《人工合成》PPT课件.ppt

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1、第四十三章 人工合成抗菌药,喹诺酮类 磺胺类 其他合成抗菌药物,教学要求 （一）掌握氟喹诺酮类的抗菌作用及应用；掌握常用磺胺药磺 胺嘧啶（SD）、磺胺甲噁唑（SMZ）的抗菌作用、 应用及主要不良反应； （二）熟悉增效剂甲氧苄啶（TMP）的抗菌及增效原理； （三）了解作用于肠道、局部使用的磺胺药及呋喃类抗菌药 的抗菌作用及应用。,第一节 喹诺酮类抗菌药,第一代：1962年莱彻（Geodge lescher） 萘啶酸：抗G-菌作用弱，毒性大，已淘汰。 第二代：1973年 吡哌酸：强于第一代，仅用尿道、肠道感染，应用 日趋减少。 第三代：79年后（含氟） 氟喹诺酮类：口服吸收好，广谱，杀菌强，与其他

2、 药无交叉耐药，不良反应少。 第四代：1999年上市，莫西沙星、加替沙星 广谱、高效、保留了对G-菌的高抗菌活性、增强了 对G+菌的高抗菌活性，且对支原体、衣原体也有效,一、概述,环丙沙星 (ciprofloxacin)氧氟沙星 (ofloxacin) 依诺沙星 (enoxacin)洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin)氟罗沙星 (fleroxacin) 诺氟沙星 (norfloxacin)托氟沙星 (tosufloxacin) 芦氟沙星 (rufloxacin)司氟沙星 (sparfloxacin) 格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星 (t

3、rovafloxacin) 那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin),第三代 氟喹诺酮类,【构效关系】,以4-喹诺酮（或称吡酮酸）为基本结构。 在N1、C5、C6、C7、C8引入不同基团，形成各具特点的喹诺酮类。,1、增强抗菌活性： C6引入氟，同时C7引入哌嗪基后，药物与DNA回旋酶的亲和性提高217倍，抗菌活性提高5100倍。,2、扩大抗菌谱： N1引入环丙基，增强抗菌活性的同时，也增强对衣原体、支原体的杀灭作用（如环丙沙星、司氟沙星、莫西沙星、加替沙星）； C6脱去氟，C8引入二氟甲基的佳若沙星，对G+，G-，厌氧菌，支原体，衣原体均有良好活性，且

4、毒性低,3、光敏反应： C8引入氯或氟后，在提高疗效的同时，也增强了药物的光敏反应（如司氟沙星、氟罗沙星和洛美沙星）。 C8引入甲氧基时，可保留药物对G+菌抗菌活性，降低光敏反应（莫西沙星和加替沙星）。,4、中枢神经系统毒性： 与茶碱或非甾体抗炎药 合用时易产生中枢毒性 中枢毒性与C7的取代基 团有关。 5、肝毒性和心脏毒性： N1引入2，4二苯氟基的曲伐沙星 肝毒性 C5引入甲基的格帕沙星 心脏毒性,【抗菌作用】,1、抗菌谱广，杀菌。 抗G-菌强：大肠、痢疾、伤寒、变形、流感杆菌，淋球菌（环丙、氧氟沙星抗绿脓有效）。 抗G+菌有效：金葡菌、链球菌（环丙、氧氟沙星强）,2、新品种（莫西沙星）：

5、对G+ ，厌氧菌（脆弱类杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属、厌氧芽孢梭菌属）、衣原体、支原体（司氟沙星）、结核分支杆菌、军团菌增强。,【作用机制】,1.抑制DNA回旋酶（切割与连接功能）抗G-菌重要靶点 阻止DNA复制（对人影响较小）。,2. 抑制拓扑异构酶IV：抗G+菌的重要靶点。 解除DNA结节，解环连体，松弛超螺旋活性,3. 抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA复制 错误及抗菌后效应等。,DNA拓扑异构酶IV,【耐药性】,本类药物间有交叉耐药。 常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假 单胞菌等。,耐药机制 1. 细菌DNA回旋酶染色体突变，与药物的亲和力降低。 2.膜结构改变，通

6、透性降低（大肠埃希菌） 3.主动外排系统（金葡菌）,【体内过程】,1、口服吸收良好，但富含Fe2+、Ca2+、或Mg2+的食物 会降低其生物利用度。 2、肺脏、肾脏、前列腺组织、尿液、胆汁、粪便、巨 噬细胞和中性粒细胞中的药物含量均高于血浆。脑 脊液、前列腺、骨组织中的药物浓度低于血药浓度。 3、多数药物肝、肾消除均很重要。 培氟沙星肝脏代谢胆汁排泄 氧氟，左氧氟，洛美，加替沙星70%原型肾脏排泄,【临床应用】,抗菌谱广、活性强、口服吸收好、与其他类无交叉耐药 1、泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星与-内酰胺类同为首选，用于单纯性淋病萘瑟菌性尿道炎或宫颈炎； 环丙沙星是铜绿假单胞菌性

7、尿道炎的首选药； 对敏感菌所引起的前列腺炎均有较好疗效。,2、呼吸系统感染 左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素合用，首选用于治疗耐青霉素的肺炎链球菌感染。 替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病。（除了诺氟沙星）,3、肠道感染与伤寒 首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性菌痢，以及鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎； 对沙门菌引起的伤寒或副伤寒，首选氟喹诺酮类或头孢曲松。,由于氟喹诺酮类对脑膜炎奈瑟菌具有强大的杀菌作用，且其在鼻咽分泌物中浓度高，可用于鼻咽部带菌者的根除治疗。 氟喹诺酮类中的环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星可供静脉给药。,不良反应少，耐受

8、良好 1、胃肠道反应 ：恶心、呕吐、食欲减退 2、中枢神经系统毒性 ：失眠、头痛 3、皮肤反应和光敏反应：光照部位皮肤瘙痒性红斑 4、软骨损害：儿童 故不应用于青春期前儿童或妊娠妇女,【禁忌证及药物相互作用】 1.不宜常规用于儿童，不宜用于有精神病或癫痫病病者。 2. 喹诺酮类过敏者，孕妇和哺乳妇女禁用。 3.避免与抗酸药、含金属离子的药物同服。 4.慎与茶碱类或NSAID合用。 5.避免日照条件下保存，应用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，用药期间亦应避免日照。 6.避免和有心毒性药物合用。 7.糖尿病患者慎用。,二、常用氟喹诺酮类药物,诺氟沙星（氟哌酸） 是第一个用于临床的氟喹诺酮类

9、药物。 口服吸收差，生物利用度35-45%，生殖泌尿道及胆汁药物浓度高于血浓度。 【抗菌作用】 抗G-菌强：包括常见菌及绿脓杆菌。 对结核、衣原体、支原体无效。,【应用】主要治疗泌尿生殖道、胃肠道感染，急性淋病等,环丙沙星（环丙氟哌酸）,1、口服后本品生物利用度为70%，血浓度较低，可静脉滴注 口服和静脉由尿原型排出分别为29-44%和45-60% 2、体外对绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、肺炎链 球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性高 于多数氟喹诺酮类。 3、但对厌氧菌无效，对耐氨基苷、第三代头孢菌有效。 4、主要用于对其他抗菌药耐药的G-杆菌所致的呼吸道、 泌尿生殖道、消化道、骨与关

10、节和皮肤组织感染。 国外，儿童可用 运动员和老人慎用,氧氟沙星（氟嗪酸）,口服吸收快而完全，生物利用度95%，大多药物经肾 排泄，48小时尿中药物浓度仍可达到对敏感菌的杀菌 水平，胆汁 中药物浓度约为血药浓度的7倍左右。 2. 抗菌活性强，除保留环丙沙星的抗菌特点和良好的抗 耐药特性外，对 部分厌氧菌，结核杆菌及沙眼衣原 体也有一定活性。,3. 治疗敏感菌所致的各种感染。,左氧氟沙星,为左旋体（消旋体） ，生物利用度接近100%， 效价是氧氟沙星2倍，不良反应最少（除第四代）,1.对表葡菌，链球菌，肠球菌，厌氧菌，支原体，衣原体的抗菌活性明显强于环丙沙星 2.主要应用于敏感菌引起的各种急慢性感

11、染，难治性感染，效果良好。 3.对铜绿假单胞菌作用弱于环丙沙星，但可用,洛美沙星,特点： 1、对G-菌的抗菌活性与诺氟沙星、氧氟沙星相近； 2、对表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌的 抗菌活性与氧氟沙星相同； 3、对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星； 4、对小鼠皮肤具有光致癌作用。,氟罗沙星,特点： 1、口服生物利用度接近100% 2 、广谱、高效、长效； 3、易诱发中枢神经系统毒性最高（同类）； 4、易诱发光敏反应同类较高； 5、与布洛芬合用可能诱发痉挛。,司氟沙星（司帕沙星） 特点： 1. 抗G+菌，厌氧菌，结核分枝杆菌，衣原体，支原体： 显著优于环丙沙星，并且优于氧氟沙星。 2. 对军团菌和G

12、-菌：和氧氟沙星相似。 3. 临床用于敏感菌所引起的 呼吸系统，泌尿生殖系统和 皮肤软组织感染，也可用于骨髓炎和关节炎。 4. 易产生光敏反应、心脏毒性和中枢神经系统毒性，临 床使用要严格控制。,莫西沙星和加替沙星,1、1999年批准用于临床。 2、对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、 衣原体和支原体具有较强的抗菌活性。 强于环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星 3. 对G-的作用与诺氟沙星相近，加替沙星更强。 4. 临床可用于慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺 炎、急性鼻窦炎、泌尿生殖系统和皮肤软组织感染。 5. 不良反应低，加替沙星可引起血糖紊乱和心毒性。,妊娠妇女、乳妇和骨骼系

13、统未发育完全的小儿不宜用,肾功能减退患者，应用某些喹诺酮类药时需根据肾功能减退程度减量,有神经系统疾患者，尤其是有癫痫病史的患者不宜用,合理应用，避免耐药性的产生,第二节 磺胺类抗菌药,1932年 德国,杜马克 多浪百息 1935年 法国科学家 发现百浪多息分解物-磺胺 开始“疯狂的滥用” 1937年 美国中毒事件，而且耐磺胺菌种随之迅速出现。其后淡出了人们的视野。 其兴也勃，其亡也匆！,【抗菌谱】,1、G+菌：化脓性链球菌、肺炎链球菌高度敏感 2、 G-菌：脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、诺卡菌 鼠疫耶氏菌较敏感。 3、对沙眼衣原体、疟原虫、孢子虫及弓形虫滋养 体也有效。 4、对支原体，立克次体和

14、螺旋体无效 5、SML和SD-Ag对铜绿假单胞菌有效。,【抗菌机制】,二氢蝶啶 L谷氨酸,二氢叶酸,二氢蝶酸合酶,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,磺胺类,(-),TMP,(-),NH2,PABA,COOH,解释（根据作用原理）,（1）酶提高识别力与磺胺亲和力 （2）细菌改变代谢途径：自身制造PABA， 增加酶量，利用外源叶酸等,1、抗菌谱广？,2、毒性低？,3、耐药性（交叉）？,多数细菌有PABA途径,人体靠外源叶酸，不能自己合成,同一机制,【应 用】,泌尿道感染：（多为大肠、变形杆菌、葡萄球菌、链球菌引起）常用SIZ（菌得清）。 2. 流脑：SD首选（耐药者用青霉素、氯霉素）。 3. 呼吸道感染：

15、SMZ+TMP（复方新诺明）。 4. 伤寒、菌痢：SMZ+TMP,皮肤、粘膜局部感染： 丹毒、蜂窝组织炎、疖、痈po SD、SMZ。 创面感染（含烧伤）SML和SD-Ag 结膜炎、砂眼：SA（磺胺醋酰钠）。,【不良反应】,1、泌尿系统损害：SD、SMZ常见，药物尿中浓度高 溶解度小，析出结晶。 预防：同服NaHCO3（碱化尿液）；大量饮水。,2、过敏反应：药热和皮疹等，有交叉过敏反应,3、抑制造血：再障、贫血等 4、神经系统反应 ：头晕、头痛、失眠 5、消化道反应：恶心、呕吐等 新生儿、早产儿、孕妇及哺乳期妇女不应使用,二、常用磺胺类药物,1. 用于全身感染的磺胺药,磺胺异恶唑(SIZ) ，短

16、效，t1/2 6h，尿中浓度高，不易结晶 。 应用：用于泌尿道感染，其他情况不做首选,磺胺甲恶唑（SMZ，新诺明），中效与TMP组成复方 应用：治疗泌尿道感染，预防流脑。,磺胺嘧啶（SD），中效，血浆蛋白结合率低，脑脊液浓度高（血浓度的40-80%），酸性尿中易结晶。 应用：1.流脑首选。 2诺卡均属引起的肺部感染，脑膜炎；脑脓肿首选 3.与乙胺嘧啶和用治疗弓形虫。与TMP合用产生协同,2.用于肠道感染的磺胺药,柳氮磺吡啶（SASP）： 口服吸收少，生物利用度10-20%， 小肠远端和结肠肠道浓度高，本身无抗菌活性 肠道分解：磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐 应用：溃疡性结肠炎，强制性脊柱炎，免疫性

17、关节炎等。 长期用药不良反应较多：胃肠、过敏、贫血、不育症等,3.外用磺胺药,磺胺米隆（SML）：抗菌谱广，对绿脓杆菌、金葡菌和 破伤风梭菌有效。 用于烧伤和大面积创伤后创面感染。可提高植皮成功率 磺胺嘧啶银（SD-Ag）：两部分作用，抗菌谱广 对绿脓杆菌作用强于SML 用于治疗和预防烧伤、大面积创伤感染。 磺胺醋酰钠（SA）：眼科治疗角膜炎、沙眼和结膜炎。,第三节 其他合成类抗菌药,甲氧苄啶（TMP、磺胺增效剂）, 抗菌作用相似磺胺，单用均易产生耐药性 ； 抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌叶酸 代谢，抗菌增效数十倍，变抑菌为杀菌作用； 两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大。 (4) t1/2 10-12h，与SMZ组成复方新诺明，用于呼吸道、泌尿道、菌痢、伤寒等治疗。,硝基呋喃类药 呋喃妥因（呋喃坦啶） 口服吸收迅速，代谢快，t1/2 0.5h 不适于全身感染，适用于治疗尿路感染。 临床耐药菌株形成缓慢,与其他类别抗菌药之间无交叉耐药.,呋喃唑酮（痢特灵） 口服吸收少，肠内浓度高 治疗肠炎、菌痢和霍乱等。,硝基咪唑类,甲硝唑(灭滴灵),1、抗厌氧菌作用首选 2、抗阿米巴原虫（治疗阿米巴病的首选药） 3、抗滴虫作用 4、抗贾第鞭毛虫作用（目前最有效药物） 5、抗破伤风作用首选 6、幽门螺杆菌和四环素耐药艰难梭菌所致伪膜性肠炎,替硝唑,