生儿疾病筛查皮质肾上腺

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1、1,先天性肾上腺皮质增生症筛查（CAH）,先天性肾上腺皮质增生症（CAH ） 患者表现为皮质醇合成障碍，是影 响肾上腺 皮质激素合成的一组常染 色体隐性遗传 病。 涉及多种不同的类固醇羟化酶缺乏 ，最 常见的是 21-羟化酶缺乏。 21-羟化酶缺乏导致 17-羟孕酮水平 的增 高，皮质醇和醛固酮水平的降 低。,CAH临床定义,各种类型CAH临床特征,21-羟化酶（90-95%） 失盐型 失盐 男性假性性早熟，女性假两性畸形 单纯男性化型 正常 男性假性性早熟，女性假两性畸形 11-羟化酶（5%） 高血压 男性假性性早熟，女性假两性畸形 17-羟化酶（罕见） 高血压 男性假两性畸形，女性性幼稚

2、3-羟类固醇脱氢酶（罕见） 失盐 男性、女性假两性畸形 类脂性肾上腺皮质增生(罕见) 失盐 男性假两性畸形，女性性幼稚 18-羟化酶（罕见） 失盐 男女发育正常,酶缺陷 盐代谢 临床类型,CAH临床分类,分子学基础 21-羟化酶由496个氨基酸组成，基因（CYP21)定位于第6号染色体短臂（6p21.3), CYP21突变（包括点突变、缺失和基因转换等），致使21-羟化酶 部分或完全缺乏。 临床分类 - 经典型（约占CAH60%） 失盐型（21-羟化酶完全缺乏所致） 单纯男性化型（ 21-羟化酶不完全缺乏所致） -非经典型（约占CAH30%) （轻型或迟发型，21-羟化酶不完全缺乏所致）,21

3、-羟化酶缺乏性 CAH(占CAH的90-95%),CAH临床分类,失盐型（约占21-OHD典型患儿的75% ）,出生后 1- 4周可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时，可因循环 衰竭而 死亡。 女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断。 男性患儿诊断较困难，常误诊为幽门狭窄而手术或误诊为婴儿 腹泻而耽误治疗。,CAH临床分类,单纯男性化型（约占21-OHD典型患儿25%）,女孩假两性畸形，出生时即呈现程度不同的男性化体征。2-3岁后可出现阴毛和 腋毛。青春期女性性征缺乏，无乳房发育和月经来潮。 男孩假性性早熟。出生时无症状，出生6个月后出现性早熟

4、征象，一般1-2岁后 外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛、腋 毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达。 无论男孩还是女孩均出现体格发育过快，骨龄超出年龄，因骨骺融合早，其最 终身材矮小。由于ACTH增高，可有皮肤粘膜色素沉着。,CAH临床分类,非典型型 (约占CAH的30%),本症的临床表现各异，发病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男性患儿为阴毛早现，性早熟，生长加速，骨 龄提前；女性患儿可出现初潮延迟，原发性闭经，多毛症及不 育症等。,CAH临床分类,11-羟化酶缺陷症(占CAH的5%),此酶缺乏时，雄激素和11-脱氧皮质酮均增多。临床表现出与21

5、-羟 化酶缺乏相似的男性化症状，但程度较轻；可有高血压和钠褚留。多数 患儿血压中等程度增高，其特点是给与糖皮质激素后血压可下降，而停 药后血压又回升。,CAH临床表现,发病率： CAH 1：10000-1：15000（男女之比为1:2） 主要临床表现： 重症： 1. 胎儿期、新生儿期性征异常; 2. 肾上腺危象：严重的水盐代谢失常、休克，后遗脑损 伤 ，甚至危 及生命(占CAH4-9%)。 轻症： 1. 新生儿期无明显异常或轻度畸形; 2. 一年后开始出现性征异常： 女婴-不同程度的男性化，“女性假两性畸形” 男婴-外生殖器过早增大，“男性假性早熟” 3. 性心理障碍,CAH实验室检查,一.

6、生化检测 1.尿液17-羟类固醇(17-OHCS)，17-酮类固醇（17-KS）和孕三醇; 2.血液17-羟孕酮（17-OHP）、肾素血管紧张素原（PRA），醛固酮（ Aldo），脱氢异雄酮（DHEA），脱氧皮质酮（DOC）及睾酮（T）等 的测定，17-OHP基础值升高是21-羟化酶缺乏的特异性指标; 3. 血电解质的测定 失盐型可有低钠、高钾血症 二.其他检查 1.染色体检查外生殖器严重畸形时,可做染色体核型分析鉴别; 2.X线检查拍摄左手腕掌指骨正位片，判断骨龄; 3.B超或CT检查可发现双侧肾上腺增大; 4.基因诊断采用直接聚合酶链反应，寡核苷酸杂交，限制性内切酶片 断多态性和基因序列分

7、析可发现相关基因突变或缺失。,CAH临床治疗,目的：,1. 纠正肾上腺皮质激素缺乏,维持正常生理代谢 2. 抑制男性化,促进正常的生长发育,CAH临床治疗,方法： 针对失盐型患儿，及时纠正水、电解质紊乱 有代谢性酸中毒时，0.45%氯化钠和碳酸氢钠静脉补液 重症失盐型，脉滴注氢化可的松25100mg，若低钠和脱水不易 纠正，肌肉注射醋酸脱氧皮质酮13mg/天或口服氟氢可的松 0.050.1mg/天。 长期治疗方案： 糖皮质激素：氢化可的松每日1020mg/每平方米体表面积，2/3量 睡前服，1/3量 早晨服 盐皮质激素：口服氟氢可的松0.050.1mg/天。症状改善后，逐渐 减量停药。 外科矫

8、形治疗：根据女性患者外生殖器男性化程度采取手术治疗。,不同国家CAH发生率,CAH临床发病率,根据全球数据统计 平均发病率 1：14,000,为什么要筛查CAH,筛查项目选择的基本原则 疾病危害较大， 发病率高， 但可以治疗。 有潜伏期或早期症状期。 合适的检测手段。 阳性标准统一。 灵敏度高，方法简便. 有成本效益。 公众对疾病的认识和对检测手段的认可。 筛查必须具有连续性。 国际新生儿筛查联合会,为什么要筛查CAH,筛查目的 ： 防止新生儿肾上腺皮质危象。 （注：肾上腺皮质危象是由于肾上腺皮质分泌激素明显 减少或消 失引起的以代谢紊乱为主的临床重症和急症，但 临床上往往因为漏 诊和误诊率较

9、高而贻误了治疗时机。） 预防男婴性别早熟和女婴性别发育异常。 （注：以往文献报道成年女性患者中，87%的失盐型和 50%的 单纯男性化型CAH仍保持单身。）,为什么要筛查CAH,筛查CAH的历史,1865年，Luigi De Crecchio，意大利解剖学家，首先报告此病。 1950年，研究发现此病由肾上腺分泌可的松障碍引起，可采用可的松治疗。 1962年，发现此病属常染色体隐性遗传，主要是21-羟化酶缺乏。 1963年，发现21-羟化酶缺乏约占典型病例的95%。 1977年，纽约Cornell Medical Center首次采用血片法检测17-OHP。 1978年，发现21-羟化酶基因在6

10、号染色体上。 1982年，在东京一个国际新生儿筛查会议上，建议将CAH列入筛查项目。,如何筛查CAH,筛查方法： 干血片17-OHP测定是一种非常有效的筛查CAH的方法。它的含量 仅当21或11羟化酶发生缺失的时候才会增加。 21羟化酶缺乏（约占CAH的90），11羟化酶缺乏（约占 CAH的5）。故17-OHP的测定可以覆盖95的CAH患儿。 可使70%的21-羟化酶缺乏CAH患儿在未出现临床症状前便得到早期 诊断。,如何筛查CAH,新生儿出生35天内足后跟采血，3mm干血片标本。于 采集后24小时 内运输或邮寄到实验室。 采用PerkinElmer时间分辨荧光免疫技术平台，分析检 测干血片样

11、品17-OHP浓度。,如何筛查CAH,PerkinElmer 17OHP试剂盒：方法学,新生儿17OHP 试剂盒方法学竞争抑制法,PerkinElmer 17OHP试剂盒：正常参考值, 17-OHP的正常参考值，取决于如下因素： - 孕周 - 体重 - 采样时间 早产新生儿有较高的17-OHP水平，体重很轻的新生儿可能出现假阳性。 对于出生后3-5天采血的足月出生新生儿，采取30nmol/L的浓度作为临床临界 值，30-90nmol/L需要招回复查，而浓度超过90nmol/L的高度可疑CAH；对于早产新生儿临床临界值定为60nmol/L。 建议每个实验室建立自己的临界值（参考值）。,采血质量问

12、题是导致漏诊的主要原因。因为如果血片不合格，将严重影响实验结果，而新生儿筛查是没有临床指征情况下发现相关疾病的，因此如果检测结果不准确将直接导致漏筛风险大大增加。,采血质量问题,血片质量问题主要有：,洗脱不全 血未浸透 重复滴血 血片污染 血片过小无法打孔,导致漏筛风险大大增加。,至少3个血斑，且每个血斑直径大于8毫米。 血滴自然渗透，滤纸正反面血斑一致。 血斑无污染。 血斑无渗血环。,合格滤纸干血片标准,正常采血时间为出生72小时后，7天之内，并充分哺乳。,采血时间：,对于各种原因（早产儿、低体重儿、正在治疗疾病的新生儿、提前出院者等）未采血者，采血时间一般不超过出生后20天。,规范的新筛采

13、血流程,血片采集人员清洗双手并佩戴无菌、无滑石粉的手套。 按摩或热敷新生儿足跟采血部位。 可以使用热湿毛巾或湿布（低于42）覆盖在采血部位三到五分钟 将新生儿腿部放置在低于心脏位置以利于增加静脉压力 用75%乙醇擦拭婴儿足跟,规范的新筛采血流程,等待酒精自然干燥 右图所示阴影部位进行穿刺,规范的新筛采血流程,待乙醇完全挥发后，使用一次性采血针刺足跟内侧或外侧，深度小于3毫米。 用无菌纱布或棉球轻轻擦去第一个血滴（第一个血滴中可能含有组织液，可造成样本稀释） 等待形成第二个大的血滴 用拇指轻柔地按压足跟周围，但不要靠近采血部位，形成血滴后停止按压,规范的新筛采血流程,用滤纸轻触血滴，让血滴浸透并

14、充满滤纸。只能用滤纸的一侧吸收血样，观察所有血斑是否浸透滤纸两侧 所有使用过的器具应放入生物危害专用垃圾箱内 采集标本后应抬高婴儿足部，用无菌纱布或棉球轻按采血部位，直到完全止血。不要使用黏性绷带。 将血片悬空平置，自然晾干呈深褐色，室温下至少放置3小时，避免放在吸水性物质上。避免阳光及紫外线照射、烘烤、挥发性化学物质等污染，不要叠放或靠近热源。,样本干燥后放置在密封袋内，放在适当的容器中运输。 所有血片应当按照血源性传染病标本对待，对特殊传染病标本，如艾滋病等应当作标识并单独包装。 滤纸干血片应当在采集后及时递送，最迟不宜超过5个工作日。 有完整的血片采集信息记录。,新筛采血其他要求,采血要注意的问题,1、婴儿哭闹，增加采血难度： 针刺采血令婴儿疼痛，哭闹增加采血难度，而反复采多滴血也使一些家长有抵触情绪。,家长心疼小孩采血太疼，没有进行新生儿筛查，上幼儿园时才发现患有苯丙酮尿症，智力永远停留在35。,苯丙酮尿症 患儿,3、采血血量,采血要注意的问题,2、针刺深度的控制。,采血针刺深度要小于3mm，如果采血针刺深度过深，容易损伤新生儿。,在保证采血深度的同时，保证出血量能够渗透滤纸，形成直径8mm的血斑。要采集3个血斑。,