调血脂药与抗动脉粥样硬化药

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1、第章调血脂药和抗动脉粥样硬化药,调血脂药和抗动脉粥样硬化药 、动脉粥样硬化心脑血管病的主要病理学基础。、动脉粥样硬化形成的危险因素脂代谢紊乱、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖。与OX-LDL关系。、高脂血症血脂高，或脂蛋白高。它促进动脉粥样硬化病变的形成与发展。,调血脂药和抗动脉粥样硬化药、血脂：血浆或血清中的脂类胆固醇、三酰甘油、磷脂、游离脂肪酸等。 胆固醇分为胆固醇酯与游离胆固醇，相加为总胆固醇（）血脂与载脂蛋白（apo)结合成脂蛋白(Lp)。脂蛋白乳糜微粒，高、低、极低、中间密度脂蛋白。、脂代谢失常：高脂血症、降低、脂蛋白增加。,脂蛋白的种类与炎症的关系,HDL,LDL,VLDL、IDL、,

2、30 nm,2022 nm,强效的致炎物质,915 nm,强效的抗炎物质,apoA-I apoA-II apoE,apoB apoE,临床高脂血症的分类,注：TG为甘油三酯，TC为总胆固醇,第一节 调血脂药,乳糜微粒（chylomicrons，Chy） 极低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein，VLDL） 中间密度脂蛋白（intermediate- density lipoprotein，IDL） 低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL） 高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL） 脂蛋白（a）（lip

3、oprotein（a），Lp（a） 胆固醇酯（cholesterol ester，CE） 甘油三酯（triglyceride，TG） 胆固醇（cholesterol，Ch） 磷脂（phospholipid，PL）,第一节 调血脂药,一、降低和的药物 二、降低和的药物 三、降低脂蛋白（a）（a)的药物,、主要降低和的药物 （一）羟甲基戊二酸单酰辅酶（HMG-CoA）还原酶抑制药 是治疗高胆固醇血症的新一代药物，也称他汀类（statins）。包括氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀等。,图23-1 HMG-CoA还原酶抑制药的化学结构及作用环节,胆固醇 、人类生命必需物质 、人脑中的含量最高 、

4、合成性激素的主要成分 来源： 、外来食物 、内部合成（肝脏、肠）,图23-1 HMG-CoA还原酶抑制药的化学结构及作用环节,年，美里尔制药公司 曲帕拉醇：因白内障赔偿亿美元。 年，日本三共公司职员远滕彰 美伐他汀：年收入亿。 付出的努力：年多试验多个菌种。 上市普伐他汀,图23-1 HMG-CoA还原酶抑制药的化学结构及作用环节,胆固醇与诺贝尔 美国德州州立大学西南医院：布朗、高斯坦合作，阐明肝脏如何处理胆固醇获得年的诺贝尔奖,图23-1 HMG-CoA还原酶抑制药的化学结构及作用环节,已酰辅酶A,已酰已酰辅酶A,HMG-CoA 合成酶,HMG-CoA 还原酶,羟甲戊酸,胆固醇,他汀类药物,

5、(-),HMG-CoA还原酶抑制药的化学结构及作用环节,药理作用及机制 1、对HMG-CoA还原酶的作用 抑制HMG-CoA还原酶的活性，而有效地减少或阻断体内胆固醇的合成 2、对LDL受体的影响 刺激细胞表面使LDL受体合成和数量增加 3、对脂质和脂蛋白浓度的影响 阻断MVA的合成，使MVA的代谢产物胆固醇等合成下降，从而降低了血中胆固醇的浓度。本类药在降低LDL、TG的同时，还能够升高HDL水平，此点有别于其它类型的降血脂药。,、非调血脂作用 （）对血管的保护作用 （）抗炎作用 （）抑制血小板聚集，提高纤溶酶活性,体内过程 口服吸收迅速而完全，生物利用度高，蛋白结合率大于99%。 原药和代

6、谢活性物质与血浆蛋白结合率为95%左右。大部分分布于肝脏，随胆汁排出。 在肝脏代谢，主要排泄途径是粪便，其次是经肾排泄，约占20%左右。,临床应用 具有显著降血脂效果，一般可使血浆TC下降30%40%，LDL下降35%45%，TG中等程度下降，还有升高HDL作用。全面均衡血脂，减少冠状动脉病(CAD)危险因素。 1、治疗原发性高胆固醇血症 2、治疗继发性胆固醇血症 3、肾病综合征 4、预防冠心病等心脑血管病的发生,不良反应,不良反应的发生率很低，常见的有胃肠道反应：如腹痛、腹泻、便秘、胃肠胀气等，还有头痛、失眠；少数病人出现肌痛、肌无力和血浆肌酸磷酸激酶浓度升高等骨骼肌溶解症状。 同环孢素、烟

7、酸、氯贝特类、红霉素等连用，将增加骨骼肌溶解等肌病的发生率，故联用药物须慎重。对于有潜在肝代谢或排泄障碍、胆汁郁积的患者，应用此类药应慎重，避免出现蓄积中毒。,（二） 胆汁酸螯合剂,这类药共同的降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解，应用较多的是阴离子碱性树脂。,考来烯胺(Cholestyramine，消胆胺) 【药理作用】 口服后在肠道内不被吸收，与胆酸呈不可逆的结合，阻断其肝肠循环，使胆酸随粪便从肠道排出 、胆汁酸结合，脂类吸收减少，胆汁酸吸收减少 、肝内胆固醇转化为胆汁酸作用增强 、胆固醇减少 、LDL受体增加并活性增强，介导含胆固醇的LDL

8、入肝细胞 、血浆与减少 、o 还原酶继发活性增强 “三减少三增强”,【临床应用】 本类药适合于治疗以TC，LDL-C升高为主的家族性高胆固醇血症和原发性高胆固醇血症（IIa型高脂蛋白血症），对混合型高脂蛋白血症，一般需与其它降血脂药（如烟酸）联合使用，以增加协同作用。另外，考来烯胺还能使血清HDL-C水平有所提高。,常见的不良反应是胃肠道不适，可出现恶心、呕吐、胃肠胀气和便秘等，多进食含纤维素的食物有助于缓解便秘。考来烯胺可干扰地高辛、华法林、普罗布考、氢化可的松、他汀类调血脂等药物及脂溶性维生素如A、D、K和叶酸的吸收。生长期者服考来烯胺，每天应补充叶酸5mg，孕妇及授乳期的成人需更多的补充

9、。长期服用考来烯胺者，可适当补充维生素A、D、K及钙。,不良反应,考来替泊(Colestipol，降胆宁，降脂树脂II号) 、降胆葡胺（sephadex，降脂树脂III号）和地维烯胺(Divistyramine) 都是药理作用和副作用基本与考来烯胺相同的阴离子交换树脂。它们都能阻断胆汁酸重吸收，促使肝脏胆固醇向胆汁酸转化，使肝细胞LDL数量增加，降低血浆中TC，LDL-C的水平，主要用于治疗II型高胆固醇血症。,考来替泊、降胆葡胺和地维烯胺,(三)酰基辅酶胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制药 促进细胞内胆固醇转化为胆固醇酯 、肝细胞：促进VLDL组成与释放 、血管壁：促进胆固醇的蓄积 、小肠：促

10、进胆固醇的吸收 、巨噬细胞：促进泡沫细胞形成 这些都是动脉粥样硬化的促因。 药物：甲亚油酰胺,二、主要降低及的药物 （一）贝特类“今贝特而非昔贝特” 药理作用：调血脂作用与非调血脂作用并存。 调血脂作用： 、抑制乙酰辅酶羧化酶，脂肪酸入肝减少 、活化增强，CM与VLDL分解加速 、增加合成 、促进清除 常用药物：非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝特,非诺贝特（fenofibrate） 药理作用 1明显降低病人血浆TG的水平，同时也降低TC，LDL-C、IDL-C/HDL-C的比率和升高HDL-C的水平。 2降低血浆纤维蛋白原水平，降低血液的粘滞度，改善血液的流变学。 3降低血尿酸水平。对LDL作用与患

11、者血浆中TG水平有关。,（二）烟酸类 烟酸（nicotinic acid）属于族维生素。 1抑制脂肪细胞的脂肪酸分解作用。烟酸通过降低脂肪组织内的cAMP水平，增加磷酸二酯酶活性，使脂肪酶的活性下降，抑制脂肪酸细胞的脂解作用，引起血浆游离脂肪酸水平迅速下降。 2增加HDL水平。降低使HDL分解减少。 3抑制TXA2的生成，增加PGI的生成。,对II、III、IV、V型高脂血症均有效。属于广谱的第一线治疗高脂蛋白血症药物，能降低血浆中包括Chy，VLDL，IDL，LDL和Lp（a）等所有致AS性质的脂蛋白，具有很重要的临床意义。长期应用治疗剂量的盐酸或与降脂树脂合用，可使AS稳定甚至消退，降低心

12、血管的发病率和总死亡率。此外也可用于心肌梗塞。,临床应用,1皮肤症状。脸红最为常见，身体其它曝光的部位（前额，颈和脚）也可波及，并有搔痒症状。严重者在用药前给于阿斯匹林等前列腺素合成抑制剂可减轻症状。 2胃肠道症状：主要是口炎、肠炎和腹泻。刺激胃酸分泌，可诱发和加重溃疡。增加血中尿酸的水平，可诱发痛风。抑制葡萄糖代谢引起血糖升高而使糖尿病恶化。,不良反应与药物相互作用,3烟酸与降脂树脂合用可产生协同作用使疗效增强，但若与HMG-CoA还原酶抑制药合用，可增加肌炎不良反应的发生，有潜在引发骨骼肌溶解的危险，应慎重使用。 4异烟肼可阻止烟酸与辅酶I的结合，而致体内烟酸减少。 5烟酸与胍乙啶等肾上腺

13、素受体阻断型抗高血压药合用，其血管扩张作用协同增强并可产生直立性低血压。,不良反应与药物相互作用,三、降低脂蛋白Lp(a)的药物 Lp(a)是血浆中特殊的脂蛋白，它的浓度升高成为动脉粥样硬化的独立危险因素，能促进血栓形成与泡沫细胞形成。 药物如烟酸、阿昔莫司、多沙唑嗪等。,第二节抗氧化剂 氧自由基（OFR）参与动脉粥样硬化发生与发展。血管内皮细胞、白细胞受损产生大量OFR ，OFR有强氧化性，对Lp(a)、VLDL、HDL等进行氧化，进一步损伤生物膜，推动动脉粥样硬化。,普罗布考（probucol） 近年发现普罗布考具有很强的抗氧化作用。 一、药理作用 、抑制氧化型LDL（ox-LDL）及其引

14、起的效应。 、调血脂作用：使TC、LDL-C、apoAL下降。 、减轻动脉粥样硬化病变 抑制脂质条纹和脂质斑块的形成，推迟动脉血管粥样硬化的发展。,二、机制 、吸收后分布到各脂蛋白，牺牲自己被氧化为普罗布考自由基。抗氧化作用 、抑制HMG-CoA还原酶，胆固醇合成减少，降低LDL-C水平。调血脂作用 三、临床应用 普罗布考属于中效降胆固醇药物，可用于各型高胆固醇血症。,第三节多烯脂肪酸=多不饱和脂肪酸 根据在它们化学结构中开始出现双键的位置不同，主要分为两大类。 1、N-3型：以亚麻酸为代表,还有二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸（DHA）。 主要来自生物 、N-6型：亚油酸为代表。从甲烷

15、基端的第6个碳原子开始出现双键，主要存在于天然的植物油中，降脂作用较弱。 主要来自植物,包括二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）和-亚麻酸（-LNA），主要来源于海洋的动植物。如多烯康胶丸和深海鱼油胶囊等均属此类制剂，N-3 PUFA比N-6 PUFA有更加显著的降血脂的作用。 EPA、DHA广泛分布于细胞膜磷脂。,N-3型多烯脂肪酸,丹麦格陵兰因纽特人发生心血管疾病较少。 野生三文鱼、人工三文鱼、杂鱼，如柴鱼、沙丁鱼。其中以三文鱼油质量最好(水煮海豹肉),（一）药理作用 1. 调血脂作用 降低TG、VLDL-TG水平，HDL有轻度上升。 2. 保护心血管作用 取代花生四烯酸(AA

16、),作为三烯前列腺素和五系白三烯的前体，发挥多方面作用。 （）抑制血小板产生TXA2而仅产生少量无生理活性的TXA3；形成PGI,（）存在于细胞膜上增加其弹性，改善循环 （）抑制炎性细胞因子的活性、黏附性。 （）抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖。 VSMCs的作用：血管收缩、增强血管对缩血管物质的敏感性 临床应用 防治心脑血管疾病、高性高脂血症,常用月见草油、亚油酸。 月见草油主要是来自月见草种子，经低温榨压而来，天然的月见草油呈淡黄色，约含有90%的不饱和脂肪酸，其中含量最多的是含量约70%的亚油酸。 亚油酸来源于植物油中，食用油用的广告宣传。,N-6型多烯脂肪酸,传说数千年前古印地安

17、人便常用一种由夜色供给世间的灵药，来解除人类的痛，这种灵药是来自一种只会在夜间开出美丽的黄花，但于日出月隐后便凋谢的植物种子提炼出的成分。这种植物因此被命名为月见草(Evening Primrose)，又名晚樱花。,第四节黏多糖和多糖类 肝素(heparin)是酸性粘多糖类药物的典型代表，主要来自动物的小肠粘膜和肺。作用包括： 、强大的抗凝血作用； 、调血脂、抗血小板、抗炎、防止血栓形成、中和血管活性物质及抑制补体活化等多方面与抗AS有关的药理作用。 、保护动脉内皮、阻滞血管VSMC转移增殖等，在动脉粥样硬化的发病过程中，血管内皮损伤有重要意义。 优点变缺点：抗凝作用太强，口服易破坏,目前开发

18、的低分子量肝素(LMWH)，如依诺肝素(enoxaparin)，氟烯肝素(fraxiparin)，替地肝素(tinzaparin)等。 特点：抗凝作用明显减弱，抗血栓形成作用相对增强，生物利用度明显提高，并且基本上保留了肝素抗AS的作用特点，已经用于临床抗血栓形成和预防心肌梗死等。,天然肝素与酸性粘多糖类物质 硫酸乙酰肝素(heparan sulfate) 硫酸软骨素(dermatan sulfate) 藻酸双酯钠（Alginic sodium diester） 冠心舒、脑心舒等 具有类似肝素的作用特性，故称为类肝素，能保护动脉内膜，抑制VSMCs转移增殖。制剂如冠心舒还可以口服，临床上用于阻滞动脉粥样硬化病变的发展，预防血管再造术后的下在狭窄，治疗缺血性心脑血管疾病。,天然降血脂食品 洋葱 大蒜 豆类 海带 蘑菇 山楂 苹果 水,