药物合成酰化反应幻灯片

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1、概概 述述 1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应RCOLNu-H+RCONu+HL酰 化 剂被 酰 化 物L:X,OCOR,OH,OR,NHRNu:RO(O),RNH(N),Ar(C)RCO第1页/共82页2 2 分类：分类：根据接受酰基原子的不同可分为：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化氧酰化、氮酰化、碳酰化3 3 用途：药物本身有酰基用途：药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物（如结构修饰和前体药物（如棕榈酸氯霉素棕榈酸氯霉素）羟基、胺基等基团的保护，官能团转化羟基、胺基等基团的保护，官能团转化第2页/共82页NO

2、HOFCl硝苯地平氟哌啶醇第3页/共82页CH3OOCCH3ONH3CHONO2NHCH3OOCCH3CH3NO2COOCH3NH5C2OOCCH3CH3COOC2H5NO2+2第4页/共82页概概 述述常用的酰化试剂常用的酰化试剂常用的酰化试剂羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,第5页/共82页 第一节第一节 酰化反应机理酰化反应机理酰化机理：亲电反应机理（1）单分子反应历程 （强酰化剂如酰卤、酸酐）（2）双分子反应历程 （弱酰化剂如羧酸、羧酸酯）第6页/共82页OOR-C-OROR-C-L+ORHCROHOR-OHOOSN1

3、SN2R-OH+OOOR-C-L快R-O-C-R+HLLRO-C-RV=KROHR-C-LLL慢R-CR-CV=KR-C-L一级反应二级反应第7页/共82页（3）酰化剂强弱顺序）酰化剂强弱顺序反应是否易于进行主要取决于Z的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl-是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。RCOCl(RCO)2ORCOOH、RCOOR RCONH2 RCONR2 R:R为吸电子基团有利于进行反应；R为给电子基团不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行第8页/共82页（4）被酰化物的活性）被酰化物的活性根

4、据上述的反应机理可以看出，作为被根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。易被酰化。具有不同结构的被酰化物的亲核能力一具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为：般规律为：RCH2RNHRORNH2ROH第9页/共82页第二节第二节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应 是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸和醇的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应ROH+RCOLRCOOR+HL第10页/共82页1、羧酸为酰化剂 提高收率:加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)R-OH+RCOOHRCOOR+H2O第11页/共82页催化

5、剂(1)质子酸催化法:无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。R COOHH+R COHOHR COHOHHCH2COOHHOHTsOH/PhH,HHOO第12页/共82页例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成NCOOHH3CCH3OH/C6H6/HCl(gas)例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2/二甲苯HCl(gas)O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClFe/HCl45,2hNCOOCH3 HClH3C第13页/共82页(2)Le

6、wis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等)(3)酸性树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法R COOHAlCl3R COOHAlCl3配位键(增加C的正电性)CH=CH-COOHCH3OH+BF3/Et2OCH=CH-COOCH3第14页/共82页(4)DCC 二环己基碳二亚胺R-N=C=N-RCH3-N=C=N-C(CH3)3CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2N C NNO(CH2)2NCNOOR-C-OCNHHNCHNHNO+CROOR-C-OCNHNH+R-C-OH活性酯第15页/共8

7、2页OOCH2OHICOOH+DCC/DMAP25OOCH2ICOO96%第16页/共82页（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）R1CR2OR3PPh3R1CR2OHR3OOPh3PRCOORCOOPh3P+RCOOHNNCOOEtCOOEtOOPPh3EtO-C-N-N-C-OEtEtO-C-NH-N-C-OEt叔醇 构型反转第17页/共82页2、羧酸酯为酰化剂、羧酸酯为酰化剂RCOOH+ROHRCOOR+H2O沸点高RCOOR+ROHRCOOR+ROH沸点低R=CH3,CH2CH3 活性酯的应用（了解）第18页/共82页酸催化和碱催化机理：酸催化和碱催化机理：第19页/共82页2、

8、羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因 HNCOOCH2CH3CH3(CH2)3HOCH2CH2N(C2H5)2+C2H5ONaNHCCH3(CH2)3CH2CH2N(C2H5)2OO+C2H5OH第20页/共82页2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 CCOOCH2CH3OHN+CH3HOCH3CH2ONaCH3Br60-80,45minCCOOOHNCH3CCOOOHNCH3CH3Br(77%)第21页/共82页3、酸酐为酰化剂CROOCORHRCOOCOR+H+催化催化OCRCOOROCROHCROHOHCRCOOR+Lewis酸催化酸催化OCRCOORAlCl3CROOC

9、ROAlCl3+第22页/共82页碱催化（缚酸剂）:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)；有机碱：吡啶，Et3N NR C O CROO+NCRORCO第23页/共82页CH3OHAc2O+DMAP回流例CH3OAcC3H7COHCH3CH3+CCOOOEt3NTEACCOOOOHCCH3C3H7CH3第24页/共82页复习题1、下列化合物按羰基活性大小排序OOMeOOOOClONH2a.b.c.d.2、下列化合物按亲核性大小排序ONH2OHCH2CH2-b.c.d.a.第25页/共82页3、酸酐为酰化剂 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 NOHCH3CH3(C2H5CO)2O

10、/Py/HCl(gas)NOCOC2H5CH3CH3HCl第26页/共82页3、酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）OCRCOOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+CROOOCF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备第27页/共82页3、酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的醇的酯化）例 COOHCH3CH3COHCH3+(CF3CO)2OCOOBu-t第28页/共82页3、酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 OCR

11、SO2ORRCOOH +RSO2ClRCOCl +RSO2ClCRO+RSO2OHClClClCOClClClClCROOOC+RCOOH第29页/共82页4、酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)Lewis酸催化碱催化 ClOCRAlCl3CROAlCl4ClOCR+AlCl3ClOCRAlCl3配位键,增大碳的正电性无机碱:去酸剂有机碱：Py,Et3N,DMAPNN 4-吡咯烷基吡啶PPY：NNCH3CH3DMAP：第30页/共82页4、酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例 NClOCR+COCl+OHPyRtNROCCOO第31页/共82页叔醇的酰化CH3CH3CH3COC

12、l(C2H5)3COHHMPA/AgCNCH3CH3CH3COOC(C2H5)3+30min第32页/共82页5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)CRONRRCRONNCRONNCRONNN将氮固定在缺 电子环 上N的共轭效应使酰胺酯化作用弱NNCNNORCNNOHNNH+RCOOH+CO2CDI碳酰二咪唑第33页/共82页 OHCH3OOCOPhCOCH3+PhCOClPyOHp-共 轭，羟 基 氧 的 亲 核 性 降 低，使 酚 羟 基 不 易 被 酰 化第34页/共82页H2CH2CCOOHCOOHH2CH2CCOOCOOOH2+POCl3COOHH3CCH3CH3OHH3CCH3COOCH3H

13、3CCH3H3CH3C+(CF3CO)2O立体位阻较大的羧酸第35页/共82页第三节第三节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 比羧酸的反应更容易，应用更广OR-C-L+H2NRNRHCRO+HLDMF 工业生产HCOOCH3+(CH3)2NHHCON(CH3)2甲酸酯氨解消炎痛酰卤的氨解ClCOCl+NHH3COCH2COOHCH3NH3COCH2COOHCH3ClCO第36页/共82页OR-C-LOR-CLOR-C-L+RNCROLH2NR酰化剂种类与强弱顺序：酰化剂种类与强弱顺序：RCOCl RCOOCOR RCOOR RCONHR RCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因：酰化能力最弱

14、的原因：所以，所以，RCOOH与与 RNH2反应最佳催化剂：反应最佳催化剂：DCC、CDI、POCl3被酰化的结构对反应的影响：伯胺仲胺，脂肪胺芳胺被酰化的结构对反应的影响：伯胺仲胺，脂肪胺芳胺 NH2Rp-共轭因为H2NRRCOOHH3N RRCOO第37页/共82页1 羧酸为酰化剂 RCOOH +H2NRRCONHR +H2ONNHCOCRODCC(1)CRONN(2)R C O POHOHOO(3)含磷化合物 POCl3、PPA(多聚磷酸）、PPYNNRCONHR第38页/共82页2 羧酸酯为酰化剂例 RC ORORC NHRO+H2NR+HORCH2NH2+OOOCH2NH COCH2

15、CH2OHO第39页/共82页例H2NCH2NORRCCOOEtCOOEt+NHCCCNHCRROOO巴 比 妥 类 通 用 方 法第40页/共82页RC OCROORCHNRO+H2NRPy Et3N过量H2NRNO2NHCH3NO2NAcCH3例：Ac2O+3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂COCOOCOCOOHHNCHCH2PhCOOHCOCONCHCH2PhCOOHPhCH2CHCOOHNH2如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺双酰化亚胺第41页/共82页例RC ClORCHNRO+H2NR+HCl

16、(加 去 酸 剂：有 机 碱 Py,Et3N)4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂CH CONH2SNHOOCCH3HNOHCCOClNH2HClSMe3SiOOCCH3H2NONEt3N+CH3CN,-25第42页/共82页5 酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂NNCNNO+RCNNO+HNNHRCOOHCO2+例p109第43页/共82页NH2+Ac2ONHAcCOOEtCOOEtNH2ClCONHCONHClCl+2Na脂肪胺芳胺NH2Rp-共轭因为第44页/共82页NH2ClONHCOOEtClONHCOClONNCOOEt+ClCOOEtPyHNN COOEtNH2BrBrBrNHCOCH3BrBrB

17、rAc2O/H2SO4第45页/共82页引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应 例例1扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应镇痛药），其制备经过乙酰基化反应ClNO2NaOH,H2OH2O,H+OHNO2OHNH2OHNHCCH3H2,Ni(CH3CO)2OO第46页/共82页第四节第四节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一、芳烃的一、芳烃的C-酰化酰化碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应 CCHO-CH=CH-CH-RCOZCRO+Lewis(Z=-X,-OCO

18、R,-OH,OR)RCClORCClOAlCl3R-COALCL4R-COALCL4+AlCl3+机理：第47页/共82页F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯 CO的位为叔碳时发生烃化反应H3CCCCH3ClOH3CH3CC CCH3ClOH3CAlCl3H3CCCH3CH3AlCl4CCH3CH3CH3AlCl3+CO+第48页/共82页AlCl3有脱去-OCH3中小分子-CH3的能力CH3OCH3+CH3CHCHCClOCH3OCH3CHHCCH3OCH3OCH3OCH3CH3OCH3OAlCl3CS2AlCl3主+次,不饱和酰化剂,分子内酯化CH2CH2COClAlC

19、l3O含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮 第49页/共82页用环状酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍用环状酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物生物 OOCH3OCH3OOO+COOHCOCH3CH3AlCl3H2SO4COOHH2CCH3H2SO4Zn-HgHCl90100 2h81%100 2h邻对位电效应等价，但邻位位阻大，如时间长，也可进攻对位clemmensen还原，只还原酮或醛中的羰基第50页/共82页(2）被酰化物的影响（电子效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（-

20、NO2.-CN,-CF3等）不发生反应有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为 再反应导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应HNC CH3O第51页/共82页芳杂环立体效应OSNH呋喃噻吩电荷高的芳杂环CH3CHH3CH3C位阻大第52页/共82页（3）催化剂的影响（4）溶剂的影响 CCl4,CS2。惰性溶剂最好选用.Lewis酸：活性顺序AlBr3AlCl3FeCl3BF3SnCl4ZnCl2PPA，浓H2SO4（此反应不用溶剂）酰卤，酸酐羧酸五元杂环中质子酸：NO2沸 点 高 不 好 回 收但 收 率 很 高，因 为 使 反 应 在 均 相 中 进 行第53页/

21、共82页复习题1、缩写 Cbz CDI DCC2、11.NH2CH3COOH()NH2A.NH2NH2NHCOCH3B.C.D.COCH3COCH3COCH3第54页/共82页ROOR+RCNHClZnCl2ROORRCO水 解通 式-酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，酸的存在下，与腈作用，-随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚ORROCRNHORROCRO机理：R-CNHClZnCl2RC=NHZnCl3ORROH2OR CNHCl第55页/共82页影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元

22、酚不反应）OHHOOHOHHOOHCH3CNHOHHOOHCH3CO+CH3CNHCl/ZnCl2H2O第56页/共82页最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好 通 式ArH+HCNCNHHCHOHClZnCl2H2O活 性：R-CH=NHH-CH=NH对 芳 环 要 求 降 低，只 存 在 一 个 供 电 子 基 也 可 以芳香化合物在三氯化铝或芳香化合

23、物在三氯化铝或二氯化锌存在下与二氯化锌存在下与HCN和和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。第57页/共82页CH3H3CCH3CH3H3CCH3CHOZn(CN)2/HClH2OZn(CN)2 +2HCl2HCN +ZnCl2第58页/共82页RNRCHORNHR+POCl3+ArHH2OArCHO+通式在芳环 上导入甲醛NH2NH2OHOHRRHOSAr：用用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应目的是要增目的是要增大碳正离子大碳正离子的活性的活性PClClClORNRCHClOPO

24、Cl2RNRCHClORHCClNRRRNRCHO+ORCHOORH2O亲电取代-氯化亚胺第59页/共82页影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂（活化剂）例 HCNCH3CH3OHCON(DMF)具 有 甲 酰 胺 结 构ClCClOOSClOHCOCClOHCPOCl3 SOCl2在反应中形成SSCHO DMF/POCl3 H2OCHO DMF/POCl3 H2OVilsmeierN,N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺第60页/共82页5 Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-T

25、iemann反应。ArOH+NaOH+CHCl3CCl4ArCHOCClClClCClClClHCHCl3OH-Cl-CCl2卡宾OHCCl2OCHCl2CCl2+OHH2OOCHOOHCHO第61页/共82页OH3CCHCl2OHCHOCH3OHCH3+CHCl3/NaOH6070第62页/共82页第四节第四节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 HCCH2CCHRRCOH2CRRH2CXYCOR第63页/共82页RCHCH2RCClORCHCH2+RCHCHCROAlCl3第64页/共82页RCClO+AlCl3RCClOAlCl3RCClOAlCl3RCOR-CH=CH2RHCH2CC

26、RORHCHCCROCl HR CHCHCRO-HCl(共 轭)Cl-H+R CHCHCRO(共 轭)机理机理第65页/共82页CH3CH3COCH3CH3COClAlCl3+H3CCHH3CCH2CH2COCl+AlCl3HCCHCCl4CHCCH2CHClCHCH3CH3O62-80%第66页/共82页三三 羰基羰基位位C-酰化酰化1 活性亚甲基化合物的C-酰化RC CHOXYH2CXYRCClO+B:H2CXY吸电子基团吸电子基团第67页/共82页机 理H3CCH2CCOOEtOB:H3CCHCCOOEtORCOClH3CCHCCOOEtOCORH3CCH2COCORH3CCHCCOOH

27、OCORHH2O-CO2脱酯基NH4Cl/NH4OH脱 乙 酰 基H2CCOOEtCOR脱乙酰基反应脱乙酰基反应第68页/共82页H2CCOOEtCOOEtCHCOOEtCOOEtCROCCOOEtCOOEtCRORCCOOHCRORCOOHH2CRCRORCOClHH2ORCl-2CO2第69页/共82页例子PhCOClCH3COCH2CO2C2H5C2H5ONaCH3COCHCO2C2H5COPhNH4ClH 2OPhCOCH2CO2C2H5+CH2CO2C2H5CO2C2H5NClOClClEt3NMgCl2NOClClCO2C2H5CO2C2H5DMSO/H2OheatNCH3OClC

28、l+第70页/共82页ClCOCl+CH3COCH2COOC2H5ClCOCHCOOC2H5COCH3NH4Cl/NH4OH/H2O脱乙酰基ClCO CH2COOC2H5H2SO4/H2OClCO CH3ClCO CH3第71页/共82页2 酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）a Claisen反应ORCRH2COORCArOCHCCArOORRO+EtONa酯 与 不 含-H的 酯 的 缩 合CORHCCRH2COROORCRH2CO+EtONaORCRH2CO酯自身缩合第72页/共82页机 理CH3COOEtCH2COOEtB:CH2COOEtCH3COEtOCH3COOEt+CH2COOEtC

29、H2-CCH3COOEtOCH-CCH2COOEtOH+CH2-CCH3COOEtOB:第73页/共82页影响因素：i i）ii)ii)CH3CORRCCHOCH2CORREtONa碱：用用Ph3CNa NaH NaNH2(强碱)强RRNaNH2/溶剂：(甲苯)液氨（质子性溶剂）；石油醚(N,N-二甲基甲酰胺)EtONa/EtOH(质子性溶剂）Ph3CNa/Xylene;DMFNaH/DMF;Tol第74页/共82页iii)酯的结构的影响 不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含-H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含-H的酯是：H C O O C2H5、(C O O C2H5)2、

30、C O(O C2H5)2、ArCOOC2H5 第75页/共82页例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成C2H5ONa80-90,回流，10h HCl-COC6H5C-COOC2H5COOC2H5C6H5CHCOOC2H5H+C2H5O CCOOC2H5OC6H5CHCCOOC2H5OCOOC2H5第76页/共82页HCOOEtCH3ONaHCOCH COOEtFFCH2COOEt+第77页/共82页（1）b Dieckmann反应（分子内的Claisen反应）COEtCOEt(H2C)nCOCH(H2C)nCOOEtEtONaOH2CONCOOCH3COOCH3CH3CH3NCO2CH3

31、OCH3CH3NaH/PhH第78页/共82页CH3OCH3COOCH3CH2CH2COOCH3CH3ONaCH3OCH3COOCH3O第79页/共82页（2）酯与有-C位氢的酮、腈的酰化 RCH2CRORCHCCORRORCOOEt+H3CCCH3OH3CCOEtOH3CCH2CCOCH3O+PKa=20PKa=25酮的酸性强羧基上酯基离去羧基上酯基离去羧基上酯基离去羧基上酯基离去第80页/共82页CH3OCH3F3COOMeCH3ONa/CH3OHrefluxOCH3CF3OOOMeONaOCH3Et2OH2 OH+OOCNOOEtEtOEtONa/TolheatCNCOOEt+例子第81页/共82页感谢您的观看！第82页/共82页