细胞的分化与基因的表达调控.ppt

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1、1,Chapter 13 Cell differentiation and regulation,2,13.1 个体发育与细胞分化,13.1.1 个体发育(individual development) 从受精卵形成胚胎，而后胚胎生长发育成个体的过程称为个体发育。从形态上看，个体发育过程经历生长(growth)、分化(differentiation)和形态发生(morphogenesis)。,配子发生,受精(fertilization),胚胎发生,胚后发育,3,13.1.1 个体发育, 配子发生(gamete genesis) 雌雄生殖细胞的发生都要经过三个时期, 即增殖期、生长期和成熟分裂期

2、。,4,配子的发生,5,13.1.1 个体发育,受精(fertilization) 受精是成熟的精子与成熟的卵子相遇, 两者相互作用后,经过顶体反应(acrosomal reaction)、皮层反应(cortical reaction)、原核融合(pronuclei fussion)等过程,受精作用结束。,6,7,海胆受精作用,8,13.1.1 个体发育,胚胎发生 受精后，受精卵经过多次有丝分裂，形成许多分裂球，这个过程叫卵裂。它与体细胞有丝分裂比较具有以下三个特点： 细胞增殖， 伴随着一定程度的卵内物质的重新分配，而无细胞生长；核质比例越来越大； 细胞间期较短，分裂快，迅速形成囊胚。 经过囊

3、胚期(blastula)之后,进入原肠胚(gastrula),这是分化发展的过程。,9,蛙的胚胎发育,10,Embryogenesis,11,胎儿的发育,12,13.1.1 个体发育,胚后发育 这一时期在脊椎动物方面, 主要是各组织的干细胞系的增殖和分化, 发育成为成熟的个体。在种子植物方面, 种子萌发, 生长发育成为一个植物体。,13,13.1.2 细胞分化,在个体发育中, 细胞的后代在形态、结构和功能上发生差异的过程称为细胞分化(differentiation)，细胞分化时的主要特征是细胞出现不同的形态结构和合成组织特异性蛋白质，演变成特定表型的细胞类型。其本质是基因选择性表达的结果，即基

4、因表达调控的结果。,14,Human Development,Zygote 100,000 billion cells Mature adult Maintains cell number with some turnover,15,细胞分化的基因控制,看家基因(House-keeping gene)是维持细胞最低限度功能所不可少的基因,如编码组蛋白基因、编码核糖体蛋白基因、线粒体蛋白基因、糖酵解酶的基因等。 组织特异性(Tissue-specific gene)表达基因或称为奢侈基因(luxury gene)。这类基因与各类细胞的特殊性有直接的关系,是在各种组织中进行不同的选择性表达的基因。

5、 细胞分化主要是奢侈基因中某种(或某些)特定基因的选择性表达的结果。,16,基因的选择性表达,17,分化细胞具有以下四个特点： 个体中所有不同种类的细胞的遗传背景完全一样。 分化细胞彼此之间在形态、结构、功能方面的不同是由于其拥有不同的蛋白质所致。 细胞分化中最显著的特点是分化状态的稳定性。 虽然细胞分化是一种相对稳定和持久的过程, 但是在一定的条件下, 细胞分化又是可逆的。,全能性 totipotency,Stem cell,18,植物细胞的全能性,19,成熟动物细胞不具备全能性。 60年代的爪蟾和80年代小鼠的核移殖，90年代末多利羊的诞生都证明了分化细胞具有完整的DNA。,20,全能性(

6、totipotency),分化细胞保留着全部的核基因组,它具有生物个体生长、发育所需要的全部遗传信息,即能够表达本身基因库中的任何一种基因,也就是说分化细胞具有发育为完整个体的潜能,称为全能性。,21,Dedifferentiation Redifferentiation Regeneration,22,脱分化(dedifferentiation),脱分化,又称去分化,是指分化细胞失去了特有的结构和功能变为具有未分化细胞特性的过程。在动物中,去分化细胞具有胚胎间质细胞的功能。在植物中, 去分化细胞成为薄壁细胞,称为愈伤组织(callus)。去分化往往随之又发生再分化(redifferentia

7、tion)。,23,再生(regeneration),生物体的整体或器官受外力作用发生创伤而部分丢失,在剩余部分的基础上又生长出与丢失部分在形态与功能上相同的结构,这一修复过程称为再生。 再分化是再生的基础,在再生过程中, 有些细胞首先要发生去分化,然后发生再分化,形成失去的器官或组织。,24,13.1.3 干细胞 (stem cell),细胞在其分化过程中,常常由于高度分化而完全失去再分裂的能力,最终衰老死亡.为了弥补不足,机体保留了部分未分化的原始细胞,一旦生理需要,细胞可以按照发育途径产生分化细胞.这类具有自我更新和分化潜能的细胞是干细胞.,25, 干细胞及其类型 干细胞是一类成熟较慢但

8、能自我维持增殖的未分化的细胞，这种细胞存在于各种组织的特定位置上，一旦需要,这些细胞便可按发育途径,先进行细胞分裂, 然后经过分化产生出另外一群有限而分裂迅速的细胞群。,26,干细胞具有以下几个特点: 干细胞本身不是终末分化细胞(即干细胞不是处于分化途径的终端); 干细胞能无限地分裂; 干细胞分裂产生的子细胞只能在两种途径中选择其一:或保持亲代特征,仍作为干细胞,或不可逆地向终末分化。 干细胞可以分为专能干细胞和多能干细胞。 专能干细胞 多能干细胞,27,血液干细胞 骨髓细胞制造早期精虫细胞 女性骨髓干细胞同样可以制造精原细胞 雌性小老鼠已经实现骨髓干细胞同样可以制造精原细胞 胚胎干细胞 诱导

9、体细胞转变为干细胞 2007,11 美国,日本成功实现皮肤细胞转变为干细胞,28,2007诺贝尔生理医学奖基因打靶技术研究,基因剔除老鼠实验 利用小老鼠胚胎干细胞进行基因打靶技术研究,29,13.2 影响细胞分化的因素,胞外信号分子对细胞分化的影响 旁分泌信号 内分泌信号,30,激素对细胞分化的影响可看作是远距离细胞间的相互作用,这种作用出现在发育的晚期,激素引起的反应是按预先决定的分化程序进行的,其作用主要是引起靶细胞进行分化。例如,激素和某些细胞因子对哺乳动物性别分化的调节。 无尾两栖类的幼体发育要经过一变态阶段(metamorphosis),在此阶段中发生的变化有蝌蚪的尾鳍和尾部被吸收,

10、前后肢形成等。这些变化与甲状腺分泌的甲状腺素(thyroxine,T4)和三碘甲状腺氨酸(triiodothyronine,T3)有关系。,31,细胞决定(cell determination) 细胞在发生可识别的形态变化之前,就已受到约束而向着特定方向分化,这时细胞内部已发生变化,确定了未来的发育命运,这就是决定。 胚胎细胞分化的潜能与决定 细胞决定可看作分化潜能逐渐限制的过程,决定先于分化。,细胞的记忆与决定,32,转决定(Transdetermination) 一般胚胎细胞一旦决定,沿着特定类型进行分化的方向是稳定的,但在果蝇中发现了某种突变体或培养的成虫盘细胞中有时会出现不按已决定的分

11、化类型发育, 而生长出不是相应的成体结构,这种现象叫转决定。这是由于成虫盘细胞发生了转决定,改变分化方向的结果。转决定同基因突变不同,它是一群细胞而不是单一细胞发生变化。,33,卵细胞质决定子在细胞决定中的作用 从受精卵第一次卵裂开始,细胞核就受到内环境(即不同的卵细胞质)的影响。这些特殊细胞质组分称为细胞质决定子(cytoplasmic determinants)。 决定子支配着细胞分化的途径。受精卵在数次卵裂中,决定子一次次地被重新改组、分配。卵裂后,决定子的位置固定下来,并分配到不同的细胞中,子细胞便产生差别。,34,卵细胞中的母体信息,35,卵细胞质分布的不对称性,36,蛙的发育,37

12、,卵细胞质的母体效应,母体效应( maternal-effect) 卵母细胞中贮存的mRNA和蛋白质的分布是不均匀的,各种mRNA在细胞中都有定位分布,并随卵裂进入不同的子细胞中。,38,母体信息的受精 激活及翻译调控,多数mRNA在卵母细胞中处于非活性状态,受精作用激活了这些卵母细胞贮存的mRNA,使受精卵的发育在翻译水平上受到调节,调节的机理可能有: 隐蔽mRNA的利用 无帽信息(uncapped message)的修饰 封存信息(sequestered message)的利用 翻译效率的改变,39,性细胞决定子 果蝇卵在受精后的2小时内只进行核分裂, 细胞质不分裂,形成合胞体胚胎。随后核

13、向卵边缘迁移,细胞的分化命运决定于核迁入不同的细胞质区域。迁入卵后端极质中的形成极细胞,最后分化为生殖细胞。 极质中含有膜包裹的颗粒装物质,称为极粒(polar ganule)。当核进入极质后,极粒围绕在核周围,诱导极细胞分化为生殖细胞。因此, 生殖细胞的分化决定于细胞质中的极质。,40,性细胞决定,41,体细胞决定子 体细胞的分化方向同样受细胞质的决定。果蝇幼虫从前到后分布着若干未分化的成虫盘,前部胚盘和后部胚盘分别发育为成虫的前部(头、胸和前腹部)和后腹部结构。,42,果蝇的体细胞决定,43,果蝇发育的基因控制,三类基因控制着果蝇的发育 根据对各种突变体的分析，有三类基因控制着果蝇的发育过

14、程。 1)母体效应基因(maternal-effect gene) 这些基因决定果蝇的极性，即果蝇的头部、尾部、背部-腹部的轴。,44,果蝇发育的极性,45,果蝇发育母体效应基因,46,2)体节基因(segmentation genes) 这些基因控制着果蝇体节的数量，包括三个亚类 裂缝基因(gap-gene)这是果蝇胚胎发育中第一个表达的基因，之所以如此称呼，是因为这类基因突变使果蝇在胚胎发育中产生裂缝。例如hunchback(hb)基因缺陷的胚胎，将没有胸和口结构。 配对规则基因(pair-rule genes)负责将胚胎的裂缝域分成节。之所以如此称谓是因为这些基因的突变将造成每一个次级节

15、的缺失。 体节极性基因(segment polarity genes)这些基因负责节发育的极性。,47,3)同源异形选择基因(homeotic selector genes) 此类基因负责各种节的同一性，它们的突变将造成身体的一部分结构转变成另一部分结构。,48,同源异型选择基因,49,同源异型盒基因 homeobox gene(Hox),一类与胚胎发育及细胞分化调节相关的基因，如在脊椎动物发育调节中，Hox具有控制体节的特征、调节中枢神经系统和确定前后分化关系等作用。最初在果蝇中发现。,50,同源异型盒基因,51,在高等真核生物中，经常发生某一器官异位生长的现象，称为同形异位作用。同形异位作

16、用是由一类叫同形异位基因的突变所产生。在目前已知的300多个同形异位基因中，都存在一个高度保守的同源区域，长180bp,编码60个氢基酸。这个同源域称为同源异形盒(homeobox)，因此同形异位基因又叫做同源异形盒基因。,52,同源异型框,53,Hox基因表达的开和关，对个体发育和形态发生起到时间和空间上的调控作用。 同源异形基因的突变称为同源异形突变(homeotic mutation)。这种突变可致使身体某一部位的性状特征在其他部位出现，并有可能干扰机体各部分的正常发育。,54,细胞分化中的核质关系,细胞质对细胞核的作用 当鸡的红细胞与培养的人Hela细胞(去分化的癌细胞)融合后,核的体

17、积增大20倍,染色质松散,出现RNA和DNA合成,鸡红细胞核的重新激活是由于Hela细胞的细胞质调节的结果； 将培养的爪蟾肾细胞核注入蝾螈的卵母细胞内,分析蛋白质合成情况发现,原来在肾细胞中表达的基因,这时不表达,而原来不表达的基因, 这时却被激活。,55,细胞核对细胞质的作用,伞藻实验 蛙的核移植实验,56,伞藻实验,57,伞藻实验,58,蛙的核移植实验,59,位置信息在胚胎 细胞分化中的作用,在组织器官建成中,细胞受某种发育指令的控制,从而使动物躯体的组织器官大小、形态受到控制。在特化区域中,细胞生长在空间上的局限性对形态发生具有重要作用，可使特化的组织器官保持一定大小形态和空间位置。由此

18、,位置信息就是使细胞能正确地按发育指令进行形态建成。,60,胚胎诱导(embryonic induction) 动物在一定的胚胎发育时期,一部分细胞影响相邻细胞使其向一定方向分化的作用称为胚胎诱导,或称为分化诱导。能对其他细胞的分化起诱导作用的细胞称为诱导者或组织者。,61,分化抑制,在细胞分化和胚胎发育过程中,细胞之间除了有胚胎诱导外,还存在相互抑制分化的作用。例如,把一个正在发育的蛙胚放到含有一片成体娃心组织的培养液中培养,胚胎不能发育出正常的心脏。若没有这片蛙心,胚胎就可以正常发育。,62,分化抑制作用,63,位置信息在胎 细胞分化中的作用,64,Fucoid two-cell embr

19、yo,胚胎发生过程中的细胞分化,65,环境对性别的影响 染色质的变化与基因重排的影响 细胞粘着分子在胚胎发育中的作用 研究表明细胞粘着分子(cell adhesion molecular, CAM)在神经诱导过程中起重要的调节作用,66,细胞粘着分子在胚胎发育中的作用,67,13.3 基因表达的调控,基因活性的调控 基因活性调控主要是在DNA水平上调节基因的活性。其中DNA的甲基化就是很重要的一种方式，另外还有DNA重排在基因调控中具有重要作用。,68,甲基化作用与基因活性调节,69,转录水平的调控,RNA聚合酶的选择: 识别正确的起点和终点。由于起始点的不同，转录的速度也就不同，也是一种转录

20、调控的方式。,70,转录水平的调控,71,转录后调控,转录后调控包括转录后加工、降解调节。 简单的转录本的加工:这种转录本的加工主要是切除内含子。内含子的切除按“GT-AG”规则,即内含子的切除总是在5端以GT开始, 在3端以AG结束。 复杂的转录本的加工这种加工的hnRNA属于基因全长转录,经不同剪接产生不同的成熟mRNA,表达不同的产物。,72,转录后加工的调节,73,翻译水平的调控,mRNA稳定性的控制 差别翻译 翻译起始的控制 下游区的控制,74,铁蛋白的翻译调控,75,翻译后加工的控制,在真核生物中许多激素的合成都是以一个共同的前体合成的，称为聚蛋白，然后切割成不同的蛋白质。但是在不

21、同的组织中，切割的方式是不同的，因此相同的基因在不同的组织中合成不同的激素蛋白。例如多肽蛋白阿黑皮素原(POMC)的合成就是一例。,76,翻译后加工控制,77,其它表达调控方式,包括mRNA运输的控制、mRNA降解的控制等。,78,13.5 癌细胞,癌细胞的特点 癌基因与抑癌基因 肿瘤发生是基因逐渐累积突变的结果,79,癌细胞,80,13.5.1 癌生物学,癌的类群 癌(carcinoma) 瘤(sarcoma) 淋巴瘤(lymphoma)和白血病(leukemia),是由淋巴和血液产生的癌，白血病主要是指癌细胞已经大量进入血液中。,81,癌细胞的自分泌生长刺激,82,癌细胞转移,83,13.

22、5.2 癌的起因,化学致癌物 辐射对癌的诱发,84,化学致癌物,85,14.3.3 肿瘤发生遗传学,癌发生的进程 肿瘤抑制基因、癌基因与原癌基因 肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 癌基因(oncogene) 细胞癌基因 病毒癌基因 原癌基因（proto-oncogene）,86,原癌基因(oncogene),是细胞内与细胞增殖相关的基因，在进化上高等保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。 原癌基因的产物主要包括： 生长因子，如sis； 生长因子受体，如fms、erbB； 信号转导组分，如src、ras、raf

23、； 细胞周期蛋白，如cyclin D； 细胞凋亡调控因子，如bcl-2； 转录因子，如myc、fos、jun。,87,二、抑癌基因, 抑癌基因的作用：抑制细胞增殖；促进细胞分化；和抑制细胞迁移。 抑癌基因的突变是隐性的。 抑癌基因的产物主要包括： 转录调节因子：如Rb、p53； 负调控转录因子：如WT； 周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p21； ras GTP酶活化蛋白：如NF-1； DNA修复因子：如BRCA1、BRCA2； 磷酸脂酶： 如PTEN； 细胞粘附分子： 如 DCC。,88,结肠癌和脑瘤恶性转变的多步发展过程,89,肿瘤抑制基因与原癌基因突变对细胞的影响,90,原癌基因激活成癌基因,91,病毒癌基因与癌的诱发 细胞癌基因(cellular oncogene，c-onc) 由细胞原癌基因突变而来； 病毒癌基因(viral oncogene，v-onc) 大约已经鉴定了100多种不同的癌基因， 它们中的大多数属于RNA肿瘤病毒基因 组中的基因。,92,癌基因转化,93,原癌基因与癌发生,94,P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。该基因编码一种分子质量为53kDa的磷酸化蛋白质，命名为P53。,95,P53与肿瘤发生,