GMP基本知识及生产工艺介绍

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1、GMP基本知识及生产工艺介绍兽用生物制品生产的依据1、中华人民共和国兽用生物制品生产与检验规程。2、中华人民共和国兽药典。兽用生物制品遵循的法规1、兽药管理条例、兽药管理条例2、兽药产品批准文号管理办法、兽药产品批准文号管理办法 3、兽药标签和说明书管理办法、兽药标签和说明书管理办法 4、兽药质量监督抽样规定、兽药质量监督抽样规定 兽用生物制品生产的基本条件兽用生物制品生产的基本条件兽药生产质量管理规范（GMP）什么是什么是GMP？GMP是英文Good Manufacturing Prsctice for Drugs的缩写，直译为“优良药品的生产实践”。即现行的药品生产质量管理规范。兽药GMP

2、是兽药生产质量管理规范的简称，它的目标就是对兽药生产的全过程进行质量控制，以保证生产的兽药质量是合格优良的。背景：GMP是从药品生产实践中获取经验教训的总结。人类社会在经历了12次较大的药物灾难，特别是20世纪出现了最大的药物灾难“反应停”事件后，公众要求对药品制订严格监督的法律。在此背景下，美国于1962年修订了联邦食品药物化妆品法。1982年，中国医药工业公司制订了药品生产质量管理规范；1994年，农业部制订了兽药生产质量管理规范实施细则。GMP的三条主线：的三条主线：生产处处要防止污染事物件件需要验证工作一律遵守制度（SOP）什么是污染什么是污染 污染：原材料或成品被微生物或外来物质所污

3、染。混药：一种或一种以上的其他原料或成品与已标明品名的原辅料或成品相混。如原辅料与原辅料、成品与成品、标签与标签、有标志的与未标志的、已灭菌的与未灭菌的混淆等。为什么说90%的污染来自于人？污染物 来源 载体烟 工业、人 人先前的产品 设备、先期工序 人矿石尘埃 矿石 人头皮屑 人 人纤维 人 人细菌 人 人人的发菌量额头：1-10万个细菌/cm2唾液：1亿个细菌/g排泄物：1亿个细菌/g头发：100万个细菌/cm2鼻黏液：1000万个细菌/g双手：100-1000万个细菌/cm2怎样控制污染怎样控制污染1、建立屏障：空气过滤，以除去粒子与细菌等。2、限制来源：如着装、外包装等，将所有不需要的

4、东西放在外面。3、建立下列通道：人、产品、洁净设备、空气、液体等。4、加强现场管理。GMP的主要内容：的主要内容：1、机构与人员2、厂房与设施3、设备4、物料5、卫生6、验证7、文件8、生产管理9、质量管理10、产品销售与回收一、机构与人员一、机构与人员1、企业应建立生产和质量管理机构，明确各类机构和人员的职责。2、企业主管生产管理的负责人和质量管理的负责人应具有兽医、生物制药等相关专业大专以上学历，并具有生产、质量管理工作经验。3、生产管理部门的负责人和质量管理部门的负责人应具有兽医、生物制药等相关专业大专以上学历，有兽医生物制品生产、质量管理经验。4、生产管理和质量管理负责人应由专职人员担

5、任，不得相互兼任。二、厂房与设施二、厂房与设施1、厂区周围不应有影响生物制品质量的污染源；企业生产环境应整洁，其地面、路面、空气、场地、水质等应符合要求。2、进入洁净室（区）的空气应净化，洁净室（区）的洁净度级别应符合生产工艺要求。3、空气洁净度级别不同的相邻区域之间应根据需要设置压差装置或监控报警系统。4、洁净室（区）与非洁净室（区）之间的静压差应大于10帕；洁净度级别不同的相邻洁净室（区）之间的静压差应大于5帕；洁净室（区）与室外大气（含与室外直接相通的区域）的静压差应大于12帕5、洁净室（区）的温度和湿度应与制品生产工艺相适应，无特殊要求时，温度应控制在1826；相对湿度应控制在30%6

6、5%。兽药GMP规定的空气洁净度级别洁净度级别100级10000级100000级3500350000350000002000200005501500.51.5320次/h15次/h0.5m浮游菌/m3换气次数沉降菌/90皿-0.5h5m尘埃最大允许数/m3(静态)微生物最大允许数/m3（静态）十万级洁净走道十万级洁净走道三、设备三、设备生产设备的安装应便于生产操作、维修和保养，易于清洗、消毒或灭菌，能防止差错和减少污染。生产设备跨越两个洁净度级别不同的区域时应采取密封的隔断装置。灭菌柜、冻干机的安装、性能及容量应与生产工艺相符、与批量相适应。管道系统、阀门和通气过滤器应便于清洁和灭菌。与制品直

7、接接触的设备表面及管道内壁应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与制品发生化学反应或吸附制品。与液体制品接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连（焊）接处。与设备连接的主要固定管道上应标明管内物料名称、流向。纯化水、注射用水的制备、储存和分配系统应能防止微生物的滋生和污染。生产和检验用仪器、仪表、量器、衡器等的适用范围和精密度应符合生产和检验要求，并定期校验，粘贴明显的合格标志。生产设备应定期维修和保养，并有明显的状态标志。设备的安装、维修和保养的操作应不影响制品质量。不合格的设备应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。生产过程中污染病原体的物品和设备应

8、与未用过的灭菌物品和设备分开存放、使用。应制定生产、检验设备及器具使用、维修、清洁、保养规程，其内容应符合要求。应定期对生产、检验设备及器具进行检查、清洁、保养和维修，并有专人管理和记录。生产和检验设备、仪器、衡器均应登记造册，建立档案，档案内容应符合要求。禽苗车间监控中心 设备都是由计算机进行控制，操作者都设备都是由计算机进行控制，操作者都经过了严格的培训经过了严格的培训设备投入使用前都进行了严密的验证过设备投入使用前都进行了严密的验证过程程设备的使用使得乾元浩南京生物药厂的设备的使用使得乾元浩南京生物药厂的疫苗生产真正实现了规模化、自动化，疫苗生产真正实现了规模化、自动化，杜绝了手工操作带

9、来的人为差错。杜绝了手工操作带来的人为差错。960960万人民币从德国引进万人民币从德国引进BOSCHBOSCH全自动疫苗分装线全自动疫苗分装线(1)(1)960960万人民币从德国引进万人民币从德国引进BOSCHBOSCH全自动疫苗分装线全自动疫苗分装线(2)(2)960960万人民币从德国引进万人民币从德国引进BOSCHBOSCH全自动疫苗分装线全自动疫苗分装线(3)(3)引进了德国引进了德国BOSCHBOSCH公司目前最先进的高速洗瓶、公司目前最先进的高速洗瓶、灭菌、灌装、半加塞生产线，速度可达灭菌、灌装、半加塞生产线，速度可达1800018000瓶瓶/小时，分装精度达到小时，分装精度达

10、到0.5%0.5%，从而保证了产品，从而保证了产品的均一性的均一性这在兽用生物制品生产上是绝无仅有的，在人这在兽用生物制品生产上是绝无仅有的，在人用生物制品生产上也是非常罕见的。用生物制品生产上也是非常罕见的。600600万人民币从德国万人民币从德国STERISSTERIS公司引进公司引进LYOVACLYOVAC冻干机冻干机(1)(1)600600万人民币从德国万人民币从德国STERISSTERIS公司引进公司引进LYOVACLYOVAC冻干机冻干机(2)(2)引进德国引进德国STERISSTERIS公司生产的公司生产的LYOVACLYOVAC全自全自动控制冻干机动控制冻干机可可2424小时无

11、人操作自动运行小时无人操作自动运行可在位清洗和在位消毒，使冻干疫苗在可在位清洗和在位消毒，使冻干疫苗在分装、冻干过程效价损失降至最低分装、冻干过程效价损失降至最低极大地减少了产品串毒和污染的机率极大地减少了产品串毒和污染的机率3535万人民币从美国引进万人民币从美国引进MILLIPOREMILLIPORE病毒浓缩器病毒浓缩器l美国美国MILLIPOREMILLIPORE公司生产公司生产l可根据需要进行浓缩抗原，最大可可根据需要进行浓缩抗原，最大可至至1010倍，提高抗原的滴度倍，提高抗原的滴度l保证疫苗的高效、均一保证疫苗的高效、均一l同时为生产高效价疫苗、多价疫苗同时为生产高效价疫苗、多价疫

12、苗和多联疫苗提供了保障和多联疫苗提供了保障四、物料四、物料应制定物料的购入、储存、发放、使用等管理制度，内容应符合要求。原料、辅料应按品种、规格、批号分别存放。物料应符合中国兽药典和制品规程标准、包装材料标准和其他有关标准，不对制品质量产生不良影响。待验、合格、不合格物料应严格管理，有易于识别的明显标志和防止混淆的措施，并建立物料流转帐卡。不合格的物料应专区存放，并按有关规定及时处理。生产用动物源性原材料的来源应有详细记录。用于活疫苗生产的鸡胚应达到SPF级。生产用动物应符合中国兽药典和制品规程规定的标准。检验用动物（胚）应符合中国兽药典和制品规程规定的标准。应建立生产用菌毒种的种子批系统，并

13、符合要求。应建立生产用细胞的细胞库系统，并符合要求。标签和说明书应与农业部批准的内容、式样和文字等相一致。印有与标签内容相同的包装物，应按标签管理。标签和说明书应经企业质量管理部门核对无误后印制、发放和使用。标签和说明书应由专人验收、保管发放和领用，记录应符合要求。标签和说明书应按品种、规格专柜（库）存放，按批包装指令发放，按实际需要量领取。标签应计数发放，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符。印有批号的残损标签、剩余标签和包装物应由专人负责计数销毁。五、卫生五、卫生企业应有防止污染的卫生措施，并制定环境、厂房、设备、设施、人员等各项卫生管理制度，并由专人负责。应按生产和空气洁净度级别的要

14、求制定厂房、设备、管道、容器具等清洁操作规程。洁净室（区）应仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。对临时进入人员应进行指导和监督。在生产日内，没有经过明确规定的去污染措施，生产人员不得由操作活微生物或实验动物的区域进入到操作其他制品或微生物的区域。与生产过程无关的人员进入疫苗类生产控制区应穿着无菌服。从事生产操作的人员应与动物饲养人员分开。进入洁净室（区）的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触制品。洁净室（区）应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，并存放于对制品不造成污染的指定地点。洁净室（区）应定期消毒，消毒剂品种应定期更换，并不得对设备、物料和制品产生污染。直接从事制品生产和

15、检验的人员每年应至少体检一次，体检结果纳入健康档案。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得直接从事制品的生产和检验。从事人畜共患病生物制品生产、维修、检验和动物饲养的操作人员和管理人员，应根据需要配备防护工具（如防护服、目镜等），接种相应疫苗，并定期进行体检。六、验证六、验证应设立常设机构或验证领导小组负责验证管理工作。验证程序应包括建立验证小组、制定验证计划、提出验证项目、制定验证方案、组织实施、验证报告审批和验证文件归档。验证对象应包括空气净化系统。验证对象应包括工艺用水系统。必要时，验证对象应包括工艺用气系统。验证对象应包括生产、检验用设备。验证对象应包括生产、检验用仪器仪表。验证工作对象

16、应包括清洁验证。关键设备的验证应全面、合理。应根据验证方案进行验证。影响制品质量的主要因素发生变化或生产一定周期后应进行再验证。验证方案应全面、合理。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。验证文件归档应符合要求。七、文件七、文件应有完整的生产管理、质量管理文件和各类管理制度、记录。生产管理文件应包括生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程、批生产记录等。生产工艺规程内容应符合要求。岗位操作法内容应符合要求。标准操作规程内容应符合要求。设计的批生产记录内容应符合要求。制品的申请和审批文件应齐全。物料、半成品和成品质量标准、企业内控标准应符合要求。检验操作规程应符合要求。批检验记

17、录应符合要求，并附有原始记录。应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印刷和保管的管理制度，并按制度执行。分发、使用的文件应为批准的现行文本，已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。文件的标题、系统编号等应符合规定，便于识别。文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名。八、生产管理八、生产管理生产企业应按照兽用生物制品规程制订生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程，并不得任意更改。如需更改，应按原文件制订程序办理有关手续。生产操作前，操作人员应进行例行检查，并进行有关核对工作。应建立批生产记录，内容应完整。批生产记录的填写应规范。批生产记录应按照批号归档，批生产记录的保存时

18、间应符合要求。应按规定划分批次，并编制生产批号。生产前应确认无上次生产遗留物。不同品种的抗原（半成品）制备如用同一生产线，其生产操作不得同时进行，应在一种制品制备后，进行有效的清洁、消毒，并进行验证。有数条包装线同时包装时，应采取隔离或其他有效防止混淆的设施。生产过程中应按照工艺、质量控制要点进行质量检测，并填写记录。应制定工艺查证制度并组织实施。应有防止物料及制品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起交叉污染的措施。直接接触制品的包装材料、设备和其他物品应按规定清洗、干燥、灭菌，对灭菌物品应规定使用时限。每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的制品或物料的名称、批号、数量等状态标志。应

19、根据制品工艺规程选用工艺用水，工艺用水应符合质量标准。应根据验证结果规定工艺用水的检验周期，并定期检验和记录。应按规定进行包装，批包装记录应符合要求。每一生产阶段完成后，生产操作人员应进行清场。九、质量管理九、质量管理质量管理部门应受企业负责人直接领导。质量管理和检验人员数量应与制品生产、检验规模相适应。检验场所、仪器、设备等应与生产规模、制品品种和检验要求等相匹配。质量管理部门应履行生产全过程的质量管理和检验的职责。质量管理部门应建立制品批检验记录制度，批检验记录应符合要求。质量管理部门应负责建立制品质量档案，质量档案内容应符合要求。质量管理部门应履行制订企业质量责任制和质量管理及检验人员职

20、责的职责。质量管理部门应履行组织自检工作和审核验证方案的职责。质量管理部门应履行制修订物料、半成品和成品的内控标准和检验操作规程的职责。质量管理部门应负责制定取样和留样观察制度，内容应符合要求。质量管理部门应负责制订检验用设施、设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物、消毒剂的使用及管理办法。质量管理部门应履行决定物料和半成品使用的职责。质量管理部门应履行成品发放前审核职责，审核情况应符合要求。产品出厂前应经批签发。质量管理部门应履行审核不合格品处理程序的职责。质量管理部门应根据规程对物料、标签、半成品和成品等进行取样、留样和检验，并出具检验报告。质量管理部门应定期

21、监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数。应会同有关部门对主要物料供应商的质量体系进行评估。质量管理部门应履行评价原料、半成品和成品质量稳定性的职责，为确定物料贮存期、制品有效期提供数据。质量管理部门应负责制品质量指标的统计考核及总结报送工作。十、产品销售与收回应制定制品销售管理制度，内容应符合要求。每批制品均应有销售记录，销售记录应具有可追溯性。销售记录最少应保存至制品有效期后一年。应建立制品退货的书面程序，并有记录，记录内容应符合要求。应建立制品收回的书面程序，并有记录，记录内容应符合要求。对退货和收回的制品，处理程序应符合要求。乾元浩南京生物药厂于乾元浩南京生物药厂于20022002年年121

22、2月率先月率先通过通过“农业部兽药农业部兽药GMPGMP”认证认证是国内首家通过是国内首家通过GMPGMP认证的兽用生物制认证的兽用生物制品中资企业品中资企业是国内首家通过是国内首家通过GMPGMP动态验收的兽用生动态验收的兽用生物制品企业物制品企业是中国兽药是中国兽药GMPGMP生产疫苗的典范生产疫苗的典范 以马立克以马立克CVI988/Rispens为例，简述细胞苗生产工艺为例，简述细胞苗生产工艺细胞活苗工艺图细胞活苗工艺图细胞灭活苗工艺图细胞制作1、选择孵育10天、发育良好的SPF鸡胚；2、胚体去头及内脏；3、加入胰蛋白酶，采取磁力搅拌的方法将鸡胚组织消化成单个的细胞；4、冷冻离心后，取

23、细胞；5、将细胞加入培养液(进口试剂)，制成细胞悬液(加入进口血清)；6、将细胞悬液加入转瓶，置37培养；工艺介绍工艺介绍工艺介绍工艺介绍工艺介绍工艺介绍工艺介绍接毒1、细胞经37培养24小时，即可长成细胞单层；2、将种毒接入细胞单层（必要时需吸附30分钟左右）；3、加入培养液，置37培养。工艺介绍工艺介绍工艺介绍收获1、含毒细胞经培养60-72小时，病变达80%以上时即可收获；2、将转瓶中培养液弃去；3、加入胰酶-EDTA消化液（使细胞间结构疏松），将细胞单层消化成单个细胞；4、加入停消液终止消化；5、冷冻离心后取细胞，用冻存液悬浮。工艺介绍工艺介绍工艺介绍工艺介绍分装、冻存1、使用进口分装

24、机，将含毒细胞的冻存液准确地分入安瓿瓶（悬液瓶置于磁力搅拌器上，确保均匀），装夹；2、将安瓿瓶放入液氮程序降温仪，采取特殊工艺使其降温至-70；3、将安瓿（夹）移入液氮（-196）保存。工艺介绍7070万人民币从德国引进万人民币从德国引进R921R921全自动安瓿灌封机全自动安瓿灌封机l德国德国ROTAROTA公司生产公司生产R921R921安瓿灌封机，安瓿灌封机，世界知名品牌世界知名品牌l自动开口、分装、火焰封口自动开口、分装、火焰封口l分装精度可达分装精度可达0.5%0.5%l分装速度分装速度100100瓶瓶/分分l专门用于鸡马立克液氮苗的分装。从而专门用于鸡马立克液氮苗的分装。从而保证鸡

25、马立克液氮苗的优良品质保证鸡马立克液氮苗的优良品质有别于其他厂家的特点有别于其他厂家的特点:1 1、定量分装、定量分装2 2、先确定羽份、先确定羽份3 3、无外源病毒、无外源病毒4 4、病毒含量高于国家标准、病毒含量高于国家标准3030万人民币从美国万人民币从美国CBSCBS公司引进程序降温仪公司引进程序降温仪美国美国CBSCBS公司生产公司生产可按照设定程序精确控制降温速率可按照设定程序精确控制降温速率最低温度可达最低温度可达-150-150专门用于鸡马立克液氮苗的预冷专门用于鸡马立克液氮苗的预冷液氮苗存放间全景以新城疫活疫苗（以新城疫活疫苗（Lasota）为例简述组织苗生产工艺为例简述组织

26、苗生产工艺鸡胚组织冻干疫苗生产工艺示意图鸡胚毒灭活疫苗生产工艺示意图1010万级净化条件下的鸡胚前孵化厂房万级净化条件下的鸡胚前孵化厂房(3)(3)1、种毒选择、种毒选择 必须选择必须选择SPFSPF蛋制作种毒；蛋制作种毒；种毒分为原始种毒、基础种毒、种毒批；种毒分为原始种毒、基础种毒、种毒批；胚体符合新城疫典型特征：头、肢、腹有胚体符合新城疫典型特征：头、肢、腹有出血点；心脏肿大，心尖有出点；胚液出血点；心脏肿大，心尖有出点；胚液HAHA达达512512以上；以上；效价达效价达10108.58.5EIDEID5050/0.1ml/0.1ml；无细菌、霉菌、支原体和外源病毒。无细菌、霉菌、支原

27、体和外源病毒。2、选择鸡胚、选择鸡胚 必须选择必须选择SPFSPF蛋；蛋；产蛋日龄最好控制在周周内；产蛋日龄最好控制在周周内；尽量采购天以内的新鲜种蛋，最迟不超过七天；尽量采购天以内的新鲜种蛋，最迟不超过七天；种蛋产出后小时内进行熏蒸消毒，种蛋在种蛋产出后小时内进行熏蒸消毒，种蛋在，相对湿度左右最适；相对湿度左右最适；单枚蛋重单枚蛋重g g之间，鸡蛋大小均匀一致；之间，鸡蛋大小均匀一致；蛋壳质量：应选择表面致密，钙质分布均匀的种蛋，剔除蛋壳质量：应选择表面致密，钙质分布均匀的种蛋，剔除沙壳，畸形，破壳及表面不清洁的种蛋操作时要轻拿轻沙壳，畸形，破壳及表面不清洁的种蛋操作时要轻拿轻放；放；入孵前

28、进行熏蒸消毒；入孵前进行熏蒸消毒；孵化温度孵化温度，相对湿度；，相对湿度；翻蛋次数一次小时；翻蛋次数一次小时；孵化至日龄须照蛋，剔除不受精和死胚；孵化至日龄须照蛋，剔除不受精和死胚；孵化至孵化至1010日龄备用。日龄备用。3、接种种毒、接种种毒 将种毒作数万倍稀释；将种毒作数万倍稀释；通过自动接种机，将种毒由鸡胚气室部位通过自动接种机，将种毒由鸡胚气室部位接入到尿囊腔内；接入到尿囊腔内；用胶液将接种孔封闭；用胶液将接种孔封闭；后孵化：温度后孵化：温度36.5-3736.5-37，相对湿度在，相对湿度在60%60%左左右；右；后孵化不翻蛋。后孵化不翻蛋。4、收获、收获 将后孵至将后孵至72-96

29、72-96小时的鸡胚置小时的鸡胚置44冷却冷却6 6小时；小时；检查胚体是否符合新城疫典型特征：头、检查胚体是否符合新城疫典型特征：头、肢、腹有出血点；心脏肿大，心尖有出点；肢、腹有出血点；心脏肿大，心尖有出点；胚液胚液HAHA达达512512以上；以上；通过自动收获机收获鸡胚的尿囊液；通过自动收获机收获鸡胚的尿囊液；收获的尿液经病毒浓缩设备进行收获的尿液经病毒浓缩设备进行4-104-10倍浓缩倍浓缩（产品的均一与稳定）；（产品的均一与稳定）；浓缩抗原再经除菌设备进行除菌。浓缩抗原再经除菌设备进行除菌。3535万人民币从美国引进万人民币从美国引进MILLIPOREMILLIPORE病毒浓缩器病

30、毒浓缩器5、中间检测、中间检测 效价检测：抗原效价必须达效价检测：抗原效价必须达10108.58.5EIDEID5050/0.1ml/0.1ml浓缩倍数。浓缩倍数。无细菌、霉菌、支原体和外源病毒。无细菌、霉菌、支原体和外源病毒。6、配苗、分装、冻干、轧盖、贴标、配苗、分装、冻干、轧盖、贴标 根据浓缩倍数、检测的效价和设计羽份确根据浓缩倍数、检测的效价和设计羽份确定配苗比例，以期产品的均一与稳定；定配苗比例，以期产品的均一与稳定；用自动分装机进行定量分装（半加塞）；用自动分装机进行定量分装（半加塞）；进入冻干机进行程序冻干（自由水和结合进入冻干机进行程序冻干（自由水和结合水）；水）；冻干结束后，进行轧盖、贴标（先确定羽冻干结束后，进行轧盖、贴标（先确定羽份）、包装（即时包装）。份）、包装（即时包装）。960960万人民币从德国引进万人民币从德国引进BOSCHBOSCH全自动疫苗分装线全自动疫苗分装线(2)(2)600600万人民币从德国万人民币从德国STERISSTERIS公司引进公司引进LYOVACLYOVAC冻干机冻干机(1)(1)7、成品检验、成品检验 物理性状检测物理性状检测 剩余水分测定剩余水分测定 无菌检验无菌检验 支原体检验支原体检验 鉴别检验鉴别检验 安全检验安全检验 效力检验效力检验 真空度检测真空度检测 耐老化检验耐老化检验 外源病毒检验外源病毒检验