风险管理与验证

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1、风险管理与验证目录1什么是验证及确认2法规要求3验证目的4验证的组织与一般程序5常见的验证项目6风险管理7变更和变更控制8验证工作成功的关键1什么是验证及确认？验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。2新版GMP的法规要求第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能 够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的 生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并

2、保持持续的验证状态。第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的 目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求：（-）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准;（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和 注册要求的产品。第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工 艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够

3、始终生产出符合预定用途和注册要求的产 品。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生 产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。 清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应 的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回 顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规

4、程应当定期进行再验证，确保其 能够达到预期结果。第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检 验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认 或验证方案应当明确职责。第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证 工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议） 应当有记录并存档。第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规

5、程。3验证的目的验证=质量质量、安全性以及有效性必须予以设计并贯穿于产品当中；产品质量不能够依靠产成品检验确定；工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以使得产品能够有效符合其一切品质特性及设计规范 要求。理解设备、系统和工艺过程容易：故障查询、工艺过程改进、产品转移、后续相关产品的投入生产降低成本效率提高废品减少延长设备寿命（在设备规定的指标下）法规要求产品质量一项有效的检查方法产品批准的重要依据产品出口能力4验证组织及一般程序提出验证要求：验证要求可以由各有关部门或项目小组以书面的方式提出建立验证组织：完整健全的验证组织有以下两种形式：一种是常设机构，一种是兼职机构。也可以根据不同的验证对象，分

6、别建立由各有关部门组成的验证小组常设机构有以下几个特点负责验证管理的口常工作规程的制定与修订年度计划的制订及监督验证方案的起草与协调验证文档管理兼职机构主要针对管理基础好，生产非无菌产品的制药企业验证小组的职责负责验证方案的起草或审核负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施负责验证数据及结果的审核负责对验证中出现的异常情况进行处理，并报请验证管理常设机构批准负责对验证工作作出评价和建议负责提出再验证周期负责做出验证结论企业进行验证前，应该先建立验证组织机构图，以便明确分工与流程提出验证项目验证前必须有一个总的验证计划，以确定待验证的对象（验证项目）、验证范围及时间进度 表。验证主

7、计划介绍验证总体情况，为整个验证工作实施提供政策和导向，制定验证实施所需的 人力、物力、资源及各阶段时间安排。可针对所有验证活动制定，亦可针对某一重点项目制定。制定验证方案验证方案主要内容有：简介、背景、风险评价，验证范围、实施验证的人员、试验或检查的 项目、试验的方法和程序、实施所需的条件、合格标准、验证时间进度表验证方案的制定方式由外单位提供草案，本厂会签。外单位通常指设计单位或委托的咨询单位。由于设计与实 际之间存在差距，往往在实施设计方案的过程中需要变更修改。验证草案经本厂验证委员会 讨论、修订，变得切实可行。由本厂某一部门起草，由本厂质量管理部门或有关部门会签。验证方案起草程序为：通

8、过查 阅文献资料，确定验证实施时需要的各种标准，确定检查及试验范I韦I,确定验证实施步骤、 方案审批审批验证方案书面的验证方案在正式实施以前必须经过够格的人员审查、分析和批准证实验证方案所有书面文件的内容完整和清晰要审查书面的检验规程；证实其与质量标准吻合验证试验对GMP的遵循情况，对每一份有关的SOP、质量标准和有关参考资料都要进行审 查审查人员还要全面审查整个方案，以消除方案中可能为操作人员、技术人员或药品监督员误 解的可能性审查认可的验证方案要由批准人签名并署以口期组织实施验证实施须由几个职能部门共同参与，验证方法及步骤按验证方案进行验证报告验证工作完成后，各成员单位将结果整理汇总，验证

9、负责人收到全部报告后，要与总负责人 审查各份报告，此时可以以一个简单的技术报告的形式汇总验证的结果，并根据验证的最终 结果作出结论o在准备验证报告时，应当按照验证方案的内容认真加以核对和审查。检查主要的验证试验是否按计划完成检查验证方案在实施过程中有否修改，修改的理由是否明确，并有批准手续重要试验结果的记录是否完整验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果是否作过调查，是否有适当解释并获得批 准审批验证报告验证报告必须由验证方案的会签人加以评论和批准。在最终由验证总负责人批准以前，须按 照GMP要求进行审查，然后出具合格证明发放验证证书根据GMP要求进行验证和审批验证报告，确信巳达到GMP要

10、求，由企业领导人发放验证证书验证文件管理验证过程中的数据和分析内容均应以文件形式保存，验证结束后，有关资料由主管验证的常 设机构或兼职机构归档5常见的验证项目确认主要针对厂房，设施，公用工程系统，设备，检验仪器等；如：厂房设施确认，空调系统确认，水系统确认，压缩空气系统确认，各种生产设备确认, 各种检验仪器的确认；验证主要考察生产工艺，操作规程，检验方法和清洁方法。如：产品生产工艺验证，无菌灌装验证，更衣程序验证，清洁规程验证，消毒效果验证，各 种检验方法的验证等。6风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行 评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四

11、锐时普遂f械学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条*质量风险%理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的 级别相适应确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。通常，风险被定义为危害出现的可能性和危害严重性的结合。使用质量风险管理（QRM） 方法能够促使我们主动的确认并控制研发和生产过程中潜在的质量问题，进一步保证和加强 产品和工艺的质量，进而避免产品的报废或影响患者的用药安全。“风险”是指危害发生的可能性和严重性的组合，企业风险管理的目的是按照一个完整有效 的风险管理流程，使风险发生的可能和危害降低到可接受程度或者提高风险发生的可预测 性。质量风险管理过程

12、风险评估风险确认风险分 析风险评价风险不接受风险控制】风险下 降1风险接受风险管理结果审阅风险管理的流程风险确认：关注于将会出现的问题是什么？风险分析：关注于问题发生的可能性有多大？问题发生的后果是什么？风险评价：是指根据预先确定的风险标准对己经确认并分析的风进行评价，即确定风险的高低。风险评价风险的计算=风险优先数数 据 参 照可检测性你 是 否 发 现过去今天未来时间风险的评价一严重性首先对问题的严重性进行评估，例如：可以对所有的问题进行分类，对每类问题制定1-5分的打分标准，分数越高问题越严重。通常问题类别包括：审计缺陷类、产品质量类、产品供应类、客户满意度类、项目管理类和车间与公用设施

13、类等类别。以卜举例说明几类可以参考的打分标准：类别严重性系数标准无关紫要1对产品有微小影响,可能会引起该批或该批 某一部分的损失或者小的返工。r微小.2对产品有较小影响,可能会引起目前批的损 失。中等3对产品有中等影响，不仅会引起当前批的损 失还会影响该班次的后续批次。严重4对产品有高的影响，可能会持续一段时间并 且严重影响产品的供应，毁灭性5对产品有严重的影响，可能会持续几周、几 个月，会影响到整个连续生产的所有后续批 数，需要较高的成本才能消除该影响一产品质量类:类别严重性系数标准无关紧要1只有几个建议项。微小2无关篷的和主要映陷项，只有几个次要映陷 项二中等3有几个能够及时改正的主要映陷

14、项=严重4有几个严重的法规不符台缺陷，有可能会收 到FDA、欧盟等监管部门的警告信毁灭性5可能会引起法律诉讼，例如，勒令停业，审计缺陷类:客户满意度类:风险的评价一可能性其次对发生的可能性进行评估，例如：可以将发生的概率分成五个级别，对应1-5分, 分数越高说明发生的可能性越大。可以参考的打分标准为：类别可能性系数标准罕见1-每5。年可能发生一次的事件；-事件发生的概率接近于零。不可能25-10年可能发:至一次的事件；-事件的概率非章低，但是可以预见。可能3-每1-5年可能发生一次的事件：-事件可能发生；-一个事件可能发生在另一个业务部门；-控制措可能被破坏。很可能4-年发生一次或多次的事件：

15、 -人们不会感到意外的事故.几乎肯定5-毫莎辱年慝圭的慰教很鬲: 二拿件频频发生： -控制措旌不到位n再次对发生的可识别/预测性进行评估，例如：町以将发生的可识别/预测性分成五个 级别，对应1.5分，分数越高说明越难识别。可以参考的打分标准为：类别严重性系数标准无关紫要1客户投诉率0.001% =微小2客户投诉率0.001-0.05% =中等3客户投诉率0.051-0.1%.严重4客户投诉率0.11-1%,毁灭性5客户投诉率1%,风险管理的流程风险接受主要是回答：在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？ 风险是否在可以被接受的水平上？风险管理的接受标准：正确的识别了企业所有的风险：对于高风险分

16、析出了根本原因；有具体的消减风险解决方案；已确定补救、纠正和预防行动计划；行动计划有效；行动有负责人和目标完成日期；按计划进行/完成预定的行动。风险管理工具之一类别可识别 系数标准几乎是确定的1目r的方法几乎可以确切的检测出失败模 式，有可靠的检测方法n可能性大2目前的方法可以检测出失败模式的可能性大中等可能性3目前的方法有中等可能性可以检测击失败模可能性小4目前的方法只有极小的可能性可以检测出失 败模式,几乎不可能5完全没有有效的方法可以检测出失败模式，使用该工具需要问两个基本的问题：工艺/系统或变化过程中哪些步骤会失败？如果某些步骤失败,FMEA表格FMEA的分析过程1. 确定研究对象，例

17、如：变更相关的过程/产品/问题区域/系统。2. 采用脑力激荡/经验/数据/鱼骨图等方法列出可能的失败步骤或原因。3. 评估（打分）：失败的严重性，失败发生的可能性，失败的可识别性。4. 算出风险指数：RPN=严重性X发生的可能性X 口识别性5. 按照乘积得分排序。6. 制定行动计划来降低风险。7. 确定每项行动的责任人并且追踪效果。失败的严重性打分标准差5违法或伤害顾客或员工。4客户不能使用该产品或服务。3顾客不满意可能导致投诉。2绩效略降。不被注意：不影响或轻微影响绩效。打分时间段差30%5每天一次/或大于一次30%4每周一次1%3每月一次6/1000002每年一次或几次好6/百万1几年一次

18、失败发生可能性打分标准可能性过程步骤可能的失败因素严重性发生的可能性可识别性RPN预防措施差5不能发现或偶然能发现4使用系统方法进行取样检测。3手工检验并有防错修正。使用SPC或其他系统监控整个过程。自动全检或缺陷明显且不会影响顾客。7变更和变更控制目的设施/系统/方法最初的确认或验证为变更控制奠定了基础，为了保证设施/系统/方法始终处 于己验证状态，应对每一变更实施控制。变更类型己知变更，指人为地、有意识地进行的变更；未知变更，指设施/系统/方法长时间使用后，由于时间原因而出现的一些无形变化（如：环 境的变化、人员的变化、设备的磨损等）；控制方法当设施/系统/方法发生己知变更时，应先进行一次全面评估。评估必须有充足、详细的文件 作支持，并按审批程序得到认可，以便确认变更后设施/系统/方法是否仍处于己验证状态， 如果己验证状态改变，应实施再验证。当设施/系统/方法长期未发生己知变更时，应定期对其使用情况进行评价。当出现异常情况 时应实施再验证。8验证工作成功的关键管理上的保证验证的基本纲领验证所采用的方法良好的协作关系