依西美坦国际多中心研究

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1、1,依西美坦国际多中心研究(IES): 成熟资料分析,2,引言: IES的合理性,3,IES 设计的合理性?,在辅助治疗中2种非交叉耐药的药物交替应用可以提高疗效 研究证实，依西美坦对他莫昔芬治疗后的晚期患者是有效的。 他莫昔芬治疗2年可以有效地降低复发和提高生存。 他莫昔芬治疗的前两年益处最大。,Kaufmann, et al. J Clin Oncol. 2000;18:1399-1411; Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 2005;365:1687-1717.,4,0,20,40,60,80,100,1

2、20,140,160,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,总生存概率,周,OS=总生存 .,Kaufmann, et al. J Clin Oncol. 2000;18:1399-1411.,晚期乳腺癌患者达到所有的研究终点包括总生存,依西美坦应用于他莫昔芬之后是有效的,依西美坦,P-value 0.039,E Not Reached,M 123.4周,醋酸甲地孕酮,5,为什么要先用2年他莫昔芬?,复发率持续下降 总的生存益处 至少10年的后续益处* 对骨代谢的保护作用 降低血清胆固醇水平,Early Breast Cancer Trialists

3、Collaborative Group. Lancet. 1998;351:1451-1467; Clemons, et al. Cancer Treat Rev. 2004;30:325-332.,有效性,安全性,*芳香化酶抑制剂还没有类似的资料.,6,10年随访: 2年他莫昔芬的长期有效性,Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;351:1451-1467.,0,10+,5,40,20,0,80,60,100,年,淋巴结 -,淋巴结 +,淋巴结 : 2.3% SD 1.3: 2p = 0.06 淋巴结

4、+ : 7.2% SD 1.2: 2p 0.00001,69.7%,48.2%,74.3%,55.4%,88.9%,76.8%,90.6%,79.0%,0,10+,5,40,20,0,80,60,100,对照组,三苯氧胺 2 年,(%),年,淋巴结 -,淋巴结 +,淋巴结- : 5.6% SD 1.3: 2p 0.00001 淋巴结+: 10.0% SD 1.2: 2p 0.00001,51.4%,39.5%,63.5%,49.5%,81.4%,72.6%,87.1%,78.2%,复发作为首发事件,死亡,(%),三苯氧胺 2 年,三苯氧胺 2 年,三苯氧胺 2 年,对照组,对照组,7,他莫昔芬

5、治疗超过2年的局限性是什么?,他莫昔芬最大益处是在治疗的前2年 增加血栓栓塞 增加妇科事件,Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 2005;365:1687-1717; Clemons, et al. Cancer Treat Rev. 2004;30:325-332; Coombes RC, et al. N Engl J Med. 2004;350:1081-1092. .,有效性,安全性,8,他莫昔芬的最大益处在前2年,他莫昔芬与对照组相比复发率不同,Early Breast Cancer Trialists

6、 Collaborative Group. Lancet. 2005;365:1687-1717.,9,总结: IES试验的合理性,依西美坦应用于他莫昔芬后有效,他莫昔芬治疗超过2年的局限性,他莫昔芬治疗2年的益处,10,依西美坦序贯治疗模式的目的,时间,乳腺癌事件,未治疗,他莫昔芬,依西美坦,Note: Hypothetical Illustration.,11,IES的研究结果,12,他莫昔芬,依西美坦,他莫昔芬,随机分组,治疗后随访,2-3 年,2-3 年治疗研究,诊断,研究开始,共5年的内分泌治疗,IES 试验设计,Coombes, ASCO 2006.,56 个月中位随访期 超过 9

7、9% 的患者完成了治疗,超过2年的治疗后随访,13,IES: 乳腺癌序贯辅助治疗的重要研究,双盲, 前瞻性, 随机试验 4724 例患者* 20 个协作组 37 个国家 366 个中心,Coombes, ASCO 2006.,*Intent-to-treat (ITT) population,14,IES 入组标准,关键入组标准: 他莫昔芬辅助治疗23年 ER阳性或未明乳腺癌 经证实为绝经后 允许曾经化疗过 关键的排除标准: ER阴性 临床证实为局部复发或远处转移 骨质疏松和/或骨质疏松所引发的骨折,Coombes, ASCO 2006.,15,IES 研究终点,主要终点: 无病生存率 (DF

8、S), 定义: 乳腺癌复发 对侧乳腺癌 任何原因的死亡 次要研究终点: 总生存 (OS) 对侧乳腺癌 长期的耐受性和安全性 其他研究终点: 无乳腺癌生存 (BCFS) 远处复发时间 (TTDR),Data on file, Pfizer Inc.,16,IES 患者特点,Coombes, ASCO 2006.,17,IES 是可信的和实用的,是一项大规模、多国家、双盲的随机研究 患者人口学资料均衡 包括的患者类型反映了临床实际情况 足够的55.7个月的中位随访期，包括超过2年的治疗后随访 到2004年首次资料发表时90的患者完成了治疗 在超过40个国家依西美坦批准用于早期乳腺癌的治疗 在主要的

9、治疗指南上推荐使用,Coombes, ASCO 2006.,18,IES的疗效,19,依西美坦提高无病生存了吗？,End of treatment,意向治疗,HR = 0.76 95% CI (0.66 0.88) P-value0.0001,354 events 2352 at risk,454 events 2372 at risk,Coombes, ASCO 2006.,依西美坦,三苯氧胺,2.5 年 3.2 (1.6 4.9),5 年 3.4 (0.1 6.8),% 绝对差异 (95% CI),20,依西美坦如何达到不同的疗效终点呢?,有利于他莫昔芬,有利于依西美坦,风险比例 (95%

10、 CI),ITT (E=20, T=35),出现对侧乳腺癌时间,ER+/不明 (E=238, T=285),远处复发时间,无乳腺癌生存,无病生存,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,ER+/不明 (E=20, T=35),ITT (E=249, T=297),ITT (E=354, T=454),ITT (E=289, T=374),ER+/不明 (E=277, T=361),ER+/不明 (E=339, T=438),0.75 (0.65, 0.87),0.75 (0.64, 0.87),0.82 (0.69, 0.98),0.56 (0.33, 0.98),0.76 (0.66, 0.

11、88),0.76 (0.65, 0.88),0.83 (0.70, 0.98),0.57 (0.33, 0.98),Coombes, ASCO 2006.,HR (95% CI),21,依西美坦提高无病生存吗?,HR = 0.75 95% CI (0.65 0.87) P-value0.0001,End of treatment,ER+/未明患者,Coombes, ASCO 2006.,339 events 2296 at risk,依西美坦,他莫昔芬,438 events 2306 at risk,2.5 年 3.4 (1.8 5.1),5 年 3.5 (0.1 6.9),%绝对差异 (95

12、% CI),22,依西美坦提高无病生存吗?,End of treatment,Coombes, ASCO 2006.,HR = 0.76 95% CI (0.66 0.88) P-value0.0001,354 events 2352 at risk,454 events 2372 at risk,依西美坦,他莫昔芬,意向治疗 累计风险比例,23,依西美坦提高无病生存吗?,Coombes, ASCO 2006.,24,依西美坦减少首次复发事件吗?,Coombes, ASCO 2006.,首发事件数,局部复发,对侧乳腺癌,远处复发,他莫昔芬 依西美坦,治疗期间发生的死亡,68,256,214,3

13、5,18,95,73,49,25,亚组分析显示依西美坦提高无病生存吗?,0.74 (0.58, 0.95),0.71 (0.59, 0.84),0.74 (0.62, 0.89),0.76 (0.61, 0.95),0.75 (0.64, 0.87),0.79 (0.55, 1.14),0.76 (0.63, 0.92),0.74 (0.60, 0.92),0.79 (0.61, 1.03),0.68 (0.54, 0.85),0.83 (0.64, 1.07),0.74 (0.64, 0.85),CT=chemotherapy; * Adjusted for Nodal Status, Ch

14、emotherapy Use * Adjusted for Nodal Status, Chemotherapy Use 治疗中出现的副作用.,37,长期随访的安全性分析,在治疗过程中和随访过程中评价了安全性 复发时删除 在治疗组之间的安全性差异若P0.01，即认为有显著性差异 安全性分析是基于依西美坦组2320例和他莫昔芬组2338例患者所作出的,Coombes, ASCO 2006.,38,心血管事件和血栓事件,22.1% v 20.9%,1.8% v 1.8%,1.0% v 0.8%,2.5% v 2.4%,1.9% v 3.1%*,0.1% v 0.1%,9.9% v 8.6%,1.3

15、% v 0.8%,11.3% v 11.2%,依西美坦 v 他莫昔芬,优势比(99% CI),血栓,其他,猝死,心血管意外,外周血管病,心衰,心绞痛,心梗,心肌缺血,所有的心血管和血栓事件,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.8,2.0,7.1% v 6.5%,Coombes, ASCO 2006.,*显著性差异.,39,9.2% v 7.2%*,骨骼肌肉和其他副作用,17.5% v 14.6%*,7.0% v 4.9%*,0.6% v 0.4%,0.6% v 0.2%,1.1% v 1.3%,5.0% v 3.4%*,25.7% v 20.3%*,20.8% v 15.1%*,2.0

16、% v 1.1%*,2.5% v 4.4%*,1.2% v 0.3%*,2.8% v 0.4%*,优势比(99% CI),骨骼肌肉痛,腕管,胃溃疡,抽筋,关节僵直,关节痛,关节炎 (各型),骨质疏松,其他,腕骨,脊椎,髋骨,骨折,0.4,0.8,1.0,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,0.6,Coombes, ASCO 2006.,依西美坦 v 他莫昔芬,*显著性差异.,40,妇科不良事件,6.4% v 9.8%*,优势比 (99% CI),子宫内膜癌,刮宫,子宫切除,子宫息肉/肌瘤,子宫内膜增生,阴道出血,严重妇科事件,0.1,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,Coom

17、bes, ASCO 2006.,4.8% v 7.1%*,0.2% v 1.0%*,1.4% v 4.0%*,0.9% v 1.5%,0.7% v 1.5%*,0.4% v 0.7%,依西美坦 v 他莫昔芬,*显著性差异.,41,其它侵袭性癌,意向治疗,Coombes, ASCO 2006.,42,IES：死亡总结,21,14,其他,13,14,心脏事件,11,17,血管事件,35,20,其他癌,95,73,治疗期间发生的死亡,166,149,乳腺癌死亡,15,8,未明,261,222,死亡总数,他莫昔芬(n = 2372),依西美坦(n = 2352),Coombes, ASCO 2006.

18、,43,IES:安全性和耐受性总结,序贯应用依西美坦或继续应用他莫昔芬通常均有很好的耐受性 经过长期随访，依西美坦安全谱不变 序贯治疗模式似乎使两药的副作用最小,妇科事件 其他原发癌 血栓事件,骨骼肌肉事件 骨质疏松,依西美坦的发生率较低:,他莫昔芬的发生率较低:,Coombes, ASCO 2006.,44,IES 总结,45,IES 为什么会影响临床实践？,与继续他莫昔芬治疗相比，序贯依西美坦治疗显著提高了ER+/未明患者的疗效和安全性 DFS 风险降低 25 OS 风险降低 17% IES 55.7 个月的成熟结果为序贯应用依西美坦提供了可靠的证据 IES 包括了临床实践中常见的患者类型 在各亚组患者中均可见疗效 目前超过40个国家批准序贯使用依西美坦并在主要的治疗指南中推荐使用,