利钠肽家族与心力衰竭的治疗

《利钠肽家族与心力衰竭的治疗》由会员分享，可在线阅读，更多相关《利钠肽家族与心力衰竭的治疗（5页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、利钠肽家族与心力衰竭的治疗心力衰竭（心衰）属于临床危急重病症,是各原因引起的多数心脏病的 最终转归。晚期心衰病人病死率高, 预后较差。据统计，左室射血分数小 于 40%的病人 1 年的病死率在 32%左右，5 年病死率高达 68%，心力衰 竭已成为日益严重的公共健康问题。利钠肽（NP）家族主要由心血管系统分泌的一组肽类的总称。包括ANP、 BNP、CNP、DNP和VNP等，是脊椎动物体内用于调节循环系统的容量 和渗透压的一大类物质，其中以ANP、BNP含量最高。2017ACC/AHA/HFSA 心力衰竭管理指南更新认为，具有心力衰竭危险因素的患者进行BNP或NT-proBNP筛查，并接受心内科

2、专科医生的指导和管 理，能够预防无症状左心室功能不全或新发左心力衰竭（口 a类推荐）， 新的硏究证实，BNP的检测和早期干预可以预防心力衰竭。同时，指南更 新也指出，制定一个标准化的策略筛选和干预心力衰竭高危患者比较困 难。对于BNP或NT-proBNP的筛查，还需要进一步的硏究证实其效价 比的合理性，以及其对生活质量和死亡率的影响。出院前BNP水平对出 院后的预后评估有意义（I类推荐）。心力衰竭的发展遵守“天平理论”，从“代偿”向“失代偿”转折是造成心功 能恶化的根本原因。在心功能不完全代偿期时，BNP分泌增加可抵抗或延 缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。制衡 过度

3、应激反应，保护心脏。在SNS/RAAS过度激活与钠尿肽系统相对或 绝对减弱时，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。其中 BNP 爆 发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调，可与缩血管神经激素系 统形成对抗性调节。随着心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活， 心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP。在心功能失代偿期 时，BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝 对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态。随着对BNP硏究 的深入，人们开始利用增加内源性BNP浓度，发挥其生理活性作用来治 疗心力衰竭。奈西利肽（重组人BNP , rhBNP ）是一种以血

4、管扩张为主 兼有利尿作用的血管扩张剂，晚期发生严重心衰时，心肌细胞合成脑钠肽 的功能下降 机体内源性利钠肽相对不足，从而不足以抵抗RAAS缩血管、 抗利钠的作用rhBNP是利用基因重组技术人工合成的利钠肽，其与内源 性利钠肽有相同的氨基酸序列、生物活性和空间结构，并具有与内源性脑 钠肽相同的生理功能。当内源性脑钠肽减少时，可补充rhBNP改善急性 心衰患者的临床症状。 2014 中国心力衰竭诊治和诊疗指南推荐，对于收 缩压90mmHg且无禁忌证的急性心力衰竭病人，奈西利肽能改善急性 心衰症状，稳定血流动力学（推荐等级Ila，证据等级B ）。自21世纪后心力衰竭新药发展进入平台期, 直至2016

5、 年发表的一项 大型随机、双盲、对照的皿期临床硏究PARADIGM-HF发现一类很有前 景的新药-血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）,为心衰患者带来了新 的希望，在对射血分数降低的心衰病人 3 期临床试验中发现的新药LCZ696在临床症状及远期预后方面均明显优于依那普利。心衰患者出院 后早期阶段死亡和再入院高发的这一特殊时期定义为“易损期”，这一时期 自患者出院后开始，持续约2-3个月。2016年5月22日，美国的ACC、 AHA和HFSA三大学会联合发布了对2013年ACCF/AHA心力衰竭管 理指南药物治疗部分的更新，指出为降低左心室射血分数降低的慢性心 力衰竭适宜患者的发病率和死亡

6、率，新指南ARNI联用循证医学证据明确 的B受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂列为一级推荐。ARNI可能会取代 ACEI/ARB,与B-受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂组成新的后“金三角”时代。ARNI是脑啡肽酶-血管紧张素转化酶/血管紧张素受体双重抑制剂， 该药能阻断AT1受体防止并利钠肽降解，因此推测ARNI效果优于依那普 利的原因可能是由于其抑制利钠肽在心衰病人中的降解。心脏利钠肽在心肌受到牵张和容量负荷增加时释放，ANP与BNP 具有强烈的排钠、利尿、减血容和降血压作用；CNP虽可被心脏分泌，但 主要来源于血管内皮细胞,发挥舒张血管（包括冠状动脉）的旁分泌作用； DNP也可舒张血管，促进尿钠排泄。目前已

7、知的利钠肽家族成员受体有3 种，即利钠肽 A、B、C 型受体（NPR-A、NPR-B、NPR-C）。其中 NPR-A 和NPR-B是介导利钠肽生物学效应的主要受体，二者均含有胞浆区鸟苷 酸环化酶（guanylyl cyclase , GC）活动区和激酶同源区，故又称作GC-A、 GC-B。NPR-C胞外区与两者同源，但不具有GC活性，主要通过受体介 导的细胞内化和降解发挥作用，与利钠肽清除有关。NPR-B是CNP的特 异性受体，与CNP亲和力最高。二者结合后，激活颗粒型GC,通过增加 细胞内第二信使环鸟苷酸（cGMP冰平从而发挥其生物学作用。我们前期 通过对心衰犬进行压力-容积关系分析发现，

8、ANP 虽能改善心衰犬的整体 血流动力学，但其对心肌收缩力有直接抑制作用，由于ANP的动脉扩张 作用抵消了其对心肌收缩力和舒张功能的抑制作用，因而每搏输出量和舒 张功能反而增强。我们以前也评估BNP在相同心衰犬对心衰静息和运动 的治疗效果，发现心衰时运动负荷下外源性应用 BNP 治疗可防止运动负 荷引起的收缩末期压力、左房平均压力和左室最小压力增加，但对左室收 缩力无直接影响。因此ANP有改善舒张和负性肌力作用，而BNP对心衰 无正性肌力作用，和ANP，BNP不同，CNP对心衰犬有直接的正性肌力 作用，使左室最小压力、左室收缩末期容积和左室舒张时间常数减少，EES 和运动时间增加，比ANP，B

9、NP治疗心衰更有效果。以前认为长期应用 负性肌力药物（如B受体阻断剂）可降低心脏耗氧量，恢复心肌对B受体敏 感性。新近对负性肌力保护心脏这一治疗方向提出不同观点，即使在心衰 晚期，心脏和其他脏器（如肝硬化、肾衰晚期）最大的不同在于其仍有大 量功能健全的心肌储备。据报道在射血分数减少的晚期心衰病人中，其心 脏仍有2/3以上无疤痕或疤痕透壁小于50%的健全存活心肌。因此，适当 正性刺激心肌，动员其功能储备成为新的治疗方向。我们进一步在心衰大 鼠模型中证实,CNP能改善左室和心肌细胞的收缩、舒张、细胞内钙调节 和L型钙电流，提改善心衰心肌细胞功能。Dickery等也发现和正常心脏 相反，心力衰竭时心

10、脏中与CNP结合的NPR-B受体活性上调，发挥主导 作用（70%）,而与ANP、BNP结合的NPR-A受体活性较弱，同样揭 示了应用CNP治疗心力衰竭的优势。目前外源性应用CNP逐渐成为治疗心衰的新靶点，由Mayo Clinic 硏发的Cenderitide（ CD-NP）由CNP和DNP组成，通过新方法对人类 成熟CNP与曼巴蛇利钠肽进行融合，是双利钠肽受体激动剂。CNP降低 前后负荷，改善心脏功能；而DNP作用于肾脏，发挥利钠尿功能。2015 年Cenderitide应用于处于“易损期”且合并中度肾功能不全的心衰出院病 人，目前已通过II期临床试验，其安全性和耐受性良好，临床前及首批人 类硏究都提示Cenderitide能够改善心衰患者的血流动力学参数及肾功 能。2016年欧洲心脏病学年会（ESC ）报道，CD-NP对心肾综合征病人 也有潜在价值。相信随着硏究的不断深入，利钠肽家族为新型心衰治疗药物，会有更 广阔的临床应用前景，为心衰的防治硏究提供新方向。