RAS研究与延缓CKD的进展

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1、Renin-AngiotensinRenin-Angiotensin System System 传统观点认为，传统观点认为，RAS是一个循环内分泌系统，是一个循环内分泌系统，但是目前越来越多的研究已经显示，但是目前越来越多的研究已经显示，RAS更是一个更是一个心、脑、肾、肺、肝等器官的心、脑、肾、肺、肝等器官的局部局部内分泌系统内分泌系统,它它参与很多的病理生理过程参与很多的病理生理过程.RAS认识的更新-组织RASPeptides.2011;32:21412150.心脏组织内AngII浓度约为循环中的5倍Circulation.1998;98:73-81.生理状态下，心脏组织内AngII浓

2、度约为循环中的5倍，且75%为心脏自身合成动物实验：测定猪血浆和心脏组织中AngII浓度，并通过左心室内输注125I-Ang I 或 125I-Ang II使血浆和心脏组织内125I-Ang I 或 125I-Ang II达到稳态后，评估心脏组织内Ang I或Ang II的来源。主动脉主动脉 左心室左心室fmol/ml0.51.05.01050100A B C D（%）020406080100A,动脉来源Ang II;B,动脉内Ang I转化的Ang II;C,冠脉循环内Ang I转化的Ang II;D,心脏组织内Ang I转化的Ang II；RASI改善高血压患者血管重构提示RASI对血管内

3、RAS的抑制作用Hypertension.2006;48:271-27728例高血压糖尿病患者，在其他降压药物（非ARB或BB）的基础上，随机接受缬沙坦(80-160 mg/d)或阿替洛尔(50-100 mgd)治疗1年。取臀部皮下组织中小血管，观察小血管结构。*P0.05 vs 所有其他组;P0.05 缬沙坦治疗1年后 vs 缬沙坦治疗前两组血压水平相当M/L（%）Ang冠心病心室扩张心力衰竭心房颤动RAAS激活参与多种心血管病变AT1受体介导RAAS激活后，循环及血管组织Ang水平升高，经AT1受体介导，可促进血管内皮损伤、平滑肌细胞肥厚和增生、血管壁纤维组织增生以及阻力血管收缩和重构，从

4、而可促进冠状动脉粥样硬化及斑块的发生与发展，导致冠心病发生Ang经AT1受体介导，可直接导致心肌细胞肥大、心肌间质纤维化以及心肌重构、钙钾等离子通道改变，心肌耗氧量增加，促使心房电重构，最终促进房颤、冠心病等CV疾病的进展心室肥厚与重构动脉粥样硬化Renin-AngiotensinRenin-Angiotensin System System肾脏与肾脏与RASRAS的关系的关系1.1.机体机体RASRAS对肾脏的作用对肾脏的作用（血流动力学作用）（血流动力学作用）2.2.肾脏局部肾脏局部RASRAS的作用，的作用，更重要更重要（非血流动力学作用）（非血流动力学作用）Non-Non-reninr

5、enin pathway.cathepsinpathway.cathepsin G G Non-ACE Non-ACE pathway.chymasepathway.chymase AngiotensinogenAngiotensinogen reninrenin AngIAngI ACE ACE AngAng receptors AT1 receptors AT1 AT2 AT2 bradykinibradykini AT3 AT3 AngAng AngAng AT4 AT4 ACE 2 ACE 2 AngAng 1-9 1-9 AngAng 1-7 1-7 AngAng 1-5 1-5 r

6、eceptorreceptor receptors?receptors?Renin-AngiotensinRenin-Angiotensin system systemRASRAS内在平衡机制内在平衡机制Ang 17 counterbalance Ang IIACE2 counterbalance ACEAT2 counterbalance AT1 receptorJCI Vol 115 Sep 2005肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡AT1受体受体血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素 An

7、g IAng IIAT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管完整性血管完整性 PAI-1？血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF无活性肽无活性肽激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体ACEACEPepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.ACEI 抑抑制制抑抑制制阻阻断断ARB干预机体的干预机体的RAS 控制血压控制血压干预肾脏局部的干预肾脏局部的RAS 降低尿蛋白降低尿蛋白 抑制细胞增殖或诱导细胞凋亡抑制细胞增殖或诱导细胞凋亡 抑制

8、细胞外基质产生或促进降解抑制细胞外基质产生或促进降解 全身血压（）全身血压（）肾小球毛细血管跨膜压（）肾小球毛细血管跨膜压（）足突细胞功能（足突细胞功能（）肾小球毛细血管虑过膜通透性（）肾小球毛细血管虑过膜通透性（）肾小球虑过膜电荷（肾小球虑过膜电荷（？）蛋白在系膜细胞中穿行性（）蛋白在系膜细胞中穿行性（）RAS抑制剂对形成蛋白尿因素的影响抑制剂对形成蛋白尿因素的影响首选首选ARB/ACEI最佳降压剂量最佳降压剂量如氯沙坦如氯沙坦100mg利尿剂利尿剂CCB 阻滞剂阻滞剂联合联合ACEI/ARB增加增加ARB/ACEI剂量剂量至最大耐受剂量至最大耐受剂量+血压血压达标达标蛋白尿蛋白尿达标达标0

9、5010015050061218243036*#*时间（周）时间（周）MAP 蛋白尿蛋白尿P0.05 vs 基础值基础值 P0.05 vs 前一剂量前一剂量Laveman GD,et al.AJKD 2001；38：1381与基线的与基线的变化变化%291例2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者为期24周的研究Viberti et al.Circulation 2002;106:6728缬沙坦降低2型糖尿病患者微量白蛋白尿，显著优于氨氯地平MARVAL缬沙坦80 160 mg氨氯地平5 10 mg24周时UAER较基线的变化%44%*8%n=146n=145*p0.001白蛋白尿水平恢复正常的患者比例

10、%30%*15%n=146n=145缬沙坦80 160 mg氨氯地平5 10 mg*p0.001*p0.05 vs 160 mg;*p=0.021 vs.160 mg;Hollenberg NK,et al.J Hypertens 2007;25:1921625%57%66%*30周时BP130/80mmHg患者的UAER较基线的中位变化(%)12%19%30周时UAER20 g/min 的患者比例(%)24%*391例高血压合并2型糖尿病和微量白蛋白尿患者为期30周的研究n=32n=32n=44n=130n=130n=131大剂量缬沙坦更强效降低白蛋白尿缬沙坦160 mg缬沙坦320 mg缬

11、沙坦640 mg缬沙坦160 mg缬沙坦320 mg缬沙坦640 mg月月0122436480102030安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗氯沙坦氯沙坦+常规治疗常规治疗P(+CT)L(+CT)751714 625 375 69762715 610 34742Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86.28%P=0.002氯沙坦唯一经大型临床研究证实氯沙坦唯一经大型临床研究证实可显著降低可显著降低ESRD危险的危险的ARBESRD发生率发生率%蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算Brenner BM,et al.N Engl J Me

12、d 2001;345(12):861869.Shahinfar S,et al.Expert Opin Pharmacother 2006;7(5):623-630月月蛋白尿与基线的变化蛋白尿与基线的变化%0122436486040200204035%P0.00131%P0.00139%P0.00135%P0.00129%P0.0013个月个月3.5年年1年年6个月个月安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗科素亚科素亚+常规治疗常规治疗 起效迅速持续有效*P0.05,*P0.01,*P0.001 vs.参照组糖尿病和非糖尿病患者治疗后，发生蛋白尿的患者比例显著降低糖尿病和非糖尿病患者治疗后，发生蛋白尿

13、的患者比例显著降低Hiroaki Naritomi,et al.Hypertens Res 2007;30:807-814061224364860010203040501,5767,3578923,0038873,7207303,3376933,0764141,977102490蛋白尿阳性的患者比例(%)非糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者非糖尿病患者月证实证实ARB/ACEI肾脏保护作用相当肾脏保护作用相当Berl T,et al.J Am Soc Nephrol 2004,15:S71-76不不良良事事件件发发生生率率%P 0.002P=0.001P=0.001Renal Renin-Angi

14、otensin System 近端肾小管液和肾间质中近端肾小管液和肾间质中AngIIAngII浓度比血循环浓度比血循环中高约中高约100100倍，肾小管上皮细胞能分泌倍，肾小管上皮细胞能分泌AngIIAngII，常，常规剂量规剂量ACEIACEI可降低血循环中可降低血循环中AngIIAngII浓度，是否对浓度，是否对肾脏局部肾脏局部AngIIAngII水平具有影响？有多大影响？水平具有影响？有多大影响？什么是ARB的最佳肾脏保护剂量？何种剂量的ARB对肾脏局部的RAS才具有较强的干预作用？目前临床上目前临床上ACEI已有十几种，影响已有十几种，影响ACEI药效的关键因素有生物利用度、血药效的关

15、键因素有生物利用度、血浆半衰期、组织分布和贮留等。浆半衰期、组织分布和贮留等。干预局部干预局部RAS，应选择组织亲和力高的，应选择组织亲和力高的ACEI，常规剂量的，常规剂量的ACEI能有效降低循环能有效降低循环中中Ang II。(一)化学分类：联苯四唑类:Losartan Candesartan Irbesartan Tasosartan非联苯四唑类:Eprosartan Telmisartan非杂环素:Valsartan(二)基本特点：亲和力：与AII受体结合选择性：对AII-AT1受体有亲和力特异性：仅影响AII受体，对多巴胺、5-HT受体无影响药效：抑制由AII引起的功能性反应氯沙坦

16、缬沙坦 厄贝沙坦替米沙坦 坎地沙坦Blood pressure-independent effects Of ARB:Losartan：尿酸尿酸Valsartan：性功能性功能Telmisartan：代谢综合征代谢综合征Unique?Common?Effects of telmisartan and losartan on insulin resistance in hypertensive patients with metabolic syndromeHypertens Res,2007,30(1)49-53Angiotensin type-1 receptor blockade with

17、 losartan increases insulin sensitivity and improves glucose homeostasis in subjects with type 2 diabetes and nephropathy Nephrol Dial Transplant.2007 Jul;22(7):1943-9Do all angiotensin II type 1 receptor blockers have the same beneficial effects?Br J Pharmacol,2007 Jun 18*均值（均值（95 CI），），P0.05，P0.05

18、Andersen S,et al.NDT 2002；1413-1418氯沙坦治疗氯沙坦治疗1型型DN的肾保护剂量的肾保护剂量 相对危险性下降相对危险性下降终点事件终点事件 所有患者所有患者 亚裔人群亚裔人群 (N=1513)(N=252)主要复合终点主要复合终点 16%35%血清肌酐加倍血清肌酐加倍 25%26%ESRD 28%38%蛋白尿蛋白尿 35%47%氯沙坦氯沙坦100 mg/天患者比例天患者比例 71.2%70.9%NX+V*aNX+HH*adNX+L50aNX+L500*abcShammg/24hGSIa a ba bacda b ea与假手术组比与假手术组比P0.05 b与与NX

19、pre组比组比P0.05c与与NX+V组比组比P0.05 d与与NXL50组比组比P0.05e与与NX+L500组比组比P0.05Fujihara,et al.Kidney Intern,2005;67：1913Cells/mm2a a ba aca b ea与假手术组比与假手术组比P0.05 b与与NXpre组比组比P0.05c与与NX+V组比组比P0.05 d与与NXL50组比组比P0.05e与与NX+L500组比组比P0.05Fujihara,et al.Kidney Intern,2005;67：1913结论：结论：ARB逆转老年大鼠肾小球和血管硬化。机制是调节皮质细胞转逆转老年大鼠肾

20、小球和血管硬化。机制是调节皮质细胞转 换，抑制换，抑制PAI1表达表达Ma Lijun,et al.Kidney Intern 2000，58：2425-2436起始起始降压剂量降压剂量推荐肾保护剂量推荐肾保护剂量降压最佳剂量降压最佳剂量氯沙坦氯沙坦50mg氯沙坦氯沙坦100mg氯沙坦氯沙坦?mg肾保护肾保护最佳剂量最佳剂量降低血压降低血压 +降低蛋白尿降低蛋白尿 +改善肾小球硬化改善肾小球硬化 +安全性安全性 +性价比性价比 +15 21 19综合评分综合评分RAS阻断剂与阻断剂与CKD治疗治疗*早期早期*足量足量*长程长程*ACEI与与ARB联合联合完全的完全的RASRAS阻断应该是阻断应

21、该是ACEIACEI与与ARBARB联合应用联合应用Aliskiren,the first renin inhibitor for treating hypertension:reactive renin secretion may limit its effectiveness Am J Hypertens.2007 May;20(5):587-97 six clinical trials,involving 5,000 patients with mild to moderate hypertension indicated that this first of a new class o

22、f orally active antihypertensive drugs is no more effective than ACEIs,ARBs,or diuretics for lowering blood pressure.The starting dose is 150 mg,300 mg is usually more effective,but 600 mg is no better than 300 mg.Aliskiren in combination with a diuretic appeared to lower blood pressure more than an

23、 aliskiren-ARB combination,but still failed to control blood pressure(140/90)in 50%of the patients.Although aliskiren suppresses plasma renin activity,it causes much greater reactive rises in plasma renin concentration than does any other antihypertensive class tested.Because aliskiren,like ACEIs an

24、d ARBs,only blocks 90%to 95%of plasma renin.RAS inhibition:where are we now,and where are we going?ACEIARBAliskirenEts1单独？大剂量？单独？大剂量？联合联合?如何联合？如何联合？Am J Kidney Dis.2006 Jul;48(1):8-20 Combination therapy with an angiotensin receptor blocker and an ACE inhibitor in proteinuric renal disease:a systema

25、tic review of the of efficacy and safety data In conclusion,the combination of ACEI and ARB therapy in patients with chronic proteinuric renal disease is safe,without clinically meaningful changes in serum potassium levels or GFR.Combination therapy also was associated with a significant decrease in

26、 proteinuria,at least in the short term.Additional trials with longer follow-up are needed to determine whether the decrease in proteinuria will result in significant preservation of renal function.J Am Soc Nephrol.2006 Dec;17(12 Suppl 3):S250-4.Dual blockade of the Renin-Angiotensin system in the p

27、rogression of renal disease:the need for more clinical trials.Until now,there has not been any reference to a beneficial effect on progression of the dual blockade in type 2 diabetic nephropathy,which is the most frequent cause of ESRD.A multicenter,prospective,open,active-controlled,and parallel-group trial was designed to compare the effects of an ACE inhibitor versus an ARB or its combination on renal disease progression,proteinuria,and cardiovascular events in type 2 diabetic nephropathy.