药理学-1糖皮质激素

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1、1,肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormones,天津医科大学基础医学院 药理学教研室 李欣,2,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。 肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。,3,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质： 球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids, MC) ，醛固酮、去氧皮质酮、皮质酮 束状带：糖皮质激素（Glucocorticoids, GC)，皮质醇（氢化可的松）、少量可的松 网状带：性激素(sex hormones),4,A

2、drenocortical Hormones,肾上腺皮质激素的调节,5,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,6,第一节 糖皮质激素（ Glucocorticoids, GC ）,1、内源性 可的松 Cortisone 氢化可的松 Hydrocortisone 2、外源性 泼尼松 Porednisone 泼尼松龙 Prednisonlone 甲泼尼龙 Methylprednisolone 倍他米松 Betamethasone 地塞米松 Dexamethasone,扩大糖皮质激素正常的代谢功能； 抑制糖皮质激素中盐皮

3、质激素类活性的副作用,7,根据作用时间长短糖皮质激素分为： 短效36h：地塞米松、倍他米松,分类,8,生理药理作用,生理剂量影响正常代谢，维持机体自身稳定； 超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。,9,Glucocorticoids, GC,【生理作用】 1、糖代谢（carbohydrate metabolism） 促进糖原异生（gluconeogenesis）， 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程， 减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用， 从而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖 加重、诱发糖尿病,10,Glucocorticoids, GC,【生理作用】 2、蛋白质代谢（protein m

4、etabolism） 促进蛋白质分解；大剂量皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡。 久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。,11,Glucocorticoids, GC,【生理作用】 3、脂肪代谢（fat metabolism） 加速脂肪的分解，抑制其合成。血浆中甘油和脂肪酸增加，可进入肝脏，促进糖异生。 脂肪重新分布：形成满月脸、水牛背和向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能与胰岛素有关。,12,Glucocorticoids, GC,【生理作用】 4、水和电解质代谢（water and salt metabol

5、ism） 糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用，能储钠排钾。 增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。 糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙。,13,Glucocorticoids, GC,【生理作用】 5. 核酸代谢（nucleic acid metabolism）：诱导mRNA合成，表达抑制性蛋白或代谢酶表达。 6.允许作用（permissive action）：糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称允许作用。如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用。,14,Glucocorticoids,

6、 GC,【生理作用】 7、在应激反应中的作用： 环境中一切有害刺激，作用于机体，引起机体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害刺激，都称为应激反应。 在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增加。 increase resistance to stress,15,Glucocorticoids, GC,【药理作用】 1、抗炎作用 超生理剂量。强大。 （1）抗各种原因引起的炎症 （2）抗炎症各个阶段 炎症初期，抑制局部血管扩张，降低Cap通透性，减弱充血、血浆渗出、白细胞浸润和吞噬，改善红、肿、热、痛等症状。 炎症晚期，抑制成纤维细胞增生和肉芽组织形成，防止组织粘连和瘢痕形成，减轻后遗症。但也降低了防御

7、功能，使修复功能降低，易使病灶扩散、伤口愈合障碍。,16,Glucocorticoids, GC,【抗炎作用机制】 （1）抑制致炎物质的产生和释放：诱导脂皮素1 (LC) 的生成抑制磷脂酶A2（PLA2） 细胞膜上的花生四烯酸 炎性介质PGE2、PGI2、LT生成 抗炎； 抑制iNOS和环氧合酶2（COX-2）表达，抑制PG和NO（增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等） 抗炎 （2）调节细胞因子产生：细胞因子决定炎症性质、持续时间。 抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干扰素 诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1ra的生成。 （3）促进炎细胞凋亡。,17,Glucoc

8、orticoids, GC,【药理作用】 2、免疫抑制及抗过敏作用 抑制病理性免疫疾病 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理； 抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少； 诱导淋巴细胞凋亡； 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖； 干扰补体参与的免疫反应所致的炎症反应。 治疗量抑制细胞免疫； 大剂量抑制体液免疫。,抗过敏机制： 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放。,18,Glucocorticoids, GC,【药理作用】 3、抗毒作用 糖皮质激素能提高机体对内毒素的耐受力，迅速退热并缓解毒血症状。 4、抗休克作用

9、 抗炎、抗毒、免疫抑制的结合效果。,19,Glucocorticoids, GC,【药理作用】 5、对血液成分的影响 * 增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞(但游走、吞噬、消化等功能低下）、PLT、纤维蛋白原 * 降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。,20,Glucocorticoids, GC,【药理作用】 6、中枢作用 糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。,21,Glucocorticoids, GC,【药理作用】 7、其他作用 (1)胃肠道：胃液分泌，食欲，促消化；大剂量诱发溃疡。 (2)对骨骼

10、影响：抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解骨形成障碍、骨质疏松。 (3)退热作用 抑制体温中枢对致热原的反应； 稳定溶酶体膜，减少内热原的释放。 用于严重中毒性感染（肝炎、伤寒、败血症）。,22,Glucocorticoids, GC,【临床应用】 1.替代疗法（皮质功能不全） 用于原发性和继发性肾上腺皮质功能减退症、先天性肾上腺皮质增生症的替代治疗；肾上腺危象、垂体危象、甲状腺危象等紧急情况的抢救；重症亚急性甲状腺炎、Graves眼病、激素类生物制品药物过敏的治疗等。大、小剂量地塞米松抑制试验可判断肾上腺皮质分泌状况，诊断和病因鉴别诊断库欣综合征（皮质醇增多症）。,糖皮质激素类药物临床应用指

11、导原则 ,23,Glucocorticoids, GC,【临床应用】 2.严重感染：中毒性菌痢，暴发性流脑，重症肺炎等； 目的：缓解症状，消除有害反应； 注意：合用足量抗生素，病毒感染不用。 指导原则：糖皮质激素是一类临床适应证尤其是相对适应证较广的药物，但是，临床应用的随意性较大，未严格按照适应证给药的情况较为普遍，如单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素，特别是在感染性疾病中以退热和止痛为目的使用。,24,在普通感染疾病时是否使用糖皮质激素？,一般情况下不主张使用，因为： 激素滥用会改变原有的热型和临床表现导致误诊和疗效误判 长期应用会加重原有的感染或诱发双重感染等并发症延误必要的治疗选择

12、常见问题：盲目追求其退热、止痛作用滥用激素,25,Glucocorticoids, GC,【临床应用】 3.抗炎及防止炎症后遗症：早期应用减轻脑膜、胸膜、腹膜、心包以及眼部重要器官的炎症损害；后期可抑制粘连、阻塞，改善瘢痕过度形成造成的损伤。,26,4.自身免疫性疾病：风湿、类风湿，红斑狼疮，肾病综合症； 过敏性疾病：血清病，剥脱性皮炎，顽固哮喘，血管神经性水肿； 异体器官移植术后排斥（与免疫抑制剂合用）。,Glucocorticoids, GC,指导原则：并不适用于所有自身免疫病治疗如慢性淋巴细胞浸润性甲状腺炎（桥本病）、1型糖尿病、寻常型银屑病等。,27,Glucocorticoids,

13、GC,【临床应用】 5.血液病：多种血液系统疾病常需糖皮质激素治疗，主要为两种情况：一是治疗自身免疫病，如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜等。二是利用糖皮质激素溶解淋巴细胞的作用，将其作为联合化疗方案的组分之一，用于淋巴系统恶性肿瘤如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等的治疗。,28,Glucocorticoids, GC,【临床应用】 6.休克：可用于治疗各种原因所致的休克，但须结合病因治疗和抗休克治疗。 感染性(合用抗生素)；过敏性(次选)； 心源性(结合病因)；低血容量性(补足血容量) 7.局部用：接触性皮炎，湿疹、结膜炎、角膜炎等。,29,Glucocorticoid

14、s, GC,【不良反应】二大类：久用所致，停药所致。 （一）长期大量用： 1、医源性肾上腺皮质功能亢进（代谢紊乱）：肌肉无力与萎缩, 满月脸, 水牛背, 向心性肥胖, 皮肤变薄, 痤疮, 多毛, 浮肿, 低血钾, 高血压, 动脉硬化, 糖尿等。 停药后可自行消退。 补钾, 低盐, 低糖, 高蛋白饮食可减轻症状。,30,Glucocorticoids, GC,【不良反应】 2.诱发或加重感染或使潜在病灶扩散 长期应用机体防御能力,且无抗菌作用诱发感染或使体内潜在病灶扩散。 需与有效抗菌药物合用。 3. 诱发或加重溃疡：胃酸,胃蛋白酶分泌, 阻碍组织修复等。“甾体激素溃疡”:表浅, 多发,呈隐匿性

15、,出血或穿孔率高。不宜与能引起胃出血的药物(阿司匹林, 保泰松)合用，溃疡病者禁用。 4.心血管系统：水钠潴留、血脂升高引起高血压和动脉粥样硬化。,31,【不良反应】 5. 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延迟、股骨头坏死等。 6.其它: 精神神经症状：欣快、激动、失眠，偶致精神失常或诱发癫痫发作。有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。 眼部并发症：眼内压升高,白内障等;全身或局部给药均可发生应对眼内压进行监护。 致畸胎。 少数诱发胰腺炎或脂肪肝。,Glucocorticoids, GC,32,欣快 (有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状),还有：负氮平衡,骨质疏松,食欲增加,低血钾,高血压倾向,消化

16、性溃疡,长期应用糖皮质激素后的不良反应,33,停药后,医源性肾上腺皮质功能不全： 长期应用下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制垂体前叶ACTH分泌内源性糖皮质激素分泌功能,肾上腺皮质萎缩 突然停药外源性糖皮质激素, 内源性皮质激素分泌不足肾上腺皮质功能不全 症状：恶心,呕吐,食欲不振, 乏力, 低血糖, 低血压等。,34,停药后,反跳现象与停药症状 反跳现象:长期用药因减量过快或突然停药使原病复发或加重。由于病人对激素产生依赖性或病情尚未完全控制所致。 停药症状:长期用药因减量过快或突然停药使病人出现一些原来没有的症状, 如肌痛, 肌强直, 关节痛, 疲乏无力, 情绪消沉,发热等。常需加大剂量再行

17、治疗,待症状缓解后再逐渐减量,停药。,35,长期应用时应注意： 缓慢减量, 不可骤然停药 停药后连续应用ACTH 7天左右 在停药1年内如遇应激情况（严重感染、手术等），应及时给予足量的糖皮质激素。,36,疗程与治疗方案,小剂量替代疗法：垂体前叶功能减退，慢性肾上腺皮质功能不全。给予生理剂量。氢可1020mg 大剂量突击疗法: 用于危重病人的抢救,一般不超过3-5天, 可突然停药。氢可：200300mg/人/次 中程疗法: 同长程疗法，疗程短，不超过23月，用于病程较长伴有多种多样器官的疾病。 一般剂量长期疗法：用于反复发作、病变范围广泛的慢性病，如风湿与类风湿性关节炎, 肾病综合征等。显效后

18、不能突然停药, 应逐渐减至最小维持量, 持续数月。泼尼松1020mg，渐减。,37,疗程与治疗方案,每日晨给药：晨78时1次给可的松或氢化可的松等短时作用糖皮质激素 隔晨给药：隔晨78时给泼尼松或泼尼松龙等中时作用糖皮质激素,38,清晨给药是由于肾上腺皮质分泌内源性皮质激素具昼夜节律性：每日上午810时，内源性皮质激素分泌最高，晚14时分泌最低，若清晨一次给药，可使外源性和内源性糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈作用时间一致，可对ACTH分泌的抑制以及对肾上腺皮质功能的抑制较弱。,39,Mineralocorticoids, MC,醛固酮、去氧皮质酮： 主要影响水盐代谢，对糖代谢影响较

19、小； 用于慢性肾上腺皮质功能不全，纠正失水、失钠、和钾潴留等，维持水电解质平衡。,40,促皮质激素（ACTH）,垂体前叶分泌，受下丘脑CRH控制。制剂多从家畜垂体前叶提取制得。 功能：刺激糖皮质激素的分泌；诱导皮质激素合成酶的合成；刺激束状带与网状带C的生长发育。 药动学：口服易被消化酶分解，故需注射给药。 临床应用：长期激素治疗后得撤停，促进肾上腺皮质功能恢复；诊断垂体前叶-肾上腺皮质功能水平状态。,41,皮质激素抑制药,米托坦（mitotane） 抑制皮质激素的生物合成，干扰胆固醇进一步转化，选择性使束状带、网状带萎缩、坏死。不影响球状带。 主要用于不能手术的肾上腺皮质癌或皮质癌术后的辅助治疗。 不良反应：消化系，嗜睡，头痛，眩晕，肌肉震颤等。,42,皮质激素抑制药,美替拉酮（mityrapone) 甲吡酮 11-羟化酶的抑制剂，干扰皮质酮、氢化可的松的生成。 用于皮质癌、腺癌、库欣综合征的治疗。垂体释放ACTH试验等。 不良反应：消化系，嗜睡，头痛，皮疹等。,