶肝药酶。遗传、年龄、营养、机体状态、疾病等都可遗传、年龄、营养、机体状态、疾病等都可影响肝药酶的数量和活性，从而造成用药的影响肝药酶的数量和活性，从而造成用药的个体差异，为药

29、效个体差异的另一药动学根个体差异，为药效个体差异的另一药动学根源。源。药物代谢动力学3h55药酶诱导剂药酶诱导剂 指凡能增强药酶活性或增加指凡能增强药酶活性或增加药酶合成的药物。药酶合成的药物。如苯妥英钠、苯巴比妥和如苯妥英钠、苯巴比妥和利福平等。利福平等。药酶诱导剂可增加肝药酶的活性和数量，加药酶诱导剂可增加肝药酶的活性和数量，加速某些药物和自身的代谢转化。速某些药物和自身的代谢转化。药酶抑制剂药酶抑制剂 凡能抑制肝药酶活性或减少凡能抑制肝药酶活性或减少肝药酶生成的药物。肝药酶生成的药物。较常见的有氯霉素、异较常见的有氯霉素、异烟肼、西米替丁等。烟肼、西米替丁等。药酶抑制剂可抑制肝药酶，使自

30、身或其他药药酶抑制剂可抑制肝药酶，使自身或其他药物代谢减慢，血药浓度增高，药效增强，甚物代谢减慢，血药浓度增高，药效增强，甚至出现毒性。至出现毒性。肝药酶的活性可被诱导或抑制肝药酶的活性可被诱导或抑制 药物代谢动力学3h56思考：思考：与药酶诱导剂合用时，为保证治疗效果，与药酶诱导剂合用时，为保证治疗效果，药物的剂量应如何调整？药物的剂量应如何调整？适当加大适当加大 适当减小适当减小 药物代谢动力学3h57思考：思考：与药酶抑制剂合用时，为保证治疗效果，与药酶抑制剂合用时，为保证治疗效果，药物的剂量应如何调整？药物的剂量应如何调整？适当加大适当加大 适当减小适当减小 药物代谢动力学3h58（四

31、）药物的排泄（四）药物的排泄（Excretion)药物的排泄是指药物药物的排泄是指药物及其代谢产物通过排及其代谢产物通过排泄或分泌器官排出体泄或分泌器官排出体外的过程。外的过程。排泄途径：排泄途径：肾脏肾脏(主要主要)消化道消化道肺肺皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳汁等药物代谢动力学3h591、肾排泄、肾排泄 尿液的尿液的PH值是主要影响因素。值是主要影响因素。一般酸性药物在碱性尿中排泄较多，碱性药物则一般酸性药物在碱性尿中排泄较多，碱性药物则在酸性尿中易于排出。在酸性尿中易于排出。例如静滴例如静滴NaHCO3碱化尿液以减少巴比妥类的重碱化尿液以减少巴比妥类的重吸收，加速其排泄；吸收，加速其排泄；用阿

32、司匹林治疗风湿性关节炎时用盐酸或氯化铵用阿司匹林治疗风湿性关节炎时用盐酸或氯化铵可以酸化尿液，增加阿司匹林重吸收，以延长阿可以酸化尿液，增加阿司匹林重吸收，以延长阿司匹林的作用时间等。司匹林的作用时间等。主动分泌主动分泌 (Active Secretion)(Active Secretion)被动重吸收被动重吸收 (Passive(Passive reabsorption)reabsorption)滤过滤过 (Filtration(Filtration)规律：规律：“酸酸碱碱易转运酸酸碱碱易转运 酸碱碱酸难转运酸碱碱酸难转运”药物代谢动力学3h60药物代谢动力学3h612.胆汁排泄胆汁排泄 概

33、念概念 有些药物及其代谢产物从胆汁排入肠道，然有些药物及其代谢产物从胆汁排入肠道，然后随粪便排出。后随粪便排出。肝肠循环肝肠循环(hepato-enteral recycling)有的药物在肝细胞中与葡萄糖醛酸等结合后排入胆有的药物在肝细胞中与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁中，随胆汁排泄到小肠，在肠道内又被水解为游汁中，随胆汁排泄到小肠，在肠道内又被水解为游离药物，在肠道又被重新吸收进入门静脉，形成肝离药物，在肠道又被重新吸收进入门静脉，形成肝肠循环，使药物的作用时间延长。肠循环，使药物的作用时间延长。药物代谢动力学3h623.其他途径排泄其他途径排泄 消化道排泄消化道排泄 乳汁排泄乳汁排泄 乳汁

34、偏酸性，乳汁偏酸性，pH略低于血浆，某些弱碱性药略低于血浆，某些弱碱性药物如吗啡、阿托品等易自乳汁排出，可对乳物如吗啡、阿托品等易自乳汁排出，可对乳儿产生影响，故哺乳期妇女应慎用。儿产生影响，故哺乳期妇女应慎用。汗腺排泄：汗腺排泄：水、盐、水、盐、I-等等 肺排泄肺排泄：气体或挥发性药物：气体或挥发性药物药物代谢动力学3h63药效学：药效学：按照一定的作用机制按照一定的作用机制发挥药物作用发挥药物作用 药动学药动学药物代谢动力学3h64第二节第二节 体内药量变化的时间过程体内药量变化的时间过程 时量关系曲线时量关系曲线 药物消除动力学药物消除动力学 药代动力学的重要参数药代动力学的重要参数 生

35、物利用度生物利用度(bioavilability，F）表观分布容积（表观分布容积（Volume of distribution，Vd）血浆清除率（血浆清除率（plasma clearance，CL）血浆半衰期血浆半衰期（Half-life,t1/2）连续多次给药的血药浓度变化连续多次给药的血药浓度变化 药物代谢动力学3h65一、时量关系曲线 潜伏期潜伏期残留期残留期血血药药浓浓度度药物代谢动力学3h66讨论：时量曲线是药物吸收、分布与消除之间的相互消长动态过程的反映。曲线升段吸收大于消除，反映药物吸收和曲线升段吸收大于消除，反映药物吸收和分布的快慢。曲线越陡，吸收越快；峰浓分布的快慢。曲线越陡

36、，吸收越快；峰浓度越高，吸收的量越大；度越高，吸收的量越大；曲线降段消除大于吸收，反映药物消除的曲线降段消除大于吸收，反映药物消除的快慢。通过该曲线可以测得药物的消除半快慢。通过该曲线可以测得药物的消除半衰期及速率常数。衰期及速率常数。药物代谢动力学3h67hrsAUCArea under curve曲线下面积曲线下面积AUC与药物吸收进入机体的药量成与药物吸收进入机体的药量成正比，反映进入体循环药物的正比，反映进入体循环药物的相对份量。相对份量。计算方法：面积法、梯形法计算方法：面积法、梯形法积分法：积分法：AUC=AUC=C dtC dt dtC药物代谢动力学3h68药物代谢动力学3h69

37、二、药物消除动力学二、药物消除动力学 药物在体内吸收、分布、代谢及排泄是一药物在体内吸收、分布、代谢及排泄是一个随时间变化的动力学过程。药物消除过个随时间变化的动力学过程。药物消除过程中血药浓度的衰减规律是药代动力学研程中血药浓度的衰减规律是药代动力学研究的重要内容。究的重要内容。其中，变化的速率是核心问题。其中，变化的速率是核心问题。药物在体内消除速率通式：药物在体内消除速率通式：dC/dt=-kCn （n=0或或1)药物代谢动力学3h70n=1时时 一级动力学一级动力学(First order elimination kinetics)恒比消除恒比消除dC/dt=-keC1 =-keC（k

38、e：消除速率常数，即药物瞬时消除的百分率）消除速率常数，即药物瞬时消除的百分率）n=0时时 零级动力学零级动力学(Zero order elimination kinetics)恒量消除恒量消除dC/dt=-kC0 =-k药物代谢动力学3h71零级动力学（恒量消除）：零级动力学（恒量消除）：dC/dt=-k dC=-kdtC0CtdC=0t-kdtCt-C0=-ktCt=-kt+C0 时量曲线为直线时量曲线为直线（C1-C2)=k（t2-t1）单位时间内消除恒定的药量单位时间内消除恒定的药量当当C1=2C2时时t1/2=t2-t1=0.5C1/k 半衰期不恒定半衰期不恒定药物代谢动力学3h72

39、零级消除动力学特点零级消除动力学特点1.时量曲线纵坐标为普通坐标时为直线。单位时时量曲线纵坐标为普通坐标时为直线。单位时间内药物按间内药物按恒定的数量恒定的数量消除。消除。2.t1/2不恒定不恒定，随药物浓度的升高而大大延长，当，随药物浓度的升高而大大延长，当药物浓度降至机体最大清除能力以下时，可转药物浓度降至机体最大清除能力以下时，可转为一级动力学消除。为一级动力学消除。3.少数药物少数药物(药物浓度超过机体清除能力时）以零药物浓度超过机体清除能力时）以零级消除动力学消除级消除动力学消除.药物代谢动力学3h73一级动力学恒比消除：一级动力学恒比消除：dC/dt=-kC 血中药物消除速率（瞬时

40、消除的药量）与血药浓度成正比血中药物消除速率（瞬时消除的药量）与血药浓度成正比 dC/C=-kdtC0Ct1/C dC=0t-k dt lnCt-lnC0 =-kt lnCt/C0 =-kt Ct/C0=e-kt 单位时间内消除恒定比例的药量，单位时间内消除恒定比例的药量，t1/2恒定恒定Ct=C0e-ket 时量曲线为曲线时量曲线为曲线 Ke消除速率常数，表示体内药物单位时间消除的百分率消除速率常数，表示体内药物单位时间消除的百分率1/xdx=lnx adx=ax药物代谢动力学3h74一级动力学消除的特点n 多数药物按一级动力学消除；多数药物按一级动力学消除；n 单位时间内按恒定的比例消除。

41、单位时间内按恒定的比例消除。n t1/2恒定恒定，与药物浓度无关；，与药物浓度无关；n 时量曲线纵坐标为普通坐标时为曲线，为时量曲线纵坐标为普通坐标时为曲线，为对数坐标时为直线。对数坐标时为直线。药物代谢动力学3h75 指药物制剂被吸收进入体循环的相对分量和相指药物制剂被吸收进入体循环的相对分量和相对速度。对速度。l 绝对生物利用度绝对生物利用度：F=100%AUC血管外血管外AUC静注静注 不同制剂不同制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%三、药代动力学重要参数三、药代动力学重要参数（一）生物利用度（一）生物利用度（Bioavailability，

42、F）l 相对生物利用度相对生物利用度：药物代谢动力学3h76同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）A制药公司产品制药公司产品 B制药公司生产的制药公司生产的两批产品两批产品药物代谢动力学3h77 VdA/C=FD/CA体内药物总量体内药物总量 C 血药浓度血药浓度 D给药剂量给药剂量 F生物利用度生物利用度（二）表观分布容积（二）表观分布容积（apparent Volume of distribution）定义：是药物在体内分布达到平衡时，按照血药浓定义：是药物在体内分布达到平衡时，按照血药浓度度(C)(C)推算体内药物总量（推算体内药物总量（A A）在理论上应该占有的）在理论上

43、应该占有的体液容积。体液容积。VdVd值与值与药物本身理化性质药物本身理化性质，如，如pKapKa值以及血浆蛋白值以及血浆蛋白结合率、组织的亲和力等有关。结合率、组织的亲和力等有关。药物代谢动力学3h78血浆血浆 3-5L细胞间液细胞间液 12 L细胞内液细胞内液 27 LVd的意义的意义Acidic drugsBasic drugsAmphoteric drugs Neutral drugs总体液：总体液：42 L意义：假想容积意义：假想容积1 1、可通过血药浓度估算体内药物总量、可通过血药浓度估算体内药物总量2 2、可计算出达到某一血药浓度时需要、可计算出达到某一血药浓度时需要的给药剂量的

44、给药剂量3 3、可估算药物的排泄速度。、可估算药物的排泄速度。VdVd小的药小的药物排泄快，物排泄快，VdVd大的药物排泄慢大的药物排泄慢Vd5L Vd5L 表示药物大部分分布于血浆表示药物大部分分布于血浆 Vd1020L Vd1020L 表示药物分布于全身体液表示药物分布于全身体液 Vd40L Vd40L 表示药物分布于组织器官表示药物分布于组织器官 Vd 100L Vd 100L 表示血药浓度很低，药物集中表示血药浓度很低，药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内分布至某个组织器官或大范围组织内 药物代谢动力学3h79（三）血浆清除率（三）血浆清除率（plasma clearance,CL

45、)是肝肾等组织器官药物清除率的总和。是肝肾等组织器官药物清除率的总和。即单位时间内即单位时间内多少容积血浆中药物被清除干净。多少容积血浆中药物被清除干净。CL主要由机体清除药物的主要由机体清除药物的主要器官的清除能力主要器官的清除能力决定决定CL=Vdke（Ke消除速率常数）消除速率常数）=A/AUC单位时间内被清除的药量：单位时间内被清除的药量：CL C dt当体内药物全部被清除时，药物总量当体内药物全部被清除时，药物总量A=CL C dt=CL C dt=CL AUCCL=A/AUC药物代谢动力学3h80（四）血浆半衰期（四）血浆半衰期（Half-life,t1/2Half-life,t1

46、/2）概念：血浆药物浓度下降一半所需的时间。血浆药物浓度下降一半所需的时间。反映药物消除速度的快慢反映药物消除速度的快慢按一级动力学恒比消除药物的按一级动力学恒比消除药物的t1/2t1/2是固定是固定的。的。药物代谢动力学3h811、Ct=C0e-kt 时量曲线为曲线时量曲线为曲线取自然对数：取自然对数：lnCt=lnC0-kt 换底：换底：lnN=2.303lgNlgCt=lgC0-kt/2.303 对数浓度的时量曲线为直线对数浓度的时量曲线为直线 2、t=lgC0/Ct 2.303/k当当C0/Ct=2，即血药浓度下降一半时，即血药浓度下降一半时t1/2=lg2 2.303/k=0.693

47、/k(lg2=0.301)血药浓度下降一半所需的时间是恒定的。血药浓度下降一半所需的时间是恒定的。大多数药物按一级动力学消除，具有恒定的大多数药物按一级动力学消除，具有恒定的t1/2药物代谢动力学3h82药物血浆半衰期t1/2测定原理1t12t212(t2-t1)12(t2-t1)药物代谢动力学3h83血浆半衰期的意义：血浆半衰期的意义：1 1、反映机体清除药物的能力和快慢程度，是、反映机体清除药物的能力和快慢程度，是临床制定用药间隔和给药剂量的重要参考；临床制定用药间隔和给药剂量的重要参考；2 2、肝肾功能不良者，药物半衰期将明显延长，、肝肾功能不良者，药物半衰期将明显延长，应注意调整给药剂

48、量和间隔。应注意调整给药剂量和间隔。药物代谢动力学3h843、单次用药经过、单次用药经过5个半衰期时间的代谢后，个半衰期时间的代谢后，体内量几乎为零（体内量几乎为零（5%)，可视为已经排泄干，可视为已经排泄干净。净。t1/2数数一次用药一次用药累积消除药量累积消除药量体存药量体存药量00100%150%234567850%75%25%87.5%12.5%93.75%6.25%96.87%3.13%98.44%1.56%99.22%0.78%99.61%0.39%药物代谢动力学3h85思考：思考：t1/2=5小时的药物，一次用药后大约多小时的药物，一次用药后大约多长时间后可以从体内排出？长时间后

49、可以从体内排出？5个个t1/2 =25个小时个小时 药物代谢动力学3h864、按照半衰期连续恒速恒量给药，经过、按照半衰期连续恒速恒量给药，经过5个半衰期个半衰期后，血药浓度达到稳态水平。后，血药浓度达到稳态水平。此时药物吸收速度与消除速度达到平衡，血药浓此时药物吸收速度与消除速度达到平衡，血药浓度相对稳定在一定水平，这时的血药浓度称为稳度相对稳定在一定水平，这时的血药浓度称为稳态血药浓度（态血药浓度（Css），也称坪值。，也称坪值。药物代谢动力学3h87五、连续多次给药的血药浓度变化五、连续多次给药的血药浓度变化药物代谢动力学3h88连续恒速恒量给药的变化规律连续恒速恒量给药的变化规律t1/

50、2数数连续恒速恒量给药连续恒速恒量给药消除药量消除药量累积药量累积药量00100%150%50%275%75%387.5%87.5%493.75%93.75%596.87%96.87%698.44%98.44%799.22%99.22%899.61%99.61%+100%+100%+100%+100%+100%+100%+100%药物代谢动力学3h89A A：DmDm（maintenance dose)/t1/2 maintenance dose)/t1/2 静滴静滴B:Dm/t1/2 B:Dm/t1/2 肌注肌注 C C：1/2Dm/2t1/2 1/2Dm/2t1/2 肌注肌注t1/2数数药

51、物代谢动力学3h90CmaxCminCssSteaty state concentration药物代谢动力学3h91 按照半衰期连续恒速恒量给药，约按照半衰期连续恒速恒量给药，约 5个半衰期个半衰期后，后，血药浓度达到稳态。血药浓度达到稳态。达到坪值后，如果调整剂量，需再经过达到坪值后，如果调整剂量，需再经过5个半衰个半衰期后方能达到新的稳态血药浓度。期后方能达到新的稳态血药浓度。理想的给药方案理想的给药方案Css应波动于应波动于MTC和和MEC之间之间 达到稳态血药浓度是药物发挥疗效的时期。因此，达到稳态血药浓度是药物发挥疗效的时期。因此，服药要按照科学的间隔和剂量来服用，不能擅自服药要按照

52、科学的间隔和剂量来服用，不能擅自变更，这样才能保证好的治疗效果。变更，这样才能保证好的治疗效果。药物代谢动力学3h92改改变变剂剂量量调调整整给给药药间间隔隔MTCMECMTCMEC药物代谢动力学3h93思考：思考：如果病人病情危重，需要迅速如果病人病情危重，需要迅速达到达到Css，怎么办？，怎么办？药物代谢动力学3h94Time Plasma Drug ConcentrationMTCMECs 加大剂量加大剂量药物代谢动力学3h95Time Plasma Drug ConcentrationMTCMECs 缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间药物代谢动力学3h96 病情危重需要立即达到有效血药浓

53、度时，可采用病情危重需要立即达到有效血药浓度时，可采用首首量加倍量加倍的方法，使血药浓度迅速达到的方法，使血药浓度迅速达到Css药物代谢动力学3h97TimeTimeLog Concentration正常剂量正常剂量Dm按半衰按半衰期间隔给药期间隔给药首量加倍首量加倍Dl按半衰按半衰期间隔给药期间隔给药药物代谢动力学3h98t1/2数连续恒速恒量给药连续恒速恒量给药（首量加倍）消除药量累积药量 消除药量累积药量00100%0200%150%50%100%100%275%75%100%100%387.5%87.5%100%100%493.75%93.75%100%100%596.87%96.87%100%100%698.44%98.44%100%100%799.22%99.22%100%100%899.61%99.61%100%100%药物代谢动力学3h99 临床用药可根据药动学参数等计算剂量并临床用药可根据药动学参数等计算剂量并设计给药方案以达到并维持有效血药浓度。设计给药方案以达到并维持有效血药浓度。一般可采用每一个血浆半衰期给予半个有一般可采用每一个血浆半衰期给予半个有效量，并将首量加倍是有效、安全、快速效量，并将首量加倍是有效、安全、快速的给药方法。的给药方法。