《临床流行病学》课件：6 实验性研究

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1、L/O/G/O实实 验验 性性 研研 究究experimental 流行病学研究基本方法流行病学研究基本方法 采用随机化分配的方法，将研究对象分配到采用随机化分配的方法，将研究对象分配到实验组和对照组，然后接受相应的试验措施，在实验组和对照组，然后接受相应的试验措施，在相同条件下进行随访，观察试验的效应，用客观相同条件下进行随访，观察试验的效应，用客观效应指标进行比较分析，评价试验措施的效果。效应指标进行比较分析，评价试验措施的效果。一、基本原理一、基本原理 干预因素干预因素对照措施对照措施研究模式研究模式随机分组随机分组ABCDA/(A+B)C/(C+D)研究对象研究对象分组方法分组方法实验

2、组实验组对照组对照组干预干预结局结局u 实验性研究实验性研究u 有干预措施有干预措施u 平行对照平行对照u 随机化分组随机化分组 基本特征基本特征观察性流行病学观察性流行病学:自然条件下自然条件下人群中事件分布规律人群中事件分布规律和决定因素和决定因素实验性流行病学实验性流行病学:以人群为研究对象的实验研究。以人群为研究对象的实验研究。人为条件下人为条件下人群中事件分布规律和决定因素。人群中事件分布规律和决定因素。观察和实验观察和实验实验性研究与队列研究的区别和联系？实验性研究与队列研究的区别和联系？二、二、实验性研究设计的基本原则实验性研究设计的基本原则u 随机化随机化u 设立对照设立对照u

3、 盲法观察盲法观察u 重复重复目标人群目标人群样本样本随机化抽样随机化抽样(randomized sampling)：总体中的每一个个体：总体中的每一个个体都有相同的可能性被抽中作为样本。都有相同的可能性被抽中作为样本。增加样本的代表性增加样本的代表性1 1、随机化的原则、随机化的原则平均数、标准差平均数、标准差发病率、死亡率等发病率、死亡率等研究结果研究结果抽样抽样推论推论随机化分组随机化分组(randomized grouping)：每个研究对象都有相：每个研究对象都有相同可能性分在各个研究组中。增加研究组间的可比性，排除同可能性分在各个研究组中。增加研究组间的可比性，排除非研究因素的影响

4、。非研究因素的影响。u 完全随机化分组完全随机化分组 抽签法，随机数字、随机排列表抽签法，随机数字、随机排列表u 区组随机化分组区组随机化分组 u 分层随机化分组分层随机化分组u 整群随机化分组整群随机化分组用随机数字法进行完全随机化分组用随机数字法进行完全随机化分组u 给每个对象编号给每个对象编号u 确定一个随机数字确定一个随机数字u 预先确定选择方法预先确定选择方法u 根据随机数字进行分组根据随机数字进行分组特点：设计简单、统计分析简单特点：设计简单、统计分析简单要求：研究对象具有较好的同质性；要求：研究对象具有较好的同质性；在小样本时，各组的差别仍可能较大在小样本时，各组的差别仍可能较大

5、多组样本的完全随机设计方法多组样本的完全随机设计方法（complete randomizationcomplete randomization）将将1515只小白鼠随机分配到只小白鼠随机分配到A A、B B、C C三组。三组。步骤：步骤：1 1、编号：将、编号：将1515只小白鼠按体重从小到大编号；只小白鼠按体重从小到大编号；2 2、从随机数字表中，随机指定某行，抄录、从随机数字表中，随机指定某行，抄录0-140-14的随机数字，依次记录的随机数字，依次记录于编号下。于编号下。3 3、按预先规定，余数、按预先规定，余数0 0入入A A组，组，1 1入入B B组，组，2 2入入C C组。组。编号

6、编号1 12 23 34 45 56 67 78 89 9101011111212131314141515随机随机数字数字56563 35 56464383854548282464622223131626243430909909006061818除除3 3余数余数2 22 21 12 20 01 11 11 11 12 21 10 00 00 00 0组别组别C CC CB BC CA AB BB BB BB BC CB BA AA AA AA A区组区组(blocked)(blocked)随机化分组方法随机化分组方法按照一定的条件，将条件相同的研究对象分成若干区组或配按照一定的条件，将条件相

7、同的研究对象分成若干区组或配伍组，然后在每个区组内按随机化分配的原则，将各个研究伍组，然后在每个区组内按随机化分配的原则，将各个研究对象分到各个组中。对象分到各个组中。区组区组1 1区组区组2 2区组区组3 3区组区组4 4按体重高低按体重高低排序排序1 12 23 34 45 56 67 78 89 9101011111212分配随机数分配随机数字字31315757242455556 6888877774 47474474767672121按随机数字按随机数字大小分组大小分组乙乙甲甲丙丙乙乙丙丙甲甲甲甲丙丙乙乙乙乙甲甲丙丙第一层第一层实验组实验组1 1第二层第二层第三层第三层分层随机化分组分

8、层随机化分组研究对象研究对象对照组对照组1 1实验组实验组2 2对照组对照组2 2 实验组实验组2 2对照组对照组2 2实验组实验组对照组对照组整群随机分组整群随机分组（cluster randomization）按社区或团体分配，即以一个家庭、一个学校、一按社区或团体分配，即以一个家庭、一个学校、一个医院、一个村庄或居民区等为单位随机分组。这种个医院、一个村庄或居民区等为单位随机分组。这种方法比较方便，但必须保证两组资料的可比性。方法比较方便，但必须保证两组资料的可比性。2 2、设立对照、设立对照对照的意义：对照的意义：排除非研究因素对结果的影响，反映研究因素的真实效排除非研究因素对结果的影

9、响，反映研究因素的真实效应。对可自然痊愈及变化的疾病，有季节变化的慢性病，在应。对可自然痊愈及变化的疾病，有季节变化的慢性病，在以主观感觉或心理效应作为主要观察指标时，都要有相应的以主观感觉或心理效应作为主要观察指标时，都要有相应的对照。对照。干预实验的效应受以下几方面因素的影响：干预实验的效应受以下几方面因素的影响：不可预知的结局不可预知的结局(unpredictable outcome)unpredictable outcome)霍桑效应霍桑效应(Howthorne effect)Howthorne effect)向均数回归向均数回归(regression to the mean)regr

10、ession to the mean)安慰剂效应安慰剂效应(placebo effects)placebo effects)潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响 实验组：实验组：F+F11+F12+F+F11+F12+F1n F1n Y1Y1对照组：对照组：F+F21+F22+F+F21+F22+F2n F2n Y2Y2F F因素的效应：因素的效应：Y=Y1-Y2Y=Y1-Y2条件是：条件是：F11=F21,F11=F21,且且F12=F22,F12=F22,.F1n=F2n.F1n=F2n有效的对照有效的对照 比较的两组除了研究因素外，非研究因素的分布在实比较的两组除了研究因素外，非研究

11、因素的分布在实验组和对照组相同。验组和对照组相同。对照的形式对照的形式空白对照空白对照安慰剂对照安慰剂对照：安慰剂（：安慰剂（placeboplacebo）是一种在外形（剂型、颜色、）是一种在外形（剂型、颜色、大小、气味、味道）与实验药物完全相同，但又不具有特异大小、气味、味道）与实验药物完全相同，但又不具有特异有效成分的制剂。通常以淀粉、乳糖、生理盐水等制成。有效成分的制剂。通常以淀粉、乳糖、生理盐水等制成。对照组使用安慰剂也有一定的对照组使用安慰剂也有一定的“疗效疗效”,甚至有时出现副甚至有时出现副作用作用,称之为安慰剂效应。安慰剂效应可能使观察组和对照称之为安慰剂效应。安慰剂效应可能使观

12、察组和对照组的组间差异缩小。安慰剂效应与心理作用有关。组的组间差异缩小。安慰剂效应与心理作用有关。标准对照标准对照自身对照自身对照 3.3.盲法观察盲法观察 试验的研究者或受试者一方或双方都不知道试验对象分试验的研究者或受试者一方或双方都不知道试验对象分配在哪一组，接受的是何种处理因素，这种试验的方法，称配在哪一组，接受的是何种处理因素，这种试验的方法，称盲法试验，其目的是为了有效地避免受试者或研究者的偏倚盲法试验，其目的是为了有效地避免受试者或研究者的偏倚和主观偏见。和主观偏见。盲法盲法设盲对象设盲对象受试者受试者观察者观察者结局评估或结局评估或数据分析者数据分析者不盲不盲单盲单盲双盲双盲三

13、盲三盲 开放性实验（开放性实验（open trialopen trial）研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，试验公开进行。这多适用于有客观观察指标的试验，例试验公开进行。这多适用于有客观观察指标的试验，例如，改变生活习惯（包括饮食、锻炼、吸烟等）的干预如，改变生活习惯（包括饮食、锻炼、吸烟等）的干预效果的观察。效果的观察。优点优点:易于设计和实施，研究者了解分组情况，便于对研易于设计和实施，研究者了解分组情况，便于对研究对象及时作出处理究对象及时作出处理缺点缺点:容易产生偏倚容易产生偏倚不可能实现盲法：外科手术、锻炼、饮不可能实现盲

14、法：外科手术、锻炼、饮食、健康教育食、健康教育三、实验性研究类型三、实验性研究类型社区干预社区干预试验试验临床试验临床试验现场试验现场试验实验性研究实验性研究类试验类试验(quasi-trial)quasi-trial)又称半试验又称半试验(semi-trial)semi-trial)：一个完全的流行病学实验必须具备上述四个基本特征，如果一个完全的流行病学实验必须具备上述四个基本特征，如果一项实验研究缺少一个或几个基本特征，这种实验研究叫类一项实验研究缺少一个或几个基本特征，这种实验研究叫类试验。根据是否设立对照组可将类试验分为两类：试验。根据是否设立对照组可将类试验分为两类：1.1.不设对照

15、组的类试验不设对照组的类试验 一是自身的前后对照，即同一受试对象在接受干预措施前后一是自身的前后对照，即同一受试对象在接受干预措施前后进行比较。进行比较。二是与已知的不给干预措施的结果进行比较。二是与已知的不给干预措施的结果进行比较。2.2.设对照组的类试验：有些试验虽然设立了对照组，但研究对设对照组的类试验：有些试验虽然设立了对照组，但研究对象的分组不是随机的。象的分组不是随机的。四、现场试验（四、现场试验（field trialfield trial）以尚未患病的人群作为研究对象，按随机分配原则将以尚未患病的人群作为研究对象，按随机分配原则将研究对象分为实验组和对照组，实验组给予某种干预措

16、施研究对象分为实验组和对照组，实验组给予某种干预措施（要研究的因素），对照组不给予干预措施或给予安慰剂，（要研究的因素），对照组不给予干预措施或给予安慰剂，接受处理或某种预防措施的基本单位是个人而不是亚人群。接受处理或某种预防措施的基本单位是个人而不是亚人群。现场试验主要用于病因研究和疫苗及预防措施效果评价。现场试验主要用于病因研究和疫苗及预防措施效果评价。随机分组随机分组 现场试验研究的结构示意图现场试验研究的结构示意图 随访随访 随访随访+-结局结局研究对象研究对象实验组实验组对照对照组组1.1.明确研究目的明确研究目的2.2.研究对象的选择研究对象的选择3.3.确定实验现场确定实验现场4

17、.4.样本大小的确定样本大小的确定5.5.随机化分组随机化分组6.6.设立对照设立对照7.7.盲法的应用盲法的应用8.8.随访和资料收集随访和资料收集暴露暴露疾病疾病干预措施干预措施结局结局 通常一次实验只解决通常一次实验只解决 一个一个问题。问题。验证病因验证病因评价措施评价措施1.现场试验的研究设计现场试验的研究设计1.1.明确研究目的明确研究目的2.2.研究对象的选择研究对象的选择3.3.确定实验现场确定实验现场4.4.样本大小的确定样本大小的确定5.5.随机化分组随机化分组6.6.设立对照设立对照7.7.盲法的应用盲法的应用8.8.随访和资料收集随访和资料收集选择的主要原则：选择的主要

18、原则：u 对干预措施有效的人群对干预措施有效的人群u 预期发病率较高的人群预期发病率较高的人群u 干预对其无害的人群干预对其无害的人群u 能将实验坚持到底的人群能将实验坚持到底的人群u 依从性好的人群依从性好的人群应制订严格应制订严格入选入选和和排除排除标准标准1.1.明确研究目的明确研究目的2.2.研究对象的选择研究对象的选择3.3.确定实验现场确定实验现场4.4.样本大小的确定样本大小的确定5.5.随机化分组随机化分组6.6.设立对照设立对照7.7.盲法的应用盲法的应用8.8.随访和资料收集随访和资料收集u人口相对比较稳定、流动性低，人口相对比较稳定、流动性低，有足够数量。有足够数量。u有

19、较高、稳定的发病率。有较高、稳定的发病率。u传染性疾病：近期内没有流行。传染性疾病：近期内没有流行。u较好的医疗卫生条件。较好的医疗卫生条件。u领导重视、群众接受等。领导重视、群众接受等。1.1.明确研究目的明确研究目的2.2.研究对象的选择研究对象的选择3.3.确定实验现场确定实验现场4.4.样本大小的确定样本大小的确定5.5.随机化分组随机化分组6.6.设立对照设立对照7.7.盲法的应用盲法的应用8.8.随访和资料收集随访和资料收集影响样本量的因素：影响样本量的因素：u所研究的结局或效应的发生率高低所研究的结局或效应的发生率高低 u干预因素的效果干预因素的效果 u第一类错误水平第一类错误水

20、平 u第二类错误水平第二类错误水平 u单侧还是双侧检验，一般情况采用单侧还是双侧检验，一般情况采用双侧检验，所需样本量比单侧大；双侧检验，所需样本量比单侧大；u研究分组越多，所需的样本量越大。研究分组越多，所需的样本量越大。2222dZZN研究效应为计量资料时研究效应为计量资料时221222111112ppppppZppZN研究效应为计数资料时研究效应为计数资料时1.1.明确研究目的明确研究目的2.2.研究对象的选择研究对象的选择3.3.确定实验现场确定实验现场4.4.样本大小的确定样本大小的确定5.5.随机化分组随机化分组6.6.设立对照设立对照7.7.盲法的应用盲法的应用8.8.随访和资料

21、收集随访和资料收集例如：假设对照组的发病率为例如：假设对照组的发病率为40%40%，通过干预措施发病率下降，通过干预措施发病率下降到到20%20%才有推广使用价值，规定才有推广使用价值，规定=0.01=0.01（双侧），（双侧），=0.05=0.05，问两组要观察多少人？问两组要观察多少人？p p1 1=40%=40%，p p2 2=20%=20%，双侧检验时，双侧检验时Z Z为为2.582.58，Z Z为为1.64,1.64,p=p=（0.4+0.20.4+0.2）/2=0.3 /2=0.3 22)2.04.0()8.0(2.0)6.0(4.064.1)7.0)(3.0(258.2N1840

22、4.034.704.004.167.1 2即每组各需观察即每组各需观察184例例 例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低降低15mg/dl15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇，已知从其他资料获得胆固醇方差方差为（为（25mg/dl25mg/dl）2 2 ，本设计为，本设计为双侧双侧检验，检验，水平为水平为0.050.05、为为0.050.05，试计算各，试计算各组样本数。组样本数。为为2525，d d为为1515，从表，从表6 61 1查得查得Z Z为为1.961.96，Z Z为为1.641.64，代入公式代入公式：

23、721525)64.196.1(2222N每组各需每组各需72例。例。u 完全随机化分组完全随机化分组u 区组随机化分组区组随机化分组 u 分层随机化分组分层随机化分组u 整群随机化分组整群随机化分组1.1.明确研究目的明确研究目的2.2.研究对象的选择研究对象的选择3.3.确定实验现场确定实验现场4.4.样本大小的确定样本大小的确定5.5.随机化分组随机化分组6.6.设立对照设立对照7.7.盲法的应用盲法的应用8.8.随访和资料收集随访和资料收集对照类型：对照类型：u 空白对照空白对照u 标准对照标准对照u 安慰剂对照安慰剂对照u 自身对照自身对照u 交叉对照交叉对照u 历史对照历史对照1.

24、1.明确研究目的明确研究目的2.2.研究对象的选择研究对象的选择3.3.确定实验现场确定实验现场4.4.样本大小的确定样本大小的确定5.5.随机化分组随机化分组6.6.设立对照设立对照7.7.盲法的应用盲法的应用8.8.随访和资料收集随访和资料收集u 单盲单盲 u 双盲双盲u 三盲三盲1.1.明确研究目的明确研究目的2.2.研究对象的选择研究对象的选择3.3.确定实验现场确定实验现场4.4.样本大小的确定样本大小的确定5.5.随机化分组随机化分组6.6.设立对照设立对照7.7.盲法的应用盲法的应用8.8.随访和资料收集随访和资料收集2.现场试验的资料分析现场试验的资料分析u 资料整理资料整理u

25、 结局指标结局指标 效果评价指标效果评价指标 评价治疗措施评价治疗措施 评价预防措施评价预防措施计量指标计量指标血压血压胆固醇胆固醇抗体几何平均滴度抗体几何平均滴度 计数指标计数指标有效率有效率治愈率治愈率病死率病死率生存率生存率复发率复发率抗体阳性率抗体阳性率发病率发病率死亡率死亡率%100治疗的总例数治疗有效例数有效率率或死亡实验组发病率或死亡对照组发病效果指数)()(%100)()()(率或死亡对照组发病率或死亡实验组发病率或死亡对照组发病保护率u 人群认知、态度、行为改变人群认知、态度、行为改变 u 行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育

26、运动、高危人群的生活指标等高危人群的生活指标等u 生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面u 干预投入、产出效果评价等干预投入、产出效果评价等 1.1.明确研究目的明确研究目的2.2.研究对象的选择研究对象的选择3.3.确定实验现场确定实验现场4.4.样本大小的确定样本大小的确定5.5.随机化分组随机化分组6.6.设立对照设立对照7.7.盲法的应用盲法的应用8.8.随访和资料收集随访和资料收集 （1 1）随访内容：实验人群的发病情况）随访内容：实验人群

27、的发病情况 ；观察了解实验人群的失访情况观察了解实验人群的失访情况 ；观察；观察干预措施（包括安慰剂）对人群有否负面干预措施（包括安慰剂）对人群有否负面反应。反应。（2 2）随访时间确定：）随访时间确定：开始随访时间和终止时间开始随访时间和终止时间 终点（终点（end-point)end-point)出现时间出现时间 获得足够病例（分子）所需的人数获得足够病例（分子）所需的人数 致病至发病的时间长短致病至发病的时间长短 （3 3）随访的方法和途径）随访的方法和途径 （4 4）结局（）结局（outcome)outcome)指研究者预期的结果事件，或研究对象个体出现指研究者预期的结果事件，或研究对

28、象个体出现的结果，如发病，死亡或生化检查的异常等。的结果，如发病，死亡或生化检查的异常等。（5 5）确定结局的判断标准）确定结局的判断标准研究对象的排除和退出研究对象的排除和退出 1 1研究对象的排除研究对象的排除(exclusion)(exclusion)指确定试验对象后进行随指确定试验对象后进行随机分配前对具体的试验对象进行筛查，如有不符合入选标准机分配前对具体的试验对象进行筛查，如有不符合入选标准者或可能失访或拒绝参加试验者必须排除。者或可能失访或拒绝参加试验者必须排除。2 2实验对象的退出实验对象的退出(withdrawal)(withdrawal)指已经随机分配到试验组指已经随机分配

29、到试验组和对照组的研究对象，在实验过程中由于各种原因而退出实和对照组的研究对象，在实验过程中由于各种原因而退出实验研究的人，常见有以下三种原因：验研究的人，常见有以下三种原因：(1)(1)不合格不合格(ineligibility)(ineligibility)(2)(2)不依从不依从(non-compliance)(non-compliance)原因原因 ：1 1）实验或对照措施有副作用；）实验或对照措施有副作用；2 2）研究对象对实验不）研究对象对实验不感兴趣；感兴趣；3 3）研究对象的情况发生改变，如病情加重。）研究对象的情况发生改变，如病情加重。(3)(3)失访失访(lose to fo

30、llow-up)(lose to follow-up)3.现场试验的偏倚现场试验的偏倚选择偏倚选择偏倚主要来自于随机分配后的主要来自于随机分配后的“退出退出”(withdrawal)(withdrawal)，即研究对象从实验组或对照组退出。即研究对象从实验组或对照组退出。不合格不合格(ineligibility)(ineligibility)不依从不依从(noncompliance)(noncompliance)失访失访(loss to follow-up)(loss to follow-up)排除（排除（exclusionsexclusions）在随机分配前对研究对象进行筛查，凡对干预措施有

31、禁在随机分配前对研究对象进行筛查，凡对干预措施有禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加者、以及不符忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加者、以及不符合标准者，都应排除。合标准者，都应排除。经过排除后，其结果可减少偏倚，经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推（但可能影响研究结果的外推（extrapolationextrapolation），被排除的），被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。研究对象愈多，结果推广的面愈小。信息偏倚信息偏倚 来源来源u 施加干预的人施加干预的人u 被干预的人被干预的人u 判断结局的人判断结局的人u 分析数据的人分析数据的人盲法观察控制信息偏倚盲法

32、观察控制信息偏倚 在流行病学实验中，由于研究对象来自同在流行病学实验中，由于研究对象来自同一总体的随机抽样样本，且能够随机分组，这一总体的随机抽样样本，且能够随机分组，这样两组间除干预措施外的其他基本特征相似，样两组间除干预措施外的其他基本特征相似，均衡性好，减少了混杂偏倚。均衡性好，减少了混杂偏倚。混杂偏倚混杂偏倚五、临床试验五、临床试验（clinical trial）选定患有某种疾病的病人选定患有某种疾病的病人(住院病人或非住院病人），住院病人或非住院病人），将他们随机分为两组，实验组和对照组，对实验组病人施加将他们随机分为两组，实验组和对照组，对实验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后，

33、随访并观察一段时间，比较某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段时间，比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果。两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果。1.1.原理原理2.2.临床试验设计临床试验设计（1 1）明确研究的目的）明确研究的目的（2 2）选择研究对象：）选择研究对象：知情同意：知情同意：了解研究目的，研究过程，可能的收益和危害等。了解研究目的，研究过程，可能的收益和危害等。研究对象必须签订研究对象必须签订患者知情同意书患者知情同意书。诊断标准诊断标准:纳入标准、排除标准纳入标准、排除标准 代表性：疾病类型，严重程度，新、旧病例，代表性：疾病类型，严重

34、程度，新、旧病例，年龄，性别等年龄，性别等多中心研究多中心研究（3 3）样本大小）样本大小（4)4)分组方法的确立分组方法的确立（5)5)干预措施的实施：研究对象的依从性和评价干预措施的实施：研究对象的依从性和评价 研究对象的退出研究对象的退出（6)6)结局评价的指标和标准和数据的收集结局评价的指标和标准和数据的收集（7)7)资料的分析资料的分析给予研究因素：给予研究因素：药物、疫苗等药物、疫苗等不给或空白、安不给或空白、安慰剂、标准药物慰剂、标准药物效效 应应+-研究模式研究模式+-目标目标人群人群研究研究人群人群实验组实验组对照组对照组随机对照试验（随机对照试验（Randomized co

35、ntrolled trial,RCT)Randomized controlled trial,RCT)： 交叉对照试验（交叉对照试验（cross-over design)cross-over design)目标人群目标人群研究人群研究人群实验组实验组对照组对照组给给A A药药给给B B药药给给B B药药给给A A药药第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段洗脱期洗脱期评价慢性易复发疾病，如哮喘、心绞痛等疾病。评价慢性易复发疾病，如哮喘、心绞痛等疾病。非随机同期对照试验是指对照组与试验组的对象同时进入研非随机同期对照试验是指对照组与试验组的对象同时进入研究，但是研究对象进入哪一组并非随机分配。这样的方法

36、简究，但是研究对象进入哪一组并非随机分配。这样的方法简便易行，易为研究对象和观察者所接受，但是这样的研究设便易行，易为研究对象和观察者所接受，但是这样的研究设计试验组和对照组对象的均衡性往往较差，较易影响临床试计试验组和对照组对象的均衡性往往较差，较易影响临床试验的结论。验的结论。序贯设计序贯设计 事先不规定研究对象的数量事先不规定研究对象的数量(样本数样本数)，而是对研究对象，而是对研究对象进行逐一试验的过程中，将每例进行逐一试验的过程中，将每例(或每对或每对)试验结果及时判定试验结果及时判定并绘在序贯图上，当累计曲线一旦触及并绘在序贯图上，当累计曲线一旦触及“有效有效”或或“无效无效”界限

37、时，随即可停止试验。属非固定样本的试验。界限时，随即可停止试验。属非固定样本的试验。优点：优点：及时分析结果，对患者有利，无效即停止试验，及时分析结果，对患者有利，无效即停止试验，有效及时推广使用。节省样本量，计算简便有效及时推广使用。节省样本量，计算简便 缺点：缺点：仅适用于疗效出现较快，判断指标单一的措施仅适用于疗效出现较快，判断指标单一的措施质反应开发型单向序贯试验图（冠心宁对质反应开发型单向序贯试验图（冠心宁对心绞痛的治疗效果心绞痛的治疗效果SF:SF:试验有效，对照无效；试验有效，对照无效；FS:FS:试验无效，对照有效试验无效，对照有效六、临床试验应注意的几个问题六、临床试验应注意

38、的几个问题u人的生物和社会二重性人的生物和社会二重性u安慰剂的效应安慰剂的效应u医德的问题医德的问题涉及人体研究的伦理学基本原则：涉及人体研究的伦理学基本原则：知情同意原则：研究对象有权选择，并有权了解该研知情同意原则：研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果，即知情同意究对健康的危害性及可获得的结果，即知情同意（informed consentinformed consent）。）。有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。造成机体或心理上的伤害。公正的原则：公正的原则：期临床试验期临床试验（ph

39、ase clinical trialphase clinical trial）：初次在一小组）：初次在一小组人身上的临床药理学和人体安全性评价，观察人体对药物人身上的临床药理学和人体安全性评价，观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，以及的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供依据。副作用，为制定给药方案提供依据。期临床试验期临床试验（phase clinical trialphase clinical trial）：随机盲法对照）：随机盲法对照试验，初步评价药物有效性，并进一步评价安全性，推荐试验，初步评价药物有效性，并进一步评价安全性

40、，推荐临床用药剂量。临床用药剂量。临床试验分期临床试验分期期临床试验期临床试验（phase clinical trialphase clinical trial）：扩大的多中）：扩大的多中心随机对照临床试验，进一步确定有效性，监测副作用，心随机对照临床试验，进一步确定有效性，监测副作用，同标准疗效比较，以及收集安全用药信息。同标准疗效比较，以及收集安全用药信息。期临床试验期临床试验（phase clinical trialphase clinical trial）：新药批准）：新药批准上市后监测，获得广泛使用后不同人群的长期用药效果，上市后监测，获得广泛使用后不同人群的长期用药效果，以及远期或

41、罕见副作用的发生率。以及远期或罕见副作用的发生率。（一）目的（一）目的 用随机对照研究方法，评价氟罗沙星治疗细菌性感染的用随机对照研究方法，评价氟罗沙星治疗细菌性感染的效果效果（二）病例的选择标准（二）病例的选择标准（三）排除条件（三）排除条件1 1、有严重的脏器功能不全者、有严重的脏器功能不全者2 2、感染严重者、怀孕和授乳妇女、对喹诺酮类有过敏史者、感染严重者、怀孕和授乳妇女、对喹诺酮类有过敏史者实例：氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性实例：氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性 感染感染228例临床研究例临床研究（四）分组（四）分组（五）治疗方法（五）治疗方法（六）疗效及安全性评价（六）疗效及安全性评价

42、1 1、疗效判断标准为：疗效判断标准为：痊愈：治疗后、症状、实验室及病原学检查均转为正常痊愈：治疗后、症状、实验室及病原学检查均转为正常病情明显好转，上述痊愈病情明显好转，上述痊愈4 4项指标中有项指标中有1 1项未转正常项未转正常进步：病情有好转，但不明显，上述痊愈进步：病情有好转，但不明显，上述痊愈4 4项指标中有项指标中有2 2项未转正项未转正常常无效：治疗无效：治疗7272小时病情无好转或有恶化者，痊愈及显效者为有效小时病情无好转或有恶化者，痊愈及显效者为有效病例据此计算有效率。病例据此计算有效率。2 2、安全性评价安全性评价（七）细菌学检查及药敏测定（七）细菌学检查及药敏测定（八）结

43、果评价（八）结果评价1 1、疗效评价疗效评价（1 1）、）、FLXFLX组与组与OFXOFX组基本情况组基本情况 FLX组与组与OFX组基本情况和感染比较组基本情况和感染比较 项项 目目 FLX组组 OFX组组病例数病例数 115 113男男/女女 46/69 44/69年龄（岁，年龄（岁，xs）51.315.6 50.815.7原发病或合并疾病种类原发病或合并疾病种类单纯性下尿道感染单纯性下尿道感染 36 32单纯性上尿道感染单纯性上尿道感染 5 3复杂性尿路感染复杂性尿路感染 7 12慢性尿路感染急性慢性尿路感染急性 10 10下呼吸道感染下呼吸道感染肺部感染肺部感染 18 11支气管感染

44、支气管感染 27 27腹腔感染腹腔感染 12 13肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌 74 62绿脓杆菌等假单胞菌属绿脓杆菌等假单胞菌属 11 14不动杆菌的革兰阴性菌不动杆菌的革兰阴性菌 10 8葡萄球菌属革兰阳性菌葡萄球菌属革兰阳性菌 18 b)FLX组与组与OFX组治疗尿路感染组治疗尿路感染115例效果比较例效果比较 FLX组和组和OFX组对尿路感染治疗效果的比较组对尿路感染治疗效果的比较分分 组组 例数例数 有效率有效率 痊愈率痊愈率 症状好转率症状好转率 细菌清除率细菌清除率 疗程疗程 （%）（%）（日）（日）（%）（日）（日）FLX组组 58 86.2 81.0 2.91.7 92.6 9.

45、34.1 OFX 组组 57 84.2 77.2 2.32.2 86.5 9.13.1将上表整理为：将上表整理为：分分 组组 有效有效 无效无效 合计合计FLX组组 50（a）8（b）58OFX组组 48（c）9（d）57合计合计 98 17 115(n)H0：两种药物有效率无差别，即：两种药物有效率无差别，即1=2H1：两种药物有效率有差别，即：两种药物有效率有差别，即12该四格表最小理论值为该四格表最小理论值为T22=57*17/115=8.43，故按下列公式计算：，故按下列公式计算：)()()()(22dbcadcbanbcad17*98*57*58115*)48*89*50(2=0.0

46、9查表得查表得p0.75，说明两组药物效果差别无显著性意义。，说明两组药物效果差别无显著性意义。其余计算方法同上。其余计算方法同上。c)FLX组与组与OFX组治疗下呼吸道感染组治疗下呼吸道感染88例效果比较例效果比较FLX组与OFX组对下呼吸道感染治疗的效果比较 分 组 例数 有效率 痊愈率 症状好转率 细菌清除率 疗程 （%）（%）（日）（%）（日）FLX组 45 77.8 42.2 5.02.5 231.3 8.32.6 OFX组 43 81.4 42.2 5.12.6 2.92.3 d)FLX组与组与OFX组治疗腹腔感染组治疗腹腔感染25例效果比较例效果比较 FLX组与OFX组对腹腔感染

47、治疗效果比较 分 组 例数 有效率 痊愈率 症状好转率 疗程 （%）（%）（%）（日）FLX组 12 91.7 91.7 91.7 5 OFX组 13 92.3 92.3 92.3 e)FLX组与组与OFX组各类感染总治疗效果比较组各类感染总治疗效果比较 FLX组与组与OFX组对各类感染总治疗效果比较组对各类感染总治疗效果比较分 组 例数 有效率（%）痊愈率（%）细菌清除率（%）FLX组 115 83.5 67.0 85OFX组 113 84.1 66.4 85.7 =0.0147 =0.09 =0.0259 P=0.903 p=0.925 p=0.8722、不良反应：、不良反应：3、临床分离菌药敏测定：对、临床分离菌药敏测定：对FLX组和组和OFX组分离菌纸片药敏测定结果组分离菌纸片药敏测定结果 显示两组细菌对该药的敏感性相仿显示两组细菌对该药的敏感性相仿。222（九）结论（九）结论 L/O/G/OThank You!