缺血性卒中与微循环

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1、见微知著缺血性卒中与微循环中国卒中高死亡率的重灾区Johnston SC et al.Lancet Neurol.2009;8(4):345-54.大脑微循环损伤小动脉和小静脉损伤毛细血管损伤Stroke 2000;31;1153-1161微循环障碍是缺血性脑卒中不可忽视的重要环节缺血性卒中后脑微循环受到严重损害缺血性卒中存在显著微循环障碍实验观察大鼠缺血性卒中后2-168h的血浆再灌注情况。研究发现，半暗带毛细血管异质性显著高于对侧半球（血管内染料浓度系数代表毛细血管异质性，浓度越高代表异质性越大），提示卒中后半暗带存在显著微循环障碍。Journal of Cerebral Blood Fl

2、ow&Metabolism(1999)19,13221328.P0.05微循环障碍持续存在并决定缺血组织的损伤程度所有时间点，毛细血管灌注异质性明显高于对侧半球，提示持续微循环障碍Journal of Cerebral Blood Flow&Metabolism(1999)19,13221328.微循环障碍决定着缺血组织的损伤程度Thrombosis Research.Vol.74.SuppL 1.pp.SI3-S19,1994123血流动力学变化机械因素血管变化l 血管活性因子释放l 血小板聚集l 白细胞栓塞l 红细胞淤积l 内皮肿胀Roman L.Haberl.Thrombosis Res

3、earch.Vol.74.SuppL 1.pp.SI3-S19,1994.微循环障碍涵盖因素物质作用来源细胞外液K+浓度升高血管扩张缺氧去极化 细胞外液Ca+浓度降低血管扩张兴奋神经元摄取腺苷血管扩张ATP降解CO2血管扩张微血管淤滞前列腺素血管扩张膜降解 自由基血管扩张花生四烯酸代谢，白细胞活化，L-精氨酸代谢 血栓素A2血管收缩膜降解，血小板血小板活化因子血管收缩膜降解，血小板缺血性卒中后微血管舒缩功能异常Roman L.Haberl.Thrombosis Research.Vol.74.SuppL 1.pp.SI3-S19,1994.血小板活性产物导致内皮功能障碍内皮功能障碍机制Step

4、hen F.Rodrigues,et al.Cardiovascular Research(2010)87,291299.血小板在急性缺血期明显聚集，导致血栓形成，并产生一系列活性产物如血栓素A2、促凝血因子、凝血酶、活性氧簇以及白介素等，损伤内皮细胞H Tohgi,et al.Stroke 1991;22;17-21.白细胞活性产物损伤内皮细胞Stephen F.Rodrigues,et al.Cardiovascular Research(2010)87,291299.IL-1,2,6,8,12TNF-,单核细胞趋化因子血小板活化因子组胺白三烯白细胞活性氧簇超氧化物过氧化氢氧化酶缺血性卒中

5、后白细胞产生氧自由基和炎症因子，损伤内皮细胞卒中后活性氧簇产生增多，损伤内皮细胞*P0.05SHAM-假手术组ISR-缺血性卒中再灌组Ritter et al.Biol Res Nurs 2005 6:281.实验观察缺血性卒中大鼠，显示外周白细胞-血小板持续聚集，在缺血及再灌期均有大量活性氧簇产生，损伤内皮细胞，提示白细胞-血小板聚集是缺血性卒中的有效生物学标志物和潜在治疗靶点。缺血 再灌注活性氧簇Stephen F.Rodrigues,et al.Cardiovascular Research(2010)87,291299.内皮层不完整Neuroendocrinology letters,

6、2001,22:81-86上述多因素导致内皮损伤，微循环障碍红细胞变形能力下降导致穿透微血管速度下降Elisabeth Pinard,et al.Stroke，2002;33:606-612.大脑中动脉阻塞前大脑中动脉阻塞前大脑中动脉阻塞后大脑中动脉阻塞后60min1、2、3、4分别代表毛细血管，a代表小动脉，v代表小静脉实验观察大鼠大脑中动脉阻塞后的微循环动力学变化，结果发现缺血后半暗带毛细血管红细胞流动受限（阻塞后的动脉相比较阻塞前荧光染色显著增强，血管染色越浓表示红细胞淤积越严重），提示卒中后红细胞通过毛细血管能力下降，微循环受阻。微循环障碍发生机制舒张因子收缩因子红细胞变形能力降低血小

7、板聚集氧化应激白细胞聚集微循环障碍内皮损伤微血管舒缩异常血栓形成改善微循环在挽救组织方面发挥关键作用 改善微循环在挽救组织方面发挥关键作用 微循环成为治疗干预目标Thrombosis Research.Vol.74.SuppL 1.pp.SI3-S19,1994PGE1是改善微循环重要因子扩张微小动脉和毛细血管，改善脑微循环血流1抑制活性氧，防止组织细胞缺血再灌注损伤2抑制炎症反应（抑制中性粒细胞激活及黏附分子表达等）3抑制血小板聚集，抗血栓作用4增加红细胞变形能力，改善微循环51、Carlson LALancet，1983，1：155159.2、Tamura DY,Moore EE,Part

8、rick DA,et Shock,1998,9:171-176.3、Hafez T,et al.J Surg Res.2007,138:88-99.4、Koga T,et al.Acta Anaesthesiol Scand.2002,46:987-93.5、Miyabe M,et al.Acta Anaesthesiol Scand 2001，45(10)：1271一1275.血管直径增加比例（%）小动脉小静脉平均动脉压PGE1可显著改善脑微循环*P0.05，*P0.01M.MIYABE,et al.Acta Anaesthesiol Scand 2001;45:12711275.实验观察不

9、同浓度PGE1对家兔脑微血管直径及MAP的影响，结果发现，微动脉直径显著增加，显示PGE1对微循环的改善。PGE1可抑制氧化应激Igor Huk,et al.Shock,2000,14(2):234-242.O2-浓度 nmol/L模型组再灌前PGE1组缺血前PGE1组假手术组将家兔分为模型组、假手术组、再灌前予PGE1组和缺血前予PGE1组，观察PGE1对家兔大脑缺血的影响，结果发现，PGE1可使氧自由基释放水平显著降低，且越早干预效果越显著，提示PGE1可显著抗氧化，减轻氧化损伤。凯时-PGE1脂微球制剂凯时-靶向改善病变血管血流状况防止盗血凯时靶向聚集于病变血管A.A.动脉硬化大鼠的血管

10、壁动脉硬化大鼠的血管壁B.B.正常大鼠的血管壁正常大鼠的血管壁动脉硬化处可见大量荧光标记脂微球沉积动脉硬化处可见大量荧光标记脂微球沉积5.名仓 一晶.正常血管未见脂微球沉积正常血管未见脂微球沉积左侧为大鼠动脉硬化血管横断面，动脉硬化处可见大量荧光标记脂微球沉积，以膜融合和内左侧为大鼠动脉硬化血管横断面，动脉硬化处可见大量荧光标记脂微球沉积，以膜融合和内 吞方式缓慢、有序地进入内皮细胞和血管平滑肌细胞，发挥其药理作用吞方式缓慢、有序地进入内皮细胞和血管平滑肌细胞，发挥其药理作用右侧为大鼠正常血管，当脂微球通过正常血管时，血管壁未见脂微球沉积右侧为大鼠正常血管，当脂微球通过正常血管时，血管壁未见脂

11、微球沉积凯时可有效改善脑微循环J Ocul pharmacol Ther,2001,17(23):15-22.P0.05动物实验显示：凯时组视神经脑血流显著增加了6149%，而对血压无影响。提示凯时可靶向改善脑病变血管微循环血流。视神经脑血流平均血压凯时可显著改善血流动力学易玉新，等.中日友好医院学报，2004,18(1):20-22.急性缺血性卒中将71例老年急性脑梗塞患者随机分为凯时治疗组和维脑路通对照组，结果显示凯时可显著改善大脑中动脉血流速度，是治疗老年脑梗塞安全有效的药物。对照组凯时组凯时有效减少卒中后氧化及炎症损伤NF-B是炎症因子和氧自由基生成的重要调控因子包翠芳，等.中国脑血管

12、病杂志，2007,4(6):268-272.SD大鼠N=30,*：与缺血对照组相比p0.05*实验将30只脑缺血大鼠随机分为假手术组、对照组、凯时低、中、高剂量组，结果发现凯时各剂量组大鼠脑组织NF-KB表达于核阳性细胞数均显著低于对照组，提示凯时可有效减少卒中后氧化及炎症损伤。凯时增加红细胞膜流动性，改善微循环5-氮氧自由基硬脂酸 对照组 凯时(10-6mol/L)凯时(10-5mol/L)*P0.05Kazushi Tsudaa,et al.J Hypertens 1999,17:201210.实验观察凯时对红细胞膜流动性的作用，发现凯时可显著降低红细胞膜的5-氮氧硬脂酸序参数，增加红细胞

13、膜流动性及变形能力，改善微循环。5-氮氧自由基硬脂酸代表膜表层运动状态，参数值越小，膜流动性越大凯时显著改善脑组织损伤Wistar 大鼠N=40,*：与缺血再灌组相比p0.05*冯国清，等.中国现代应用药学杂志，2004,2(6)445-447凯时改善缺血性卒中患者神经功能缺损凯时改善缺血性卒中患者神经功能缺损凯时改善NIHSS评分凯时改善MESSS评分 凯时改善神经功能缺损评分周伟君.上海医学，2007,30(2):94-96.檀国军，等.河北医科大学学报，2006,27(5):389-390.李保华.中国实用神经疾病杂志，2007,10(5):16-17.*：与对照组相比，p0.05；*：

14、与对照组相比，p0.01*NIHSS美国国立卫生研究院卒中量表MESSS改良爱丁堡-斯堪的那维亚评分Meta分析显示：分析显示：凯时凯时有效降低神经功能缺损评分有效降低神经功能缺损评分Study or Subgroup刘 武 2005朱 建 芳 2006李 保 华 2007王 建 娟 2005袁 耀 2003谭 国 军 2006闵 连 秋 2003鲍 士 慧 2006Total(95%CI)Heterogeneity:Tau=12.40;Chi=100.04,df=7(P 0.00001);I=93%Test for overall effect:Z=2.90(P=0.004)Mean22.2

15、8.4512.87.826.32.1213.525.63SD8.132.277.74.32.82.867.465.43Total2044463040483330291Mean28.314.8715.714.55.42.7920.289.94SD6.673.3277.081.93.457.526.42Total1038453035483130267Weight9.0%14.2%12.3%12.4%14.3%14.2%11.4%12.3%100.0%IV,Random,95%CI-6.10-11.56,-0.64-6.42-7.67,-5.17-2.90-5.92,0.12-6.68-9.64,-

16、3.720.90-0.17,1.97-0.67-1.94,0.60-6.76-10.43,-3.09-4.31-7.32,-1.30-3.91-6.55,-1.27TreatmentControlMean DifferenceMean DifferenceIV,Random,95%CI-10-50510Favours treatmentFavours control纳入12篇文献，747名急性缺血性中风患者（比较凯时+常规治疗与常规治疗），加用凯时有效降低神经功能缺损评分中日友好医院国家药品临床研究统计分析中心凯时显著提高日常生活能力周伟君.上海医学，2007,30(2):94-96.N=11

17、5对照组将l15例急性缺血性卒中患者分为凯时组(61例)和对照组(54例)，发现凯时可显著改善患者生活能力。改善微循环带来整体获益del Zoppo GJ.Hallenbeck JM Advances in the vascular pathophysiology of ischemic stroke.Thrombosis Research.2000,98:73黄如训，等.脑梗死的微循环改变及其治疗.中国神经精神疾病杂志.2004,30:315-316Ischemic injury targets the microvasculature,where the inflammatory resp

18、onses are initiated and contribute to tissue injury.电镜下差异显著电镜下差异显著n凯时 2029B 10万倍n泰德制药n前列地尔200902052 10万倍n国内某厂家 仿品n北京工业大学固体微结构与性能研究所n荷兰FEI公司QUANTA600型环境扫描电子显微镜具备完整的实体球形立体构造粒径均一具备完整的实体球形立体构造粒径均一中空的泡状结构粒径差异巨大中空的泡状结构粒径差异巨大并非所有脂微球品质均相同并非所有脂微球品质均相同粒径分布差异n凯时脂微球粒径呈正态分布，90%以上在0.122-0.223um符合粒径要求，平均粒径与中间粒径相差2

19、%。n曼新妥的脂肪乳，粒径分布离散，只有60%符合粒径要求，平均粒径与中间粒径相差56%。n蓓畅，粒径分布离散，仅有50%符合粒径要求。平均粒径与中间粒径相差300%。脂微球技术难度高脂微球技术难度高 n凯时 2059Kn1仿品200902082 n2仿品 20090701 n透射电镜10万倍下观察，凯时能够观察到球形结构，而仿制品电镜图中均为无定形物透射透射电镜效果比较与仿制品区别与仿制品区别-乳化效果（离心）乳化效果（离心）离心试验后，仿制品均出现明显分层。另外曼新妥离心分层后上下层粒径和含量均发生变化。用用 法法 用用 量量每日一次，每次每日一次，每次1-2支支加入加入10ml生理盐水生理盐水静推或入壶静推或入壶连续使用连续使用4周，必要时加量周，必要时加量用法用量用法用量总结 微循环障碍是缺血性卒中的重要环节 PGE1是改善微循环重要因子 凯时减少神经功能缺损，提高生活质量 见微知著-微循环的改善带来临床整体获益 凯时与仿制品在质量上存在巨大差异Thanks!