韩清锡慢性乙肝疾病进展的评价指标及治疗策略.ppt

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1、慢性乙肝疾病进展的评价指标及治疗策略,温州医学院附属一院消化内科 韩清锡,乙肝疾病的自然史,免疫逃避,HBeAg+ve,HBeAgve,ALT,HBV-DNA,无活动携带者状态,HBeAg阴性 慢性活动性肝炎,HBeAg 阳性慢性乙肝,免疫耐受期,免疫清除期,免疫控制期,治疗,治疗,监测,监测,109-10 cp/ml,107-8 cp/ml, 1045 cp/ml, 1045 cp/ml,Torresi et al. Gastroenterology. 2000; 118:S83S103 Fattovich et al. Hepatology 1995; 21:7782 Perrillo e

2、t al. Hepatology 2001; 33:424432,慢性乙型肝炎疾病进展,肝癌 (HCC),肝硬化,肝功能衰竭,慢性感染,肝移植,死亡,30%,5%-10%,23%在5年内,急性恶化,乙肝疾病进展中的评价指标,ALT HBV DNA HBeAg HBsAg,如何评价乙肝疾病进展中的预测值(1),ALT ALT正常并不预示着良好的预后 ALT 正常不能排除有发生严重疾病的可能 HBV DNA HBeAg HBsAg,如何评价乙肝疾病进展中的预测值(2),ALT HBV DNA HBV DNA是评价临床转归的重要指标(海门队列研究和REVEAL研究)均表明，基线HBV DNA水平与肝

3、硬化、肝癌以及慢性肝病所致死亡显著相关 HBV DNA 也可作为抗病毒治疗疗效的评价指标 HBeAg HBsAg,R.E.V.E.A.L研究: 慢性乙肝肝硬化发生与血清HBV DNA水平密切相关,随访年数,肝硬化累积发生率 (%受试者),Baseline HBV DNA level, copies/ml,Log rank test of trend p0.001,106 (n=602) 105106 (n=333) 104105 ( n=628) 300104 ( n=1,150) 300 (n=869),20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,40,3

4、0,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582),Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.,相关风险系数 (95% CI),9.8 (6.7-14.4),5.9 (3.9-9.0),2.5 (1.6-3.8),1.4 (0.9-2.2),1.0 (reference),R.E.V.E.A.L研究: 随着HBV载量升高 肝硬化发生率增加,Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:678686,#,300104,104105,106,HBV

5、 DNA copies/mL,#,105106,所有分析患者人群 (n=3,582),#,肝硬化调整后相对危险度 (95% CI),R.E.V.E.A.L研究: 高病毒载量是发生肝硬化独立危险因子,*Cox proportional hazards regression analysis. Risk relative to HBV DNA 300 copies/mL. Relative risk adjusted for age, gender, cigarette smoking, alcohol consumption.,#p 0.001,#,#,HBeAg(-), 正常 ALT 患者人群

6、(n=2,923),#,300104,104105,106,HBV DNA copies/mL,105106,6.6,5.6,2.5,1.4,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,#p 0.001,6.5,5.6,2.5,1.4,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,Iloeje CH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.,HBV DNA是肝硬化进展最重要的危险因素,基线时HBV DNA阳性患者5年肝硬化失代偿发生相对危险性比HBV DNA阴性患者高4.05倍。,Fattovich G et al. Am J Gastro

7、enterol, 2002,97:2886-95,基线时HBV DNA阳性患者5年死亡相对危险性比HBV DNA阴性患者高5.9倍。,Fattovich G et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95,HBV DNA是肝硬化进展最重要的危险因素,基线HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关(无HCC),1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间（年）,低HBV DNA (+) 1.6x103 105 copies/mL RR=1.5 (0.212.1),HBV

8、 DNA (-) 1.6x103 c/mL,高HBV DNA (+) 105 copies/mL RR=15.2* (2.1109.8),Chen G, et al. J. of American Gastroenterology 2006;101:1797-1803,*p trend 0.001,如何评价乙肝疾病进展中的预测值(3),ALT HBV DNA HBeAg HBeAg作为终点指标(基因型A患者为主) HBsAg,如何评价乙肝疾病进展中的预测值(4),ALT HBV DNA HBeAg HBsAg 最终目标 HBsAg血清转换 延长无疾患生存期,如何治疗乙肝患者?,效益,风险,病人

9、的年龄和意愿 疗程 HBV基因型 合并症 花费,获得持续应答的机率 肝病严重程度,不良反应 耐药风险,具体情况具体分析,HBeAg阳性乙肝治疗目标,短期可行目标： 推荐终点：HBeAg血清转换 其它终点：HBV DNA抑制、ALT复常 长期目标 预防/终止/减轻 肝坏死 发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC 最终目标 HBsAg血清转换 延长无疾患生存期,1. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines),不同时间的治疗终点,时间,HBeAg 消失,HBV DNA 转阴,HBe 血清转换,HBsAg 消失,HBsAg 血清转换,生存率 提高,组

10、织学改善,直接抗病毒和以免疫为基础的治疗方案的治疗终点不同,慢乙肝肝硬化抗病毒治疗的重要意义,肝硬化疾病进展,代偿肝硬化,肝细胞癌,死亡,失代偿肝硬化,5年病死率14-20%1,5年病死率70-86%1,每年发生率3%1,1. 中国慢性乙肝防治指南2005 2. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25,每年发生率2-8%2,1、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jong

11、h et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5,肝硬化的结局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率),代偿期肝硬化患者 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。 失代偿期肝硬化患者 治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，延 缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。,中国乙肝防治指南:肝硬化的治疗目标,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357,中国乙肝防治指南:肝硬化的治疗指征,代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg(+)：HBV DNA 105 拷贝/ml，ALT正常或升高

12、。 HBeAg(-)：HBV DNA 104 拷贝/ml，ALT正常或升高。 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBV DNA阳性，ALT正常或升高。,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357,2007 AASLD指南乙肝肝硬化患者治疗,Lok ASF, McMahon BJ.Hepatology 2007; 45:507-539,代偿期肝硬化: 核苷类药物长期治疗，干扰素慎用； 失代偿期肝硬化： 拉米夫定，或加用其它核苷类药物，不可轻易停药，干扰素禁用；,中国乙肝防治指南:肝硬化抗病毒药物治疗,慢性乙型肝炎防治指南 Chin

13、ese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357,批准的抗乙肝病毒治疗药物,19922005有五个药物在美国批准用于乙肝治疗 干扰素类 普通干扰素 长效干扰素 核苷（酸）类药物 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 (替比夫定),Chang T-T, et al. NEJM 2006; 354:10001010; Gish R, et al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1) 267A268A (abstract 181); Lai C-L, al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1): 748A; Lai C-

14、L, al. Hepatology 2006; 44 (Suppl. 1): 222A (abstract 91); Marcellin P, et al. NEJM 2003;348:808816; Marcellin P, et al. J Hepatol 2005;42( Suppl. 2):31 (abstract 73); Lau G, et al. NEJM 2005; 352:28822695.,Peg IFN#,拉米夫定*,阿德福韦,替比夫定,恩替卡韦*,患者比例（%）,*对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究,*不可测 300拷贝/mL，2年累积数据；不可测 300拷贝/mL

15、 不可测 *1年 400拷贝 / 2年 1000拷贝/mL; #不可测 400拷贝/mL,N/A,1年 2年,1年 2年,1年 2年,1年 2年,1年 2年,HBV DNA抑制： 治疗核苷初治HBeAg(+)患者1年和2年疗效比较*,*对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究,*不可测300拷贝/mL，2年累积数据；不可测300拷贝/mL 不可测 *1年 400拷贝/mL / 2年 1000拷贝/mL; #不可测 400拷贝/mL,Lai CL, et al. NEJM 2006; 354:10111020; Lai C-L, et al. J Gastroenterol Hepatol 200

16、6; 21(suppl 1): A31. (Abstract 97). Lai C-L, al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1): 748A; Lai C-L, al. Hepatology 2006; 44 (Suppl. 1): 222A (abstract 91); Hadziyannis SJ, et al. NEJM 2003;348:800807; Hadziyannis SJ, et al. NEJM 2005;352:26732681; Marcellin P, et al. NEJM 2004;348:12061217,Peg IFN#,拉米夫定

17、*,阿德福韦,替比夫定,恩替卡韦*,患者比例 (%),N/A,1年 2年,1年 2年,1年 2年,1年 2年,1年 2年,HBV DNA抑制： 治疗核苷初治HBeAg(-)患者1年和2年疗效比较*,核苷初治HBeAg(+)1,4,核苷初治HBeAg(-)2,5,ETV (n=354) LVD (n=355),ETV (n=325) LVD (n=313),ETV (n=141) LVD (n=145),LVD-失效HBeAg(+)3,6,患者比例,Chang et al, NEJM 2006; 354:1001-104. de Man et al, ISVHLD 2006, Paris, 1-

18、6 July 2006 Lai et al, NEJM 2006;354:1011-205. Lai et al, Shanghai-HK ILC, Shanghai, 25-28 March 2006 Sherman, et al. Gastroenterology 2006; 130;2039-496. Yurdayin et al, EASL 2006, Paris, 26-30 Apr, 2006,p0.0001,p0.0001,p0.0001,p0.0001,p0.0001,p0.0001,48周和96周时患者达到HBV DNA 300拷贝/mL的情况,48周时 HBV DNA 平均

19、下降幅度,Studies 022, 027 and 026,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,log10 copies/mL,p 0.0001 p 0.0001 p 0.0001,*72周时（结束治疗后6个月随访）；通过最后一次观察（治疗过程中和治疗结束后6个月）,Lau G, et al. NEJM 2005; 352: 26822695.Gish R, et al. Hepatology 2005; 42 (Suppl 1) 267A268A (abstract 181). Marcellin P, et al. J Hepatol 2005; 42:3132 (Abs

20、tract 73).Lai C-L, al. Hepatology 2006; 44 (Suppl. 1): 222A (abstract 91).,*对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究,0,20,40,60,80,HBeAg血清转换的患者比例(%),Peg IFN*,拉米夫定,阿德福韦,替比夫定,恩替卡韦,HBeAg血清转换：治疗核苷初治HBeAg(+)患者2年疗效比较*,HBeAg(+),*对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究,Peg IFN 48周,拉米夫定 48周,阿德福韦 48周,替比夫定 52周,0,20,40,60,80,恩替卡韦 48周,53,62,72,65,组织学改善

21、,*,* 72周时肝活检,Lok A, et al. Hepatology 2007;45(2):507-539,患者比例 (%),肝脏组织学改善：治疗核苷初治HBeAg(+)患者1年疗效比较*,HBeAg(-),*对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究,Peg IFN 48周,拉米夫定 48周,阿德福韦 48周,替比夫定 52周,0,20,40,60,80,恩替卡韦 48周,64,61,48,70,67,组织学改善,*,* 72周时肝活检,Lok A, et al. Hepatology 2007;45(2):507-539,患者比例 (%),肝脏组织学改善：治疗核苷初治HBeAg(-)患者

22、1年疗效比较,各种核苷(酸)类似物耐药发生情况,对阿德福韦的基因耐药率3,HBeAg(-) 患者,0,3,11,18,29,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,Year of treatment,耐药发生累积可能性(%),对拉米夫定的基因耐药率2,HBeAg(+) 患者,23,46,55,71,65,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,耐药发生率 (%),Year of treatment,1. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. Lok AS, et al. Gas

23、troenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. Standrigg DN, et al. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 suppl 1):222A (Oral 91).,HBeAg(+)和 (-) 患者,恩替卡韦基因耐药发生率1,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,Year

24、of treatment,耐药发生累积可能性(%),1%,1%,1%,5,0,20,40,60,80,100,Year of treatment,HBeAg(+),HBeAg(-),替比夫定由于基因耐药而导致的 病毒反弹率4,5,4,22,3,9,1,2,3,4,5,1.2%,022/901研究恩替卡韦治疗3年队列：低耐药保证长期疗效,n 69/119 100/118 107/119,400拷贝/mL1,拉米夫定,阿德福韦,LdT,1000拷贝/mL2,3,300拷贝/mL4,(%),68%,42%,63%,71%,88%,82%,1,2,1,2,1,2,42%,79%,65%,2.5,3,6

25、7%,1,2,3,4,5,治疗持续时间 (年),0,20,40,60,80,100,1. Hadziyannis S, et al. Hepatology 2000;32:847851. 2. Hadziyannis S, et al. NEJM 2005; 352: 26732681. 3. Hadziyannis S, et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1):754A (Abstract LB14). 4. Lai et al, 2006 AALSD , Oral #91,*对最近可靠数据的总结 非来自头对头研究,HBeAg-,同类其它抗病毒药物长期治疗的疗效,经2年治疗后 *Anna Lok, GASTROENTEROLOG. Vol. 132,小 结,结 论,乙肝肝硬化患者，需长期抗病毒治疗以延缓疾病进展减少失代偿和肝癌发生延长生存期，提高生活质量。 抗病毒治疗宜选择抗病毒能力强且耐药发生低的药物 恩替卡韦是慢性乙肝肝硬化抗病毒治疗的新选择,谢 谢 !,