第五章内分泌及代谢性疾病的分子机制课件

《第五章内分泌及代谢性疾病的分子机制课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第五章内分泌及代谢性疾病的分子机制课件（43页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、第五章第五章 内分泌及代谢疾病的分子机制内分泌及代谢疾病的分子机制 内分泌系统由分泌各种微量化学物质内分泌系统由分泌各种微量化学物质激素的激素的不同细胞群（内分泌腺）构成。不同细胞群（内分泌腺）构成。激素通过血液循环到达靶细胞，与相应的受体结激素通过血液循环到达靶细胞，与相应的受体结合，经复杂的信号转导过程，影响靶细胞的代谢、分合，经复杂的信号转导过程，影响靶细胞的代谢、分裂、分化等行为而发挥广泛的全身性作用。裂、分化等行为而发挥广泛的全身性作用。内分泌细胞功能失常所致激素分泌量改变，均可内分泌细胞功能失常所致激素分泌量改变，均可引起病理生理变化。引起病理生理变化。第一节第一节 内分泌及代谢系

2、统的分子生物学特点内分泌及代谢系统的分子生物学特点一、内分泌代谢系统的进化一、内分泌代谢系统的进化单细胞生物单细胞生物多细胞生物多细胞生物 外环境外环境 变化变化内分泌系统调节内分泌系统调节细胞与细胞间功细胞与细胞间功能上统一能上统一细胞对自身供细胞对自身供能调节，维持能调节，维持生存与繁衍生存与繁衍直接交换信息直接交换信息适应环境改变适应环境改变维持生存与繁殖维持生存与繁殖二、内分泌系统发育的分子调控二、内分泌系统发育的分子调控内分泌细胞群内分泌细胞群 的生长发育的生长发育遗传信息遗传信息环境变化信息环境变化信息 生命体生命体 生长发育生长发育诱导细胞分化诱导细胞分化的信号：的信号：存在于胚

3、胎细存在于胚胎细胞中：胞中：EGF、FGF、TGF等等 对诱导信号对诱导信号产生正确反应产生正确反应转录因子的转录因子的 时空表达程序时空表达程序（一）垂体发育相关的转录因子（一）垂体发育相关的转录因子1.Pax6 (paired box gene 6)属于发育同源结属于发育同源结 构域转录因子家族，垂体发育中腹、背侧细胞构域转录因子家族，垂体发育中腹、背侧细胞 分离，形成垂体前叶。分离，形成垂体前叶。Pax6缺陷的小鼠：垂体的背腹轴发生腹侧化，缺陷的小鼠：垂体的背腹轴发生腹侧化，生长激素和催乳素分泌细胞减少；生长激素和催乳素分泌细胞减少；促甲状腺素和促性腺激素细胞增加。促甲状腺素和促性腺激素

4、细胞增加。2.垂体特异性转录因子垂体特异性转录因子Pit 1(pituitary transcription factor 1,Pit 1)控制垂体发育，调节生长激素、催乳素、控制垂体发育，调节生长激素、催乳素、促甲状腺素等激素的合成。促甲状腺素等激素的合成。Pit 1基因突变：病人缺乏生长激素、催乳素、基因突变：病人缺乏生长激素、催乳素、促甲状腺素促甲状腺素 3.垂体发育同源垂体发育同源Pitx 1和和 Pitx 2(pituitary homeobox 1,Pit 1)4.T-box 转录因子转录因子 T-box 转录因子基因突变转录因子基因突变:发育早期出现垂体性促肾上腺皮质激素发育早期

5、出现垂体性促肾上腺皮质激素 （ACTH）分泌障碍。）分泌障碍。（二）（二）胰腺发育相关基因胰腺发育相关基因 胰腺的发育过程不仅有内分泌细胞与外分泌胰腺的发育过程不仅有内分泌细胞与外分泌细胞，还有不同的内分泌细胞群。细胞，还有不同的内分泌细胞群。1.1.胰腺的分泌细胞：胰腺的分泌细胞：细胞分泌胰高血糖素细胞分泌胰高血糖素 细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 细胞分泌生长抑素细胞分泌生长抑素 PP细胞分泌胰多肽细胞分泌胰多肽 以上细胞精确的分化和发育过程是由特异性以上细胞精确的分化和发育过程是由特异性转录因子控制的基因时空差异性表达所致。转录因子控制的基因时空差异性表达所致。胰胰腺腺发发育育及及关关键键

6、转转录录因因子子内胚层前肠内胚层前肠背、腹胰形成背、腹胰形成上皮内陷上皮内陷管腔前体细胞管腔前体细胞胰岛胰岛腺泡腺泡HIxb9启动启动出现分支出现分支 IPf1、P48IPf1、Pbx1、P48增殖及形态形成增殖及形态形成IPf1、Pbx1HIxb9、Ipf1P48分化分化2.2.与胰腺发育相关的重要转录因子与胰腺发育相关的重要转录因子1）HIxb9 在成人胰腺表达，在成人胰腺表达，HIxb9 基因剔除小基因剔除小 鼠纯合子表现为胚胎期背胰发育障碍，鼠纯合子表现为胚胎期背胰发育障碍，在残余胰腺中胰岛素分泌细胞明显减少。在残余胰腺中胰岛素分泌细胞明显减少。2）IPf1 与胰腺发育相关，与胰腺发育

7、相关，IPf1基因剔除小鼠表现基因剔除小鼠表现 胰腺发育障碍。胰腺发育障碍。4）Pbx1 Pbx1基因剔除纯合子小鼠在胚胎基因剔除纯合子小鼠在胚胎1516死亡，胚胎性状可见胰腺严重畸形，杂子小鼠成熟死亡，胚胎性状可见胰腺严重畸形，杂子小鼠成熟个体有胰岛功能不全。个体有胰岛功能不全。3）Ptf1-p48 Ptf1-p48（胰岛素（胰岛素-十二指肠分化基十二指肠分化基 因），缺乏因），缺乏Ptf1-p48 的胰腺上皮细胞，不再向的胰腺上皮细胞，不再向 胰腺发育，而是返回肠上皮。胰腺发育，而是返回肠上皮。先天性无胰腺患儿是先天性无胰腺患儿是Ptf1-p48突变纯合子。突变纯合子。（三）肾上腺、性腺发

8、育相关基因（三）肾上腺、性腺发育相关基因三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点1.氨基末端均有信号肽结构氨基末端均有信号肽结构 信号肽序列识别内质网膜中的特殊信号肽识别位信号肽序列识别内质网膜中的特殊信号肽识别位点，引导新生肽进入分泌途径。点，引导新生肽进入分泌途径。2.需经过多层次翻译后修饰需经过多层次翻译后修饰3.需在细胞内精确定位与分泌需在细胞内精确定位与分泌4.需激素分泌与合成调节的协调需激素分泌与合成调节的协调(SRP)胰岛素原胰岛素原四、四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制内分泌代谢疾病的分子生物学机制1.1.激素分子结构和含量异常激素分子结构和含量

9、异常 原因：原因：1）基因（编码区、调控区）突变）基因（编码区、调控区）突变 mRNA、蛋白质改变蛋白质改变 2）特异性转录调控因子异常特异性转录调控因子异常3）激素分泌相关因子异常激素分泌相关因子异常2.2.激素靶细胞敏感性异常激素靶细胞敏感性异常 1 1）受体数量变化）受体数量变化 2 2）细胞内信号转导分子异常）细胞内信号转导分子异常 蛋白激酶、接头蛋白、蛋白磷酸酶等蛋白激酶、接头蛋白、蛋白磷酸酶等 3 3）细胞效应相关分子）细胞效应相关分子 代谢酶、细胞周期调节因子等代谢酶、细胞周期调节因子等 第二节第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例内分泌代谢疾病的分子机制举例侏儒症的分子机制侏儒症

10、的分子机制 侏儒症（侏儒症（dwarfism ）病人大部分是由于生长）病人大部分是由于生长激素（激素（growth hormone,GH）缺乏所致，少部分）缺乏所致，少部分是由于靶细胞对是由于靶细胞对GH不敏感所致。不敏感所致。现累计报道：有现累计报道：有522种不同类型的种不同类型的侏儒症存在。侏儒症存在。表表6-1 6-1 侏儒症部分代表性分子异常侏儒症部分代表性分子异常类型类型 致病基因致病基因 突变类型突变类型 突变效应突变效应型垂体性型垂体性 GH GH基因缺失、基因缺失、GH水平低下水平低下 侏儒症侏儒症 GH基因剪接位点突变基因剪接位点突变型垂体性型垂体性 GH受体受体 第第8外

11、显子缺失外显子缺失 细胞对细胞对 GH无反应无反应 侏儒症侏儒症 R43X点突变点突变 血中血中IGF水平降低水平降低型垂体性型垂体性 PIT1转录因子转录因子 点突变、移码突变点突变、移码突变 联合垂体联合垂体侏儒症侏儒症 基因剪接位点突变基因剪接位点突变 激素低下激素低下型垂体性型垂体性 GH 不明，可能在不明，可能在17号有突变号有突变 形成多聚体形成多聚体GH侏儒症侏儒症糖尿病的分子机制糖尿病的分子机制 糖尿病是一类以高血糖为特征的内分泌代谢疾糖尿病是一类以高血糖为特征的内分泌代谢疾病，在病因学、病理学和临床诊断治疗都存在极大病，在病因学、病理学和临床诊断治疗都存在极大的异质性。的异质

12、性。一、一、糖尿病类型糖尿病类型1.型型糖尿病：胰岛糖尿病：胰岛B B细胞在自身免疫机制下发生损细胞在自身免疫机制下发生损 伤和凋亡伤和凋亡，与自身免疫反应密切相关，与自身免疫反应密切相关,血中胰岛素血中胰岛素 水平低下，胰岛素治疗有效。水平低下，胰岛素治疗有效。2.糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）：肌和脂肪组糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）：肌和脂肪组 织对胰岛素反应能力降低。织对胰岛素反应能力降低。二、二、胰岛素分泌的遗传缺陷胰岛素分泌的遗传缺陷 大部分大部分型糖尿病并非遗传性疾病。型糖尿病并非遗传性疾病。对少数具有遗传性的糖尿病家系，即常染色体显对少数具有遗传性的糖尿病家系，即常染色体显 性

13、遗传的青年成年发病型糖尿病（性遗传的青年成年发病型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）的致病基因分析，）的致病基因分析，目前至少发现目前至少发现6个基因与胰岛素分泌异常有关。个基因与胰岛素分泌异常有关。三、三、胰岛素分泌缺陷相关基因胰岛素分泌缺陷相关基因1.1.葡萄糖激酶基因葡萄糖激酶基因 （1 1）基因产物的功能：）基因产物的功能：催化催化G-6-P生成生成 （2 2）突变效应：胰岛素分泌）突变效应：胰岛素分泌 肝糖原储存肝糖原储存 （3）致病性：纯合子发生先天性糖尿病；致病性：纯合子发生先天性糖尿病；杂合子发生杂合子发生MODY 2.

14、2.肝细胞核因子（肝细胞核因子（hepatocyte nuclear factor,HNF)HNF-4、HNF-1、HNF-1 （1 1）基因产物的功能：转录因子，共同控制胰岛素、）基因产物的功能：转录因子，共同控制胰岛素、糖转运蛋白、糖酵解酶的合成糖转运蛋白、糖酵解酶的合成 （2 2）突变效应：胰岛）突变效应：胰岛B B细胞中葡萄糖和其他信号诱细胞中葡萄糖和其他信号诱 导的胰岛素分泌减少导的胰岛素分泌减少 （3）致病性：杂合子发生致病性：杂合子发生MODY3.3.胰岛素启动子结合因子胰岛素启动子结合因子(insulin promoter factor,IPF）IPF-1 （1 1）基因产物的

15、功能：转录因子，与胰腺发育有）基因产物的功能：转录因子，与胰腺发育有 关、控制胰岛素、糖转运蛋白、关、控制胰岛素、糖转运蛋白、葡萄糖激酶的合成葡萄糖激酶的合成 （2 2）突变效应：胰岛）突变效应：胰岛B B细胞中葡萄糖诱导的胰岛素细胞中葡萄糖诱导的胰岛素 分泌减少分泌减少 （3）致病性：纯合子发生胰腺发育障碍和先天性糖致病性：纯合子发生胰腺发育障碍和先天性糖 尿病，杂合子发生尿病，杂合子发生MODY 4.4.胰岛胰岛B B细胞细胞 E-反式激活因子反式激活因子2 2 （B-cell E-box transactivator,BETA2)BETA （1 1）基因产物的功能：转录因子，与胰腺发育有

16、）基因产物的功能：转录因子，与胰腺发育有 关、控制胰岛素合成关、控制胰岛素合成 （2 2）突变效应：血中胰岛素水平降低）突变效应：血中胰岛素水平降低 （3）致病性：偶发致病性：偶发MODY四、四、胰岛素受体介导的信号转导胰岛素受体介导的信号转导 RINS葡萄糖葡萄糖糖原、脂质、蛋白质糖原、脂质、蛋白质合成的特异基因表达合成的特异基因表达细胞增殖分化细胞增殖分化葡萄糖葡萄糖经经IRS（信号衔接蛋白）信号衔接蛋白）介导信号转导介导信号转导 (PKB)代谢代谢蛋白激酶蛋白激酶B（protein kinase,PKB）PKB是原癌基因是原癌基因c-akt的产物，又称的产物，又称Akt胰岛素的作用之一：

17、促进糖原合成胰岛素的作用之一：促进糖原合成糖原合成酶糖原合成酶P糖原合成糖原合成 酶激酶酶激酶3活性活性糖原合成酶糖原合成酶失活失活胰岛素促进糖原合成的机制胰岛素促进糖原合成的机制糖原合成酶糖原合成酶P糖原合成糖原合成 酶激酶酶激酶3 PKB糖原合成糖原合成 酶激酶酶激酶3P失活失活活性活性活性活性胰岛素受体介导胰岛素受体介导 的信号转导的信号转导糖原合成酶糖原合成酶失活失活表表6-1 6-1 胰岛素受体信号通路相关分子基因剔除小鼠表型变化胰岛素受体信号通路相关分子基因剔除小鼠表型变化 基因表达产物基因表达产物 基因剔除小鼠表型变化基因剔除小鼠表型变化 胰岛素受体胰岛素受体 宫内正常生长，出生

18、后宫内正常生长，出生后3 37 7天死于糖尿病酮症天死于糖尿病酮症IRS受体受体 胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、生长迟缓胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、生长迟缓IRS-2 胰岛素抵抗、胰岛胰岛素抵抗、胰岛B B细胞发育障碍、细胞发育障碍、型糖尿病型糖尿病IRS-3 正常正常IRS-4 正常正常AKt(PKB)肝、肌胰岛素抵抗肝、肌胰岛素抵抗表表6-2 6-2 组织特异性基因剔除小鼠表型变化组织特异性基因剔除小鼠表型变化 基因表达产物基因表达产物 基因剔除组织基因剔除组织 剔除后小鼠表型变化剔除后小鼠表型变化 胰岛素受体胰岛素受体 骨骼肌骨骼肌 葡萄糖耐量正常、脂肪增加葡萄糖耐量正常、脂肪增加 肝肝

19、葡萄糖耐量降低、高胰岛素血症、葡萄糖耐量降低、高胰岛素血症、胰岛素清除能力降低胰岛素清除能力降低 胰岛胰岛B B细胞细胞 失去葡萄糖诱导胰岛素分泌、进行性失去葡萄糖诱导胰岛素分泌、进行性 葡萄糖耐量降低、葡萄糖耐量降低、B B细胞数量减少细胞数量减少 脑脑 食欲增强，胰岛素抵抗食欲增强，胰岛素抵抗葡萄糖激酶葡萄糖激酶 B-细胞细胞 出生后出生后2 23 3天死于严重糖尿病天死于严重糖尿病 肝肝 中度高血糖、广泛葡萄糖代谢障碍中度高血糖、广泛葡萄糖代谢障碍型糖尿病（型糖尿病（Insulin dependent diabetes mellitus,IDDM)，IDDM 属器官特异性自身免疫性疾病属

20、器官特异性自身免疫性疾病五、五、糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）的分子机制糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）的分子机制 糖尿病的重要特征是胰岛素抵抗效应，肌肉和糖尿病的重要特征是胰岛素抵抗效应，肌肉和 脂肪组织对胰岛素的反应能力下降。脂肪组织对胰岛素的反应能力下降。患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或降低，常或降低，80伴有肥胖。伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受胰岛素受体前、受体和受体后异常体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因。因。其中与信号转导障碍有关的是：其中与信号转导障碍有关的是：1.1.胰岛素受

21、体（胰岛素受体（INSR）异常）异常 Seino等发现：等发现：INSR基因有基因有120Kb，22个外显子，个外显子，11个外显子编码个外显子编码亚基，亚基，11个外显子编码个外显子编码亚基，亚基，INSR分子含有分子含有1370个氨基酸，由两个个氨基酸，由两个、亚基构成的二聚亚基构成的二聚体，肽链间由二硫键相连接，其两条体，肽链间由二硫键相连接，其两条亚基（亚基（Cys是识别是识别和结合胰岛素部位）位于细胞外部分；和结合胰岛素部位）位于细胞外部分；两个两个 亚基具有亚基具有酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine protein kinase,TPK)活性。活性。Caro等证明：等

22、证明：INSR 亚基在肝、肌肉、脂肪组织亚基在肝、肌肉、脂肪组织中分子量、碳氢的比例、抗原性等不同。中分子量、碳氢的比例、抗原性等不同。INSR基因表达突变了导致胰岛素耐受。基因表达突变了导致胰岛素耐受。1)1)遗传性胰岛素受体异常遗传性胰岛素受体异常 （1 1）受体合成减少；）受体合成减少；（2 2）受体与配体的亲和力降低，）受体与配体的亲和力降低，如：受体如：受体735精氨酸突变为丝氨酸；精氨酸突变为丝氨酸；（3）受体）受体TPK活性降低，活性降低，如：如：1008甘氨酸突变为缬氨酸，胞内甘氨酸突变为缬氨酸，胞内TPK结结构异常构异常 2）自身免疫性胰岛素受体异常自身免疫性胰岛素受体异常

23、血液中存在抗胰岛素受体抗体血液中存在抗胰岛素受体抗体 3）继发性胰岛素受体异常）继发性胰岛素受体异常 任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受 体继发性下调。体继发性下调。2.受体后信号转导异常受体后信号转导异常 研究发现：研究发现：PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗；基因突变可产生胰岛素抵抗；目前认为：受体后信号转导分子目前认为：受体后信号转导分子PI3K传递传递TPK信信 号作用减弱，产生胰岛素抵抗号作用减弱，产生胰岛素抵抗糖尿病临床病例：糖尿病临床病例：殷某殷某 男男 5757岁岁 20072007年年3 3月月1616日日1616：0000入院入院

24、 近近1 1个月来无明显诱因出现口渴，多饮，体重逐个月来无明显诱因出现口渴，多饮，体重逐渐消瘦，一个月下降渐消瘦，一个月下降1010斤左右。斤左右。查体：查体：T36.50C,P93次次/分，分，BP126/96mmHg 生化检验：生化检验：血糖：血糖：15mmol/L 尿糖（）尿糖（）诊断：诊断：型型糖尿病糖尿病放射免疫测定：放射免疫测定：胰岛素释放试验胰岛素释放试验（INS)单位单位,C肽释放试验（肽释放试验（C-P）正常参考值：正常参考值：空腹空腹(INS):5-25IU/ml （C-P):0.8-4.0ng/ml病人放射免疫测定结果：病人放射免疫测定结果：空腹空腹（INS):10.40

25、IU/ml 空腹空腹（C-P):1.01ng/ml30分（分（INS):16.71IU/ml 30分分（C-P):1.63ng/ml60分（分（INS):21.68IU/ml 60分分（C-P):1.89ng/ml120分（分（INS):25.40IU/ml 120分分（C-P):2.06ng/ml180分（分（INS):12.55IU/ml 120分分（C-P):1.36ng/ml胰岛素原胰岛素原葡萄糖耐量试验葡萄糖耐量试验：正常参考值：空腹血糖：正常参考值：空腹血糖：3.9-6.2mmol/L 半小时半小时血糖：血糖：6.2-10mmol/L该病人该病人葡萄糖耐量试验葡萄糖耐量试验：空腹血

26、糖：空腹血糖：15mmol/L 1小时小时血糖：血糖：23.4mmol/L 2小时小时血糖：血糖：28mmol/L 3小时小时血糖：血糖：25.2mmol/L 口服葡萄糖耐量试验（口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）OGTT是一种葡萄糖负荷试验，用以了是一种葡萄糖负荷试验，用以了解机体对葡萄糖的调节能力。解机体对葡萄糖的调节能力。当空腹血浆葡萄糖浓度在当空腹血浆葡萄糖浓度在67mmol/L之间而又怀疑之间而又怀疑为糖尿病时，作此试验可以帮助明确诊断。为糖尿病时，作此试验可以帮助明确诊断。WHO标准化的标准化的OGTT是：试验前是：试验前3日，每

27、日食物日，每日食物中糖含量应不低于中糖含量应不低于150g，且维持正常活动。影响试验的，且维持正常活动。影响试验的药物应在药物应在3日前停用。日前停用。试验前病人应试验前病人应1016小时不进食。坐位取血后小时不进食。坐位取血后5分分钟内饮入钟内饮入250ml含含75g无水葡萄糖的糖水，以后每隔无水葡萄糖的糖水，以后每隔30分分钟取血钟取血1次，共次，共4次，历时次，历时2小时。儿童给予葡萄糖量为小时。儿童给予葡萄糖量为0.75g/kg体重。体重。正常糖耐量正常糖耐量 正常人由于存在精细的代谢调节机制，正常人由于存在精细的代谢调节机制，服糖后服糖后0.51小时血糖浓度暂时略有升高，小时血糖浓度

28、暂时略有升高，耐糖曲线显示峰值耐糖曲线显示峰值10mmol/L，尿糖阴性。，尿糖阴性。1小时后血糖逐渐降低，一般小时后血糖逐渐降低，一般2小时左右恢复至小时左右恢复至空腹水平。此种糖耐量曲线说明机体处理糖负荷的空腹水平。此种糖耐量曲线说明机体处理糖负荷的能力良好能力良好.促进葡萄糖转运进入细胞；促进葡萄糖转运进入细胞；加速糖原合成，抑制糖原分解；加速糖原合成，抑制糖原分解；（增加磷酸二酯酶活性，降低（增加磷酸二酯酶活性，降低cAMP水平，糖原水平，糖原 合成酶活性合成酶活性，磷酸化酶活性，磷酸化酶活性）加快糖的有氧氧化；加快糖的有氧氧化；（丙酮酸脱氢酶复合体活性（丙酮酸脱氢酶复合体活性，），）

29、抑制肝内糖异生；抑制肝内糖异生；（抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶；促进氨基抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶；促进氨基 酸进入肌组织，减少糖异生原料。酸进入肌组织，减少糖异生原料。减少脂肪动员。减少脂肪动员。（抑制激素敏感性脂肪酶活性）（抑制激素敏感性脂肪酶活性）胰岛素的作用：胰岛素的作用：糖尿病的生化改变：糖尿病的生化改变：1.1.葡萄糖转运进入细胞葡萄糖转运进入细胞 2.2.糖原合成糖原合成糖原分解糖原分解 3.3.糖的有氧氧化障碍糖的有氧氧化障碍 4.4.肝内糖异生肝内糖异生 5.5.脂肪动员脂肪动员，代替葡萄糖，代替葡萄糖 供能供能血糖血糖，糖尿，糖尿渗透压渗透压渗透性利尿，渗透性利尿，尿量尿量多尿多尿体重体重