帕金森病及其药物治疗

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1、帕金森病药物治疗基础与应用,姓名：田雨 学号：2012090,在神经系统疾病中，帕金森病已成为为仅次于脑卒中、老年性痴呆，严重威胁老年人健康的第三大杀手 中国目前有200万帕金森患者,占到全球帕金森患者总人数的一半,并且近年来患病人数仍在不断上升,每年新增病患10万,二、多巴胺、左旋多巴和帕金森病：从基础到临床的成功接力,1939年Herman等将DA定义为合成Ad和NE过程中地位微薄的中间代谢产物。 19571959年，Kathleen等发现脑内存在DA，且主要集中在纹状体。 1961年Hornykiewicz等发现帕金森症患者尾状核和壳核DA严重丢失。 1961年神经病学家Birkmaye

2、r对20例PD患者进行静脉注射左旋多巴临床试验（25-150mg），并对其“左旋多巴抗少动作用”作了如下描述：,“单次注射L-Dopa使少动症状完全消失或明显改善。卧床的患者可以坐起来；坐轮椅的患者可以可以站起来；能站立但不能行走的患者可以走起来，患者用药后可以轻松完成这些动作。不能发声或声音低沉含糊不清的患者讲话变得像正常人一样清晰有力。”L-Dopa的效果在2-3小时内达到顶峰，并以逐渐衰减的方式维持24小时,1969-1972年Hornykiewicz的博士生Ken Lloyd发现，L-Dopa治疗的PD患者，其纹状体中的DA水平是非L-Dopa治疗患者的9-15倍。 Donald Ca

3、lne成功试验了DA受体激动剂溴隐亭的抗PD作用，进一步巩固了L-Dopa应用的科学基础。,病因病理机制：遗传、年龄老化、神经毒物，谁主沉浮,综合因素导致。,治疗原则,综合治疗 药物治疗 手术治疗 康复治疗 心理治疗及护理 目前应用的治疗手段，无论药物或手术只能改善症状不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不能仅顾及眼前而不考虑将来。,走下神坛的L-Dopa,30-50%的PD患者在L-Dopa治疗5年内或更长时间内会出现异动症，表现为不自主运动，如舞蹈样、肌张力障碍、肌阵挛等。 在L-Dopa治疗2-5年内，高达50%的患者会发生疗效减退，严重时表现为“开关”现象：“开期”对药物反应，但

4、可能并发异动症，“关期”对药物不反应或反应极小。,从治疗之初即考虑初始治疗的长远效果，选择一个能降低或至少是推迟运动并发症发生的方案。,用药原则,以达到有效改善症状，提高生活质量为目标，坚持“剂量滴定”、“以最小剂量达到满意效果”。治疗应遵循一般原则也应强调个体化特点，不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，还要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。尽量避免或减少药物的副作用和并发症，药物治疗时特别是使用左旋多巴不能突然停药，以免发生左旋多巴撤药恶性综合征。,神经保护性治疗,1.目的：延缓疾病进展，改善患者症状 2.原则:PD一旦被诊断就应及早进行保护性治疗 3.措施： 单胺氧化酶B型（

5、monoamine oxidase-B，MAOB）抑制剂。曾报道司来吉兰+维生素E（deprenyl and tocopherol antioxidative therapy of Parkinsonism，DATATOP）治疗可延缓疾病发展（约9个月），推迟左旋多巴使用的时间。雷沙吉兰也可能具有推迟疾病进展的作用但尚需进一步证实。 有多项临床试验提示，多巴胺受体（dopamine receptors，DR）激动剂-普拉克索可能有神经保护作用； 大剂量辅酶Q10的临床试验也被认为可能有神经保护作用，但需进一步证实。,何时开始用药,疾病早期若病情未影响患者的生活和工作能力，应鼓励患者坚持工作，参

6、与社会活动和医学体疗，可暂缓给予症状性治疗用药；若疾病影响患者的日常生活和工作能力，则应开始症状性治疗。 治疗目标 1.恢复工作能力 2.恢复生活自理能力 3.减轻痛苦,治疗药物,抗胆碱能药：主要有苯海索，用法12 mg，每日3次。此外有开马君、苯甲托品、东莨菪碱、环戊丙醇。主要适用于有震颤的患者，无震颤的患者一般不用，尤其老年患者慎用，狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。可用于抗精神病药（阻断DA受体）引起的锥体外系综合征。 药理作用与机制：阻断中枢胆碱受体，减弱帕金森病患者纹状体中占优势的胆碱能神经的作用，恢复黑质-纹状体中多巴胺能神经和胆碱能神经的功能平衡。,DR激动剂有2种类型，1.麦角

7、类包括溴隐亭、培高利特、-二氢麦角隐亭、卡麦角林和麦角乙腮；2.非麦角类包括普拉克索、吡贝地尔、罗匹尼罗和阿朴吗啡。麦角类DR激动剂会导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，现已不主张使用，而培高利特国内已停用。,用于年轻患者病程初期。因为这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样剌激，从而预防或减少运动并发症的发生。激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量至在得满意疗效而不出现副作用为止。副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率较高。,目前国内上市的非麦角类DR激动剂：吡贝地尔缓释片（泰舒达）：作为单一药物疗法或与左旋多巴合用治疗帕金森氏病，

8、改善老年患者的病理性认知和感觉神经功能障碍，如注意力和/或记忆力下降，眩晕。初始剂量50mg，每日1次，易产生副反应患者可改为25 mg，每日2次，第2 周增至50 mg ，每日2 次，有效剂量150 mg/d ，分3次口服，最大不超过250 mg/d；,普拉克索：是新一代非麦角类多巴胺受体激动剂。该药选择性地作用于多巴胺D2和D3受体,控制运动相关症状,同时缓解精神心理症状(如抑郁等)。初始剂量0.125 mg，每日3次（个别易产生不良反应患者则为12次） ，每周增加0.125 mg，每日3次，一般有效剂量0.500.75 mg ，每日3次，最大不超过4.5 mg/d。,国内上市的麦角类DR

9、激动剂：溴隐亭：0.625 mg，每日1次，每隔5 d 增加0.625 mg，有效剂量3.7515mg/d，分3次口服；-二氢麦角隐亭：2.5 mg，每日2次，每隔5d增加2.5 mg ，有效剂量3050 mg/d，分3次口服。上述4种药物之间的剂量转换为：毗贝地尔：普拉克索：溴隐亭：-二氢麦角隐亭=100：1：10：60，可作参考,金刚烷胺(Amantadine) a.药理作用与机制：直接兴奋DA受体，促进DA合成与释放，减少神经细胞对DA再摄取 b.临床应用及评价：抗帕金森病疗效不及左旋多巴，但对帕金森病的肌僵直、震颤和运动障碍的缓解作用较强，疗效优于抗胆碱药。对伴异动症患者可能有帮助。

10、C.用法50100 mg，每日23次，末次应在下午4时前服用。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。,复方左旋多巴 美多巴（苄丝肼左旋多巴50/200） 1.起效快、半衰期短 2.初始剂量62.5125.0 mg，每日23次，根据病情而渐增剂量至疗效满意和不出现副作用时的适宜剂量维持治疗 3.通常不超过250mg*4片/日 息宁控释片（卡比多巴左旋多巴50/200） 1.相对药效时间较长 2.生物利用度较低，只相当于美多巴的70%,外周DDC抑制剂：卡比多巴(Carbidopa)和苄丝肼(Benserazide) a.不易透过BBB b.抑制外周DDC，与L-Dopa合用

11、显著提高后者血药浓度（510倍），减少用量7080 c.联合应用VitB6，增加左旋多巴在脑内脱 羧，提高疗效,临床应用及评价 80患者症状改善，对肌强直及运动困难疗效较好，震颤疗效差； 对原发性PD、轻症及年轻患者疗效好，对重症、老年及脑炎后继发患者疗效差； 对吩噻嗪类抗精神病药引起的PD综合征无效 改善肝性脑病症状,药物相互作用 VitB6 非选择性MAOI 苯乙肼 异卡波肼 抗精神病药和利血平 活动性消化道溃荡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。,MAO-B 抑制剂：目前国内有司来吉兰。司来吉兰的用法为2.55. 0 mg ，每日2次，应早、中午服用，勿在傍晚或晚上使用以免引起失眠，或

12、与维生素E 2000 IU合用（DATATOP方案）。新剂型Zydis 司来吉兰（口腔黏膜崩解剂）的吸收、作用、安全性均好于司来吉兰标准片，用法为1.252.50 mg/d，目前国内尚未上市。胃溃疡者慎用，禁与5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）合用。,药理作用与机制： 透过血脑屏障，抑制MAO-B 保护内源性DA，抑制DA再摄取 抗氧化作用减少自由基产生，与VitE合用治疗早期PD，称为DATATOP方案。,临床应用及评价 早期PD患者单药治疗有效 疾病发展后与L-Dopa合用，可预防或改善久用L-Dopa所引起的终末运动不能（end-of-dose akinesia）及药效消失（wearin

13、g off）等现象,COMT抑制剂： 托卡朋（tolcapone） a.外周和中枢抑制COMT b.明显肝毒性，头3个月严密监测肝功能 恩托卡朋（Entacapone） a.外周抑制COMT b.与L-Dopa和外周DDC抑制剂合用，减少L-Dopa用量。 c.与L-Dopa同时服用，单用无效， 200mg/次，最大可至2000mg。 d.若对未治疗的早期患者首选Stalevo（由恩托卡朋-左旋多巴-卡比多巴复合制剂）治疗有可能预防或延迟运动并发症的发生。,治疗方案的确定,单药治疗？ 联合治疗？ 先用左旋多巴还是先用多巴胺受体激动剂？,早期PD治疗（Hoehn-Yahr 1-II级）,1）小于

14、65岁的患者且不伴智能减退可选择非麦角类DR激动剂；MAO-B 抑制剂或加用维生素E；金刚烷胺，若震颤明显而其他抗PD 药物效果不佳则可选用抗胆碱能药；复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶（catechol-O-methyl transferase，COMT）抑制剂，即Stalevo（恩他卡朋）；复方左旋多巴一般在、方案治疗效果不佳时加用。首选药物并非完全按照以上顺序，需根据患者的不同情况，选择不同方案。若顺应美国、欧洲治疗指南应首选方案，也可首选或方案；若由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选方案；若因特殊工作之需力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退则可首选或方案，或可小剂量应用、

15、或方案，同时小剂量合用方案。,2）大于65岁的患者或伴智能减退：首选复方左旋多巴，必要时可加用DR激动剂、MAO-B或COMT抑制剂。苯海索因有较多副作用尽可能不要用，尤其老年男性患者，除非有严重震颤井明显影响患者的日常生活能力。,中期PD治疗（Hoehn-Yahr m级）,早期阶段首选DR激动剂、MAO-B抑制剂或金刚皖胺/抗胆碱能药治疗的患者，发展至中期阶段，则症状改善已不明显，此时应添加复方左旋多巴治疗；早期阶段首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者，至中期阶段其症状改善也不显著，此时应适当加大剂量或添加DR激动剂、MAO-B抑制剂、金刚烷胺或COMT抑制剂。中期阶段有些患者也会产生运动并发症

16、和（或）非运动症状，具体处理详见晚期PD治疗。,晚期PD治疗（Hoehn-Yahr NV级）,晚期PD的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展也有药物副作用或并发症的因素参与。需要强调的是，由于对晚期PD治疗应对乏术，早期治疗对策尤显重要，临床医师应该在治疗初期即考虑长远效果。晚期PD患者的治疗，一方面继续力求改善运动症状，另一方面处理一些可能产生的运动并发症和非运动症状。,症状波动的治疗,症状波动包括剂末恶化、“开-关”现象。 其处理原则为: 也可以维持总剂量不变,增加左旋多巴的次数,减少每次服药剂量（以仍能有效改善运动症状为前提）或适当增加每日总剂量（原先剂量不大的情况下），每次服药剂量不

17、变而增加服药次数; 改标准片为控释片以延长左旋多巴的作用时间,但剂量要增加20%30%，更适宜在早期出现剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择（美国C级证据，英国B级证据）。 增加半衰期长的DR激动剂,普拉克索（T1/2 8-12h)、罗匹罗尼(T1/2 6-8h)为B级证据，卡麦角林、阿扑吗啡为C级证据，溴隐亭不能缩短关期，为C级证据。 增加对纹状体产生持续性DA能刺激(CDS)的COMT抑制剂，其中恩托卡朋为A级证据，每天“on”时间延长1.2h，“off”时间减少1.3小时；托卡朋为B级证据。 增加MAO-B抑制剂，雷沙吉兰为A级证据，司来吉兰为C级证据。,避免饮食(含蛋白质)对左旋多巴吸

18、收及通过血脑屏障的影响,餐前1h或餐后1.5 h服用,减少全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食可能有效。 手术治疗主要是STN DBS可获裨益，为C级证据。 持续性DA能刺激即微泵持续给予左旋多巴甲酯、乙酯或DR激动剂(如麦角乙脲等) ,不仅能减少“关期”,而且不会恶化异动症,甚至还能减少其发生。,异动症的治疗,异动症包括剂峰异动症、双向异动症和肌张力障碍。 剂峰异动症：减少每次左旋多巴的用量。如果患者是左旋多巴单药治疗, 适当减少剂量，同时加用DR激动剂或COMT抑制剂, 加用金刚烷胺（为C级证据）。停用控释片,换用标准片，避免累积效应。 双向异动症：换控释片为标准片，最好换用水溶性制剂，可以有

19、效缓解剂初异动症。加用长半衰期的DR激动剂或加用COMT抑制剂，可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症。持续输注DR激动剂或左旋多巴甲酯或乙酯可以同时改善异动症和症状波动,现正在试验口服制剂是否能达到同样效果。其他抗异动症的药物也在研究之中,如作用于基底节非DA能的腺苷A2A受体拮抗剂等正在进行临床试验。 晨起肌张力障碍：睡前加用复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂，或在起床前服用复方左旋多巴标准片或水溶片，对“开”期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症。手术主要是DBS可获裨益。,非运动症状,PD的非运动症状包括神经精神障碍、自主神经功能紊乱、摔跤和睡眠障碍等。对它们的治疗必须遵循一定的原

20、则。,神经精神障碍的治疗,出现精神症状时,先停用最后应用的药物或首先考虑依次逐减或停用如下抗PD药物:抗胆碱能药、金刚烷胺、司来吉兰、DR激动剂。若采取以上措施患者仍有症状,则将左旋多巴逐步减量。 如果药物调整效果不理想或必须以加重PD症状为代价,就要考虑对症用药。对于认知障碍和痴呆,可应用胆碱酯酶抑制剂,如石杉碱甲、多奈哌齐或加兰他敏。对于幻觉和谵妄, 可选用氯氮平、奥氮平等。对于抑郁,可应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，也可加用DR激动剂。对于易激惹状态, 劳拉西泮和地西泮有效。,自主神经功能障碍的治疗,最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等。 对于便秘,增

21、加饮水量和高纤维含量的食物对大部分患者行之有效。可以考虑停用抗胆碱能药。乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶等治疗有效。,对帕金森病患者便秘，要采取正确的治疗方法，不能长期服用刺激性泻药，否则不仅会加重便秘，而且刺激性泻药服用半年以上常可出现“结肠粘膜黑变”等病变，临床表现主要有便秘、慢性腹泻、腹胀等,提倡高纤维素饮食，多吃水果、蔬菜、豆类和谷类食物。对咀嚼及吞咽困难的患者，可多饮含高纤维素成份的饮料，要求患者每日至少饮白开水68杯(250 mL/杯） 鼓励患者多做腹部运动，每日睡前围绕肚脐顺时针按摩腹部50圈以上，接着做腹式呼吸100次以上。也可按摩足三里、天枢、支沟等穴位。特别是在解大便过程中，

22、稍用力点按支沟穴(前臂、腕背横纹上3寸，尺桡骨之间)，常可通畅排便 当饮食及按摩的方法不能取效时，可采用药物疗法，胃肠动力药莫沙必利即可改善肠蠕动，又可促进左旋多巴的吸收，对部分便秘患者有效。,对泌尿障碍中的尿频、尿急和急迫性尿失禁的治疗，可采用外周抗胆碱药，如奥昔布宁 、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱，而对逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂（因会加重PD运动症状需慎用），若出现尿潴留应采取间歇性清洁导尿，若由前列腺增生引起，严重者必要时可手术治疗。 位置性低血压患者应增加盐和水的摄入量;睡眠时抬高头位,不要平躺;可穿弹力裤;不要快速地从卧位起来;2肾上腺素能激动剂米多君治疗有效。教育患者和家属认识

23、到食物、高温和用力会升高血压也是项必需措施。,摔跤：重在预防,姿势反射障碍、冻结和慌张步态是PD患者摔跤的最常见原因,目前缺乏有效的治疗措施。姿势反射障碍容易在变换体位,如转身、起身和弯腰时发生,关键是做好预防工作。对于冻结和慌张步态,药物治疗通常无效,调整左旋多巴或DR激动剂剂量偶尔会有效。主动调整重心、摇摆身体走路、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走以及跨越物体(真实的或假想的)等可能有所帮助。必要时使用拐杖、三脚架甚至轮椅,做好防护。,睡眠障碍的治疗,睡眠障碍主要包括失眠、不宁腿综合征(RLS)和周期性肢体运动病(PLMS)。 失眠如果与夜间的PD症状相关,加用左旋多巴控释片、D

24、R 激动剂或COMT抑制剂会有效。 如果是异动症引起的,需将睡前服用的抗PD药物减量。 如果患者正在服用司来吉兰或金刚烷胺,尤其是旁晚服用者，首先需纠正服药时间，司来吉兰需在早、中午服用，金刚烷胺需在下午4点前服用；若无改善，则需减量或选用或选用短效镇静安眠药；若仍无改善，则需考虑停药。 对伴有RLS和PLMS的PD患者，在入睡前2h内选用DR激动剂治疗十分有效,或使用复方左旋多巴也可奏效。,手术治疗,手术仅是改善症状,而不能根治疾病,术后仍需应用药物治疗,但可减少剂量。 适应症： 1）典型的帕金森病，曾对左旋多巴制剂有效。 2）经完整的药物治疗后，症状再无法控制或出现运动障碍合并症，调整药物

25、亦无法改善。 3）病史至少5年以上。 4）没有严重的认知和精神障碍以及脑萎缩。 手术方法： 1）神经核毁损术-基本淘汰 2）脑深部电刺激术(DBS) , DBS因其相对无创、安全和可调控性而作为主要选择。手术靶点包括苍白球内侧部（GPi）、丘脑腹中间核（VIM）和丘脑底核（STN）,其中STN DBS对震颤、强直、运动迟缓和异动症的治疗效果最为显著。,术前对左旋多巴有反应可作为STN DBS治疗估计预后的指标，病程短的年轻患者可能较年长且病程长的患者术后改善更为显著（C级证据）。,康复与心理治疗,教育、心理疏导、支持、营养和锻炼也是PD治疗中不容忽视的辅助措施。,总结,在临床应用时,需注意详细了解患者的病情(疾病严重度、症状类型等)、治疗反应情况(是否有效、起效时间、作用维持时间、“开期”延长和“关期”缩短时间、有无不良反应或并发症)等,结合自己的治疗经验,遵循原则,正确使用,灵活掌握,以期达到理想的治疗效果。,目前治疗存在问题,治疗方案单一、模式化 美多巴+安坦 治疗方案不适宜 尤其安坦：震颤不明显、老年有智能障碍、前列腺肥大 对运动并发症不熟悉 单纯增加美多巴剂量（异动症也增加） 对非运动并发症处理不当， 滥用泻药 无视神经精神症状的存在,谢谢!,