环境中四环素类抗生素的污染及其对人体健康的影响

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1、环境中四环素类抗生素的污染及其对人体健康的影响2013级七年临床周博洋指导教师公共卫生学院施致雄副教授摘要：四环素类抗生素进入人体后，难以被肠胃吸收，约75%以母体化合物的形 式被排入污水。然而，现有的工艺只能部分去除四环素类抗生素，从而导致仍有 相当数量的活性成分进入自然环境中。进入到环境中的抗生素会发生降解反应 (抗生素的降解是指抗生素通过生物或非生物的过程使其从大分子化合物转化 为小分子化合物，并最终转化为水和二氧化碳的过程)，但很难得到完全降解， 而是产生一系列代谢及降解中间产物，这些产物往往具有更大的毒性。同时，环 境中的四环素类抗生素普遍残留还会诱导微生物逐渐对其产生抵抗性，造成抗

2、药 性菌群的富集及抗性基因(antibiotic resistance genes，ARGs)的产生。作为近年来 日益受到关注的潜在环境生态危险源，四环素类抗生素的研究日益增多。本文在 总结相关研究的基础上，对抗生素使用状况进行分析(包括但不限于四环素类抗 生素)，阐明四环素类抗生素污染现状，探讨四环素类抗生素对人体健康的危害， 为抗生素的合理使用提供参考。关键词：四环素类抗生素污染人体健康合理用药Abstract:For Tetracycline antibiotics(TCs) , it is difficult to be absorbed by the stomach,which le

3、ads to a result that about 75% of TCs will be discharged into the sewage in the form of parent antibiotics.However, the sewage process can only partially remove the tetracycline antibiotics, which leads to a considerable number of active ingredients into the natural environment.Antibiotics in the en

4、vironment will produce degradation reaction, however, instead of being completely degraded, a series of metabolism and the degradation intermediate are produced, which tend to have greater toxicity.Moreover, tetracycline antibiotics in the environment will gradually induce microorganism to possess r

5、esistance,which cause tow bad effects:drug-resistant bacteria enrichment and resistance gene (antibiotic resistance genes, ARGs). As a potential environmental hazard,TCs have attracted increasing attention in recent years. Based on the summary of related research,this paper analysis the usage of ant

6、ibiotics(including, but not limited to TCs), clarify the tetracycline antibiotics pollution status, and investigate the tetracycline antibiotics harm to human health, to provide reference for rational administration of drug(antibiotics)Key words:Tetracycline antibiotics(TCs) ; pollution ; human heal

7、th ; rational administration of drug近年来，PPCPs作为一种新兴污染物日益受到人们的关注oPPCPs,全称是 Pharmaceutical and Personal Care Products，即药品及个人护理 用品，不仅包括处方药和生物诊断试剂，而且还包括营养品、香水和 防晒剂等1。药品及个人护理用品与人类的生活密切相关，它们在 环境中是普遍存在的。其中，抗生素是一种环境中典型的PPCPs残 留污染物2。抗生素(antibiotics)是由微生物(包括细菌、真菌、放 线菌属)或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活 性的一类次级代谢产物，能干

8、扰其他生活细胞发育功能的化学物质， 现抗生素的种类已达几千种。四环素类抗生素(Tetracycline)是由放线菌产生的一类广谱抗生 素，包括金霉素、土霉素、四环素及半合成衍生物甲烯土霉素、强力 霉素、二甲胺基四环素等，其结构均含并四苯基本骨架。四环素类抗 生素能够抑制细菌蛋白质的合成，因此被广泛用于细菌感染疾病的治 疗。当四环素类抗生素进入人体后，难以被肠胃吸收，约75%以母体 化合物的形式被排入污水。然而，现有的工艺只能部分去除四环素类 抗生素，从而导致仍有相当数量的活性成分进入自然环境中34。进 入到环境中的抗生素会发生降解反应(抗生素的降解是指抗生素通过 生物或非生物的过程使其从大分子

9、化合物转化为小分子化合物，并最 终转化为水和二氧化碳的过程)，但很难得到完全降解，而是产生一 系列代谢及降解中间产物，这些产物往往具有更大的毒性5。同时， 环境中的四环素类抗生素普遍残留还会诱导微生物逐渐对其产生抵 抗性，造成抗药性菌群的富集及抗性基因(antibiotic resistance genes， ARGs)的产生6。作为近年来日益受到关注的潜在环境生态危险源， 四环素类抗生素的研究日益增多。本文在总结相关研究的基础上，对 抗生素使用状况进行分析（包括但不限于四环素类抗生素），阐明四 环素类抗生素污染现状，探讨四环素类抗生素对人体健康的危害，为 抗生素的合理使用提供参考。一、抗生素

10、的使用状况抗生素除了用于人类和动物感染性疾病的治疗，也被作为促长剂 添加于饲料中在养殖业中大量应用，因此抗生素用途广泛，用量巨大。 根据美国食品药品监督管理局统计数据，美国2014年用于畜牧业的抗 生素达到15.4万吨7。欧盟对于抗生素的使用要求严格，2006年起禁 止抗生素作为促生长剂添加于饲料中8。我国是抗生素生产和使用大 国，在我国，抗生素不合理使用甚至滥用情况普遍存在。据WHO资 料显示，我国抗生素使用率中，门诊感冒患者达75%、外科手术高达 95%、住院患者达80%，其中使用广谱抗生素和联合应用的患者占 58%，远高于国际上规定的抗生素使用率不超过30%的标准9。某医 院对其抗生素使

11、用情况进行分析，结果显示，其抗生素使用率达到了 48.98%。其中使用率最高的科室为儿科，达到100%10。四环素类抗生素由于价格低廉在世界各国特别是发展中国家大 量使用。美国2014年用于畜牧业的15.4万吨抗生素中，四环素类抗生 素占43%7。我国是世界上四环素类抗生素的生产、使用和销售大国， 2008年四环素类药物仅出口量就达1.34万吨11。二、四环素类抗生素污染现状四环素类抗生素使用量巨大，同时其相对稳定，因此其易在环境 中残留。近年来，许多研究证实，环境中残留大量四环素类抗生素， 在水体、土壤中甚至动植物体中均可被检测到。1. 四环素类抗生素在水体中的残留水环境中抗生素的主要污染来

12、源包括医用抗生素、农林牧渔用抗 生素（包括畜用抗生素、水产养殖业用抗生素和林业用抗生素等）、企 业废水中的抗生素等12。水中大量存在的抗生素会导致水体的污染， 使水体中细菌产生耐药性。近年来，关于水体中四环素类抗生素及其 抗性基因的报道已经比较普遍。对上海某养殖场废水中磺胺类和四环 素类抗生素进行定量检测的结果显示，2种四环素类抗生素总量为 294.0376.1rg/L，3种磺胺类抗生素总量为197.7323.0pg/Li3。那广 水等14对我国北方地区水体中抽取13个样品进行四环素类抗生素残 留量检测，结果显示，四环素类抗生素普遍检出，浓度分别达到四环 素1114.27pg/L、土霉素217

13、5.65pg/L、金霉素149.0叩g/L和强力霉素 187.45呻L。刘冲等15检测了 2家城市污水处理厂污水处理系统中四 环素类抗生素耐药菌，结果显示，2家污水处理厂污水处理系统中均 能检出土霉素、四环素、金霉素耐药菌，3种耐药菌的浓度均在加 氯消毒出水中为最小，为0103 CFU/mL，在外排污泥中最大，为 105 107 CFU/mL （CFU，艮P Colony-Forming Units,为菌落形成单 位,CFU/mL指每毫升液体中含有的微生物群落总数）。Zhang16等对四 环素在水中的生物利用度对大肠埃希菌的耐药性进行分析，结果显 示，大肠埃希菌抗生素抗性基因的激活与细胞内四环

14、素类抗生素浓度 成线性关系。2. 四环素类抗生素在土壤中的残留抗生素进入机体后，大部分以原体形式排出体外，从而进入土壤 环境中。在浙北地区畜禽粪便和农田土壤中进行四环素类抗生素残留 量的检测，最终发现，施用畜禽粪肥的农田表层土壤中土四环素的检 出率分别为88%,残留量为0.107mg/kg。施用畜禽粪肥农田表层土壤 四环素的平均残留量为未施畜禽粪肥农田的13倍17。土壤中的抗生 素会对陆生生态环境造成一定影响，例如氧四环素会对土壤呼吸和硝 化作用产生影响，实验结果显示，在呼吸实验中，氧四环素在初始阶 段对土壤呼吸其最高抑制率为20.7%；在实验后期则出现一定激活作 用，最高激活率为218%。在

15、硝化实验中，氧四环素在土壤中对微生 物硝化作用的抑制率为50%18。申龙19等研究了四环素对微生物数 量的影响，结果发现，四环素随着浓度的升高，显著的抑制土壤细菌 的数量。3. 四环素类抗生素在植物体及动物制品中的残留植物会通过吸收作用聚集土壤中的抗生素。常见的蔬菜，如小白 菜、白萝卜对四环素类抗生素有吸收作用，作物组织中抗生素的浓度 随土壤中浓度的升高而增加，表现出显著的正相关。当粪肥中抗生素 浓度由20 mg/kg增加到50 mg/kg时，两种蔬菜体内残留的四环素类 抗生素含量均出现不同程度的增加20。在山东省济南市出售的动物性 食品中，四环素类抗生素均有残留检出，在抽取的272份动物性食

16、品 中，金霉素残留超标率最高，为31. 25 %，四环素残留超标率为 26.10%，土霉素残留超标率为24.26%。三、四环素类抗生素对人体健康的危害1、耐药菌的产生：在抗生素的长期作用下，抗生素抗性基因(ARGs)频率不断升高，机体内会产生大量耐药菌。耐药菌产生后，会通过不同的方式在人与人之间，人与动物之间传播。The drug-resistantLots o+ germs.Aa傍 drug 降引Antibiotcs killIhact$Tia causling the illnessas well good bacteriaprotectiriig th-e body frominfect

17、ion,Ibnct时la mt now llowd to grew and take 0面ISiQKne bartena give their drug-相stanw to other baLr the bacteria can spread to humans.Drug-res iitaiit bac teria in the ianimaL Fcecs ran fertiri a|n a nd be eateh. Tlhfist bacteria can reinain i：n Lhe humn gut.Gecjrge 5ta,s at home and in the general co

18、mmunity.Spreads resistant、tMCte雨.曲or界 gets cans mt 曲hospItaL nursing home or othfi inpatient wire 和ciLityHealthcare RuicilitvZ fiPatiEnts . go home.V/Fertilizer or water containing animal feces and drug-miistflnt bacteria 满 ued u-n food erapq I? Farm!Ariim他 g剧ianti booties- jnd1 rdevelop reil&ta ntb

19、acteria in their guts.来源：美国疾病预防控制中心(CDC)2013年发布的报告Antibiotics Resistance Threats in the United States, 20131953年人类发现了第一个四环素耐药的细菌痢疾志贺菌。两年后又 发现了第一个耐四环素、链霉素和氯霉素的多重耐药志贺菌属病菌 22。养殖场中的动物是抗生素耐药菌的主要来源，Lance B. Prices 对某养殖场工人耐药菌携带数量进行了调查，结果发现，养殖工人携 带的耐药菌数量是普通社区工人携带量的32倍。医院是耐药菌的高 发地点，某医院对患者的幽门螺杆菌对四环素耐药进行研究，结果发

20、 现，四环素耐药率达5%24。耐药菌对人体健康有很大危害，据美国 疾病预防控制中心统计，在2013年，美国至少有2,049,442人因耐药 菌而致病，其中有23,000人因此死亡25。2、对肠道微环境的影响各种直接或间接摄取的抗生素进入人体肠道后可以改变肠道菌 群的构成，造成菌群失调26。菌群失调可引起多种肠道疾病及非肠道 疾病，如抗生素相关性腹泻、伪膜性结肠炎、肠易激综合征、脂肪肝、 肥胖、心血管疾病、代谢综合征和自闭症等2729。研究发现，肠道微 生物丛的组成种类和数量与宿主的肥胖有关，无菌小鼠含有的脂肪量 比正常饲养小鼠低42%，如果将微生物丛植入到无菌小鼠体内后，导 致脂肪总量增加57

21、%30。提示肠道微生物丛可以明显的促进小鼠对热 能的摄入，促使脂肪的沉积，触动全身性炎症反应。陈立平31等的研 究发现，炎症性肠病(IBD，包括克罗恩病，CD和溃疡性结肠炎， UC)患者肠道菌群明显失调，其多样性明显降低，拟杆菌门 (Bacteroidetes )比例增高，厚壁菌门(Firmicutes )菌群及其代表菌属普拉 梭菌属(Faecalibacterium prausnitzii)菌群数量显著减少，而且CD患 者肠道溃疡与非溃疡部位菌群组成也存在显著差异。Gosiewski32发 现，在1型糖尿病和2型糖尿病患者粪便中，念珠菌(Candidafungi) 出现频率较高，且在2型糖尿

22、病患者粪便样本中，数量与患者血脂相 关。有学者研究了肠道菌群异常对自闭症发生的影响。Parracho33等 观察发现，自闭症患儿肠道菌群结构异常，与正常儿童相比，肠道厌 氧梭状芽孢杆菌种类和数目明显增多，如艰难梭状芽胞杆菌 (C. difficile)o James B.Adams34的研究发现，患儿自闭症的症状越重， 就越易患有肠胃道疾病，反之亦然，这可能是因为肠胃道疾病导致自 闭症加重甚至产生。3、对孕妇及新生儿的危害妊娠期是女性一个特殊的时期，在妊娠期内，药物作用与非妊娠 期相比有很大差异，并且胎儿各器官对药物的敏感性在妊娠中的各个 时期也不相同。J.Stokholm35研究发现，在妊娠

23、期任意阶段接受抗生 素的孕妇与孕期未经抗生素治疗的孕妇相比，阴道葡萄球菌属(Staphylococcus )定植率增加；在妊娠晚期(妊娠后三个月)，口 服抗生素的孕妇，阴道大肠埃希菌(Escherichia coli)定植率增加。 Vidal36研究了抗生素对新生儿体重的影响，结果显示，在妊娠期使 用抗生素的孕妇所生新生儿体重平均低138g。美国食品药品监督管 理局(FDA)依据药物对胎儿的危害性将妊娠用药分为A、B、C、D、 X 5个级别，四环素属于D类，即：已有证据证明对胎儿有危害、但 在孕期应权衡利弊，在利大于弊时，慎重使用37。四环素的荧光物质 可在牙釉质或骨骼中沉积而影响胎儿和新生儿

24、的发育，严重者会宫 内发育缓慢，而且容易经过胎盘和渗入乳汁，禁用于妊娠期和哺乳期 38 o四环素有致畸危害，刘臻39等研究四环素、氯霉素、红霉素3 种抗生素对热带爪蟾胚胎发育的毒性影响，结果发现，3种抗生素对 热带爪蟾胚胎的发育毒性从大到小为四环素、氯霉素、红霉素,0.5 g/L 四环素导致胚胎全部死亡；20%, 0.25 g/L四环素造成的总畸形率为 75%。在大鼠实验中，若在生命早期使用抗生素，新生大鼠细胞因子 平衡被破坏，血清IL-12及IFN-y显著下降40。4、对肝的危害四环素是一种临床运用较久的广谱抗生素，其主要毒副作用包括 致肝脏小滴型脂肪变性，研究发现，四环素作用后引发肝脏多种

25、基因 表达改变，同时导致能量代谢抑制，蛋白质合成和降解增加，抗氧化 体系受损，信号转导基因表达改变促进凋亡发生，以及药物代谢相关 酶系基因抑制等41。乙型肝炎病毒(HBV)的共价闭合环状DNA (cccDNA)在HBV感染中起重要作用，Naoki Ogura42发现，一种 四环素诱导HBV表达细胞能高效表达cccDNA，与普通细胞株相比， 该细胞株的cccDNA产生水平更高。四、展望许多研究证实四环素类抗生素在环境中广泛存在，大量抗生素会 对生态及人体健康造成严重危害。因此要避免抗生素的不合理使用。 相关部门应进一步加大对抗生素的监管力度，制定相应的政策和指导 意见，规范抗生素的使用。医务工作

26、者应加强合理用药的观念，在临 床工作中，更加合理地使用抗生素。同时，社区、医院等机构应加强 合理使用抗生素的健康教育，提高人们的认知程度，有效改变其行为 习惯，减少不合理用药现象。参考文献1 Christian GDaughton, Thomas A.Ternes.Pharmaceuticals and Personal Care Products in the Environment: Agents of Subtle Change? R1999, 107( suppl. 6):9079382 胡洪营，王超,郭美婷.药品和个人护理用品(PPCPs)对环境的污染 现状与研究进展J.生态环境,2

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