改善紫杉醇药效问题方法-PPT总结.ppt

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1、改善紫杉醇药效问题方法,之文献综述讲解,Page 2,单击此处添加标题,Page 3,简要回顾,紫杉醇水溶性差,药物输送 体系,Page 4,文献介绍,Paclitaxel drug delivery systems Expert Opin. Drug Deliv. (2013) 10(3):325-340 2012：4.869,Page 5,文献介绍,Page 6,文章重点,紫杉醇是治疗癌症最有效的广谱化疗药物之一。然而由其水溶性差，严重的副作用限制了紫杉醇的临床应用 有几种紫杉醇给药系统已经得到批准，如Abraxane（白蛋白结合紫杉醇纳米），lipusu （紫杉醇脂质体注射液）和Gene

2、xol-PM （聚乳酸聚乙二醇胶束PTX） 紫杉醇的前体药物（PTX化学衍生物）和其他纳米给药系统（PTX物理包封）的发展有望替代有毒辅料聚氧乙烯蓖麻油，通过改变药物的药代动力学和生物分布显著增加药物疗效 先进的药物输送系统，如胶束，脂质体，可生物降解固体聚合物纳米粒子，纳米水凝胶和树枝状聚合物，已经展开深入研究，以实现缓释、可控和靶向的PTX给药系统,Page 7,可生物降解聚合物纳米,涵盖内容,介绍,观点,Page 8,Introduction,文章目的,研究现状,存在的问题,临床应用和发展历史,从SLNs、DES等八个角度进行介绍最新进展,NPs、Lipusu、Genexol-PM 等性

3、能良好的PTX前药和给药系统,治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌，1994批准用于乳腺癌,水溶性差，非特异性，佐药的毒副作用,临床应用和发展历史,治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌，1994批准用于乳腺癌,临床应用和发展历史,存在的问题,水溶性差，非特异性，佐药的毒副作用,存在的问题,研究现状,NPs、Lipusu、Genexol-PM 等性能良好的PTX前药和给药系统,研究现状,文章目的,从SLNs、DES等八个角度进行介绍最新进展,文章目的,临床应用和发展历史,临床应用和发展历史,治

4、疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌，1994批准用于乳腺癌,临床应用和发展历史,临床应用和发展历史,治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌，1994批准用于乳腺癌,临床应用和发展历史,临床应用和发展历史,治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌，1994批准用于乳腺癌,临床应用和发展历史,Page 9,前药,前药,前药,基于大分子型前药,刺激响应型前药,靶向型前药,穿过药物屏障型前药,联合用药型前药,可解决PTX低溶解、低渗透、口服吸收差、不稳定

5、、无靶向等问题 通过化学键相连，重复性好、质量可控、大分子前药可实现自组装,Page 10,血脑屏障 口服胃肠道吸收屏障,联合或多功能前药,热敏 PH敏感 光响应,透过屏障型前药,刺激响应型前药,聚乙二醇-嵌段-聚天冬氨酸-酰肼 N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物 超支化聚醚酯 聚乙二醇 肝素,基于大分子型前药,靶向型前药,联合用药型前药,多糖 肿瘤特异性抗原 过度表达的受体 腺病毒,Page 11,基于大分子型前药,基于大分子型前药可以提高药物的代谢动力学参数，通过EPR效应促进肿瘤组织对药物的吸收,Page 12,基于大分子型前药,大分子型前药,7-mPEG 5000-succinylo

6、xymethyloxycarbonyl-PTX,聚谷氨酸（PGA)-PTX(OPAXIOTM)到目前为止最为成功的前药,N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HMPA)-结合PTX,Heparin-PTX,亲水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTX,AUC为PTX的四倍,可降解，安全性高于PTX,水溶，可实现三倍于PTX的有效载量,140-180nm琥珀酰肝素PTX,增强靶向选择性,50-120nm,耐受剂量三倍于PTX，在小鼠体内，可根治一些肿瘤,Page 13,Page 14,亲水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTX,Page 15,刺激响应型前药,种类： PH敏感、还原性敏感、酶敏感、光敏感,非树枝

7、状前药,树枝状前药 由两种不同的连接基团组成 （酯和二硫键）三嗪树枝状,PH敏感：酯键、酰胺键的 水解，O-N分子 内酰基转移 酶敏感：以氨基酸或多肽 为连接臂，酶的水解作用,树枝状结构，可实现 不同靶向，成像和 治疗成分的同时承载。 二硫键可与内源性 还原剂作用，断裂， 使胞内药物浓度 高于血管药物浓度 1000倍,Page 16,靶向型前药,靶向型前体,过度表达 的受体或配体 肿瘤组织亲和性成分,GLUTs 特异性抗原,多糖结合前药,EPR效应被动靶向 和整合素主动靶向,如v3抗原 PGA-PTX-E-c (RGDfK)2,腺病毒 增强靶向性，降低毒性,腺病毒纳米粒,在肿瘤细胞过度表达，多

8、糖可增强水溶性和靶向性,单克隆抗体-PTX,抗表皮生长因子受体 抗体MAD-PTX,Page 17,多糖结合前药,多糖结合前药： EMC-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-PABC-PTX （EMC: epsilon-maleimidocap-royl PABC: p-aminobenzyloxycarbonyl）,maleimide,PTX,-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-,PABC,断键部位 由前列腺特 定抗原切断,Development of a novel prodrug of paclitaxel that is cleaved by

9、prostate-specific antigen: an in vitro and in vivo evaluation study Eur J Cancer 2010 46(18),Page 18,腺病毒纳米粒,腺病毒纳米粒： 无修饰纳米粒： 腺病毒介导紫杉醇纳米粒 叶酸等修饰的纳米粒 1、叶酸-腺病毒-琥珀酸酐-PTX (FA-Ad-Suc-PTX） 2、叶酸-腺病毒-ICG02-谷氨酸-PTX (FA-Ad-ICG02-Glu-PTX) 叶酸修饰可以增强MDA-MB-23荷瘤小鼠肿瘤靶向性，延长滞留时间,Page 19,穿过药物屏障型前药,穿过药物屏障型前药,二十二碳六烯酸-紫杉醇 （

10、DHA-PTX）,共轭亚油酸-紫杉醇 （CLA-PTX）,DHA为人体必需脂肪酸，容易被 肿瘤细胞吸收，药物分布时间长， 耐受性好,抑制癌细胞增殖和血管生成 增强PTX的抗肿瘤作用，促 进药物穿过血脑屏障,Page 20,联合用药型前药,紫杉醇与阿霉素联合用药,肿瘤组织内半胱氨酸蛋白酶过度表达，可释放药物；前药体积大，水溶性高,Page 21,混合前药胶束,Page 22,聚合胶束,聚合胶束,超分子 核-壳结构纳米颗粒,-生育酚琥珀酸PTX 疏水改性壳聚糖胶束（cs-tos）,NK105,PTX-脱氧胆酸-N,O- 羟乙基壳聚糖胶束（DHC）,Genexol-PM,Nanoxel-PM,20-

11、430nm,以聚天冬氨酸为亲水部分,203nm,可开发为口服给药系统载药量高，封装性好,最大耐药量可提高三倍，提高药物分布浓度,未来，多功能胶束有望解决肿瘤耐药性，降低副作用,mPEGPLA-PTX,已进入临床期实验,MPEGPDLLA装载多烯紫杉醇,Page 23,靶向胶束,两性聚合物,水溶性嵌段,脂溶性嵌段,脂溶性药物,自组装,连接抗体,Page 24,-生育酚琥珀酸酯疏水改性壳聚糖（CS-TOS）,该聚合物在水性介质中自行聚合，临界胶束浓度为5.8103 mg/ml.平均粒径约78nm，紫杉醇被包埋在分子或无定形状态的胶束。体外细胞毒性和溶血作用研究发现此递送系统的有效性和安全性,-生育

12、酚琥珀酸酯,羧甲基壳聚糖,碳二甲胺（EDC),Page 25,脂质体,脂质体按照不同的直径大小以及内囊数目可分为以下几种类型：直径小于100nm 的小单层脂质体（small unilamellar vesicles, SUV）；直径大于 100nm 的大单层脂质体（large unilamellar vesicles, LUV）；多层同心的多层脂质体（multilamellar vesicles, MLV）；非同心多囊泡脂质体（multivescular liposomes, MVL）等,Page 26,脂质体,脂质体,Lipusu 第一个紫杉醇脂质体注射液,LEP-ETU 由1,2 -二油酰

13、锡-丙三基-3-胆碱磷酸(DOPC) 和胆固醇、双磷脂酰甘油摩尔比比例：90:5:5,EndoTAG-1 1,2 -二油酰-三甲基铵(DOTAP), DOPC and PTX 摩尔比 :50:47:3,聚电解质包覆脂质体组成的PTX 阴离子聚丙烯酸涂布PTX-阳离子脂质体,Page 27,固体脂质纳米粒,固体脂质纳米粒（SLN）的研究起始于20世纪90年代，其是新型的亚微粒胶体给药系统，是一种以室温下为固态的天然的或合成的脂质或类脂。 1 、提高对水溶性抗癌药物的包封率 2 、改进药物的控释速率和释放程度 3 、避免SLN被网状内皮系统清除,Page 28,固体脂质纳米粒,固体脂质纳米粒 （S

14、LNs）,泊洛沙姆F68 F68 - SLN,Brij78（聚氧乙烯20硬脂基醚）- SLN,SLN作为药物制剂克服P-gp介导的多药耐药（MDR）,羟丙基-环糊精 紫杉醇固体脂质纳米粒,Page 29,生物降解聚合物纳米粒子,生物降解聚 合物纳米粒子,d-生育酚 聚乙二醇琥珀酸酯 (TPGS)乳化聚 D，L-乳酸-共-乙醇酸（PLGA) 包合物,TPGS-b-PCL-ran-PGA 两分子嵌段共聚物纳米载体,Page 30,Page 31,树枝状大分子,树状大分子作为药物载体具有大容量的有效载荷，可结合不同的靶向，成像或小颗粒尺寸（直径2-10 nm）具有治疗作用的成分，成为多功能的输送体系

15、，通过EPR效应促进药物在实体肿瘤部位的积累。,Page 32,胶束洗脱支架（DES),治疗部位：血管（动脉粥样硬化）,治疗手段：植入药物，抑制血管再狭窄,存在的问题：血管病变部位药物浓度低,解决途径：DES 紫杉醇可抑制平滑肌细胞的迁移和增殖,PEC /紫杉醇支架具有 缓释作用，较好的生物 相容性,TPGS-乳化PLGA-PTX NPs,有望成为第三代血管支架,Page 33,纳米水凝胶,水凝胶系统是一种常用局部给药系统，广泛用于局部抗肿瘤药物，局部药物浓度高，降低治疗带来的全身性副作用 如：热敏-CLA-耦合泊洛沙姆水凝胶 透明质酸（HA）原位交联水凝胶：提高药物腹腔潴留时间和疗效。 多响

16、应纳米水凝胶：单甲基低聚乙二醇酯（OEGA）和含有丙烯酸单体，2 -（5,5-二甲基-1,3-二杨杂环己烷-2-氧基）丙烯酸乙酯（DMDEA)，双（2 -丙烯酰氧基）二硫交叉连接的细乳液聚合物，PTX包埋在凝胶和酸中，DTT刺激诱发装载的PTX快速释放。,Page 34,Expert Opinion,虽然纳米药物（ Abraxane、 Genexol-PM、 Lipusu）的可行性已经得到证明，但安全性仍然是个值得注意的问题，在纳米药物毒性研究未取得重大进展之前，不会有明确的答案。一般来讲，相对于不可降解的载体，生物降解载体更具有安全性。PTX给药系统研究的前沿领域在口服给药系统、靶向药物、具有协同效应的多药给药系统和纳米药物多种治疗癌症模式。纳米药物将会改变我们制造和服用药物的方式。,Page 35,思考与讨论,综合近几周对有关改善紫杉醇药效问题的解决方法的学习，思考以下问题,可能有助于我们更好的学习和参考改进方法： 结合药物分子结构和活性特点，如何选择合适的前药载体 载体,小分子载体,丁二酸、丁二酸酐、戊二酸、磷酸基、氨基酸和多肽,高分子聚合物载体,PEG、HPMA、壳聚糖,连接臂,乙酰酯、丁二酸、庚酸、氨基酸 曼尼希基、多肽、柠檬酸,Thank you !,