硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯课件

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1、硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用心内科心内科 刘刘 俊俊硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯v17681768年英国皇家医学院医师年英国皇家医学院医师William Heberder William Heberder 首次描首次描述了心绞痛的症状述了心绞痛的症状v18471847年合成炸药年合成炸药-硝酸甘油硝酸甘油v18671867年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛v18791879年年William MurrellWilliam Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛首次应用

2、硝酸甘油治疗心绞痛,论文发表在论文发表在LancetLancet杂志杂志v19501950年增加了用于预防心绞痛发作的适应症年增加了用于预防心绞痛发作的适应症v6.6.19701970年开始年开始用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死 硝酸酯简史硝酸酯简史硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯7.19807.1980年发现硝酸酯新的药理作用：年发现硝酸酯新的药理作用：抑制血小板聚集抑制血小板聚集改善血粘度改善血粘度使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常抑制血管平滑肌增生抑制血管平滑肌增生 8.19878.1987年发现硝酸酯细胞水平的作用

3、机理：年发现硝酸酯细胞水平的作用机理：硝酸酯是硝酸酯是EDRFEDRF的前体药物的前体药物硝酸酯所产生的硝酸酯所产生的NONO能替代能替代EDRFEDRF内皮依赖性血管舒张因子内皮依赖性血管舒张因子9.19999.1999年在德国柏林举行年在德国柏林举行“硝酸酯硝酸酯120120年年”大会大会,纪念其临纪念其临床应用床应用120120周年周年 硝酸酯简史硝酸酯简史硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯鸟苷环化酶鸟苷环化酶三磷酸鸟苷三磷酸鸟苷GTP环磷鸟苷环磷鸟苷cGMP硝酸酯制剂硝酸酯制剂血管平滑肌特异性血管平滑肌特异性硝酸酯受体巯基硝酸酯受体巯基-SH激活激活Ca2+进入细胞内减少进入细

4、胞内减少肌质网摄取肌质网摄取Ca2+增加增加细胞细胞Ca2+内流减少内流减少血管扩张血管扩张机机制制NO硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯硝酸酯的血液动力学效应硝酸酯的血液动力学效应 平滑肌细胞舒张平滑肌细胞舒张 扩张血管扩张血管降低前负荷降低前负荷降低后负荷降低后负荷血管阻力血管阻力冠脉痉挛冠脉痉挛抑制心脏输出阻力抑制心脏输出阻力PCP/PAP心室舒张末压心室舒张末压舒张张力舒张张力冠脉血流冠脉血流心输出量心输出量静脉静脉扩张静脉扩张静脉 容量血管容量血管小动脉小动脉扩张外周阻力血管扩张外周阻力血管冠状血管冠状血管扩张冠状血管扩张冠状血管最佳最佳O2平衡平衡O2 消耗消耗O2 供供P

5、CP=Pulmonary capillary pressurePAP=Pulmonary arterial pressure硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯硝酸酯类药物的剂型硝酸酯类药物的剂型 速效类速效类硝酸甘油、硝酸甘油口腔喷雾剂、硝酸甘油、硝酸甘油口腔喷雾剂、消心痛口腔喷雾剂等消心痛口腔喷雾剂等 中效类中效类消心痛、消心痛、5-5-单硝酸异山梨醇酯等单硝酸异山梨醇酯等(欣康欣康)长效类长效类硝酸甘油软膏、贴片、皮肤喷雾剂硝酸甘油软膏、贴片、皮肤喷雾剂 5-5-单硝酸异山梨醇酯缓释制剂单硝酸异山梨醇酯缓释制剂(欣康欣康.异乐定异乐定等等)硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯

6、常用硝酸酯类药物常用硝酸酯类药物 硝酸甘油硝酸甘油-二硝酸异山梨醇酯（消心痛）二硝酸异山梨醇酯（消心痛）-异舒吉异舒吉 单硝酸异山梨醇酯单硝酸异山梨醇酯-欣康欣康硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯几种不同硝酸酯的比较几种不同硝酸酯的比较硝酸甘油硝酸甘油消心痛消心痛5-单硝酸酯单硝酸酯起效起效1-2min舌下舌下1-2min舌下舌下 15-20min口服口服 30-60min口服口服峰值峰值 4-5min 6min舌舌 30-120min口口 90-180min口服口服半衰期半衰期2-8min30-40 min4-5 hrs生物利用度生物利用度55%贴膜贴膜40-60%下舌下舌100%口

7、服口服l20-30%口服口服首过代谢首过代谢有有有有无无脂溶性脂溶性活性代谢产物活性代谢产物无无IS-2-MN无无IS-5-MN剂型剂型 舌下舌下/静脉静脉/贴膜贴膜口服口服/静脉静脉口服口服/静脉静脉硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯达稳态血药浓度时间达稳态血药浓度时间GTN(硝酸甘油）硝酸甘油）ISDN（消心痛）（消心痛）ISMN5单硝单硝10-25 min.150 min.20 hours硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯常规硝酸酯静脉给药的优点常规硝酸酯静脉给药的优点 避免肝脏首过代谢效应避免肝脏首过代谢效应 迅速达到治疗量的血药浓度迅速达到治疗量的血药浓度 便于临床调

8、整剂量便于临床调整剂量 易于维持恒定的血浆药物水平易于维持恒定的血浆药物水平 输注停止后作用在短时间内消失输注停止后作用在短时间内消失硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯硝酸酯剂量血管效应硝酸酯剂量血管效应 基线基线静脉静脉(容量血管容量血管)动脉动脉(传导血管传导血管)小动脉小动脉(阻力血管阻力血管)硝酸酯剂量硝酸酯剂量Jonathan Abram et al.American Heart Journal,Volume 110,No.1,part 2,7/85硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯 小剂量可扩张容量血管，静脉回流减少、小剂量可扩张容量血管，静脉回流减少、左室舒张末压

9、下降左室舒张末压下降 中等剂量可扩张传输动脉（如心外膜下中等剂量可扩张传输动脉（如心外膜下 的冠状动脉）；的冠状动脉）；大剂量可扩张阻力动脉，降低血压大剂量可扩张阻力动脉，降低血压 当冠状动脉狭窄当冠状动脉狭窄90%90%时，通过扩张侧时，通过扩张侧 支增加缺血区血流量；支增加缺血区血流量；硝酸酯剂量血管效应硝酸酯剂量血管效应硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯在心力衰竭中的应用在心力衰竭中的应用-1 V-HeFT IV-HeFT I研究研究:扩血管药心力衰竭研究扩血管药心力衰竭研究I I Vasodilator-Heart Failure Trial I Vasodilator-Hea

10、rt Failure Trial I 随机、双盲研究 入选642例，慢性心力衰竭患者 使用药物为：肼苯达嗪+硝酸异山梨酯（H+I）哌唑嗪、安慰剂 随访3年，观察预后终点：死亡率 结果：H+I与安慰剂或哌唑嗪比较 降低心衰的死亡率 肼苯哒嗪加硝酸酯类治疗8周和1年后的左室射血分数明显增加硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯Cohn JN et al.New Engl J Med 1986;314:1547-155200.10.20.30.40.50.60.70122436时间（月）时间（月）累计病死率（）累计病死率（）安慰剂安慰剂 n=273哌唑嗪哌唑嗪 n=183肼苯哒嗪肼苯哒嗪ISDN

11、 n=186Hydral+ISDN vs Pla RRR 34%P=0.028硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯在心力衰竭中的应用在心力衰竭中的应用-2 V-HeFT V-HeFT IIII研究研究:扩血管药心力衰竭研究扩血管药心力衰竭研究IIII Vasodilator-Heart Failure Trial II扩血管药对慢性充血性心力衰竭死亡率的影响扩血管药对慢性充血性心力衰竭死亡率的影响 老兵管理处合作性研究结果老兵管理处合作性研究结果 随机、双盲研究 入选804例慢性心力衰竭患者 使用药物：依那普利，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯（H+I）随访2.5年：结果：依那普利改善生存率优于H

12、+I(病死率18vs25)联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯在心力衰竭中的应用在心力衰竭中的应用-3 A-HeFT:A-HeFT:美国黑人心衰试验美国黑人心衰试验在在ACEI/BB/ACEI/BB/利尿剂利尿剂/洋地黄治疗的基础上洋地黄治疗的基础上 2001年Taylor等随机、双盲研究 入选1050例黑人晚期心力衰竭患者 使用药物：肼苯达嗪硝酸异山梨酯，安慰剂 随访3年：发现与单用标准疗法者相比 结果：硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用患者的 总死亡率降低了43%心力衰竭首次住院率减少了33%显著改善了患者的生活质量 由于两组患者很快就显示出

13、非常显著的差异 因而该研究被提前终止硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯A-HeFT:美国黑人心衰试验美国黑人心衰试验BiDi(硝酸酯肼苯哒嗪)vs 安慰剂临床事件临床事件 BiDi安慰剂安慰剂 RRR p所有原因死亡所有原因死亡 6.2%10.2%43%0.01 心衰住院心衰住院 16.4%24.4%33%0.0012004年11月美国AHA年会(n=518)(n=532)硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯静脉滴注异舒吉静脉滴注异舒吉4 mg/h4 mg/h对肺动脉舒张压作用对肺动脉舒张压作用Unverdorben et al.,Z Kardiol,78(Suppl.2);88

14、-94,1989Placebo4 mg i.v.ISDN4030201000422.524hours肺动脉舒张末压肺动脉舒张末压(mmHg)异舒吉异舒吉4mg/h滴注滴注24h，持续稳定降低肺动脉舒张压，持续稳定降低肺动脉舒张压硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯严重左心衰静脉滴注异舒吉的剂量效应关系：严重左心衰静脉滴注异舒吉的剂量效应关系：Gwilt DJ et al.,Eur Heart J,4,712-7,1983滴滴 注注 IsoketIsoket 的的 速速 度度(50-800 g/min)453525155 压压 力力(mmHg)4030201000 501002004006

15、00800 平平 均均 肺肺 动动 脉脉 压压 肺肺 动动 脉脉 舒舒 张张 压压 平平 均均 右右 房房 压压硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯速尿和异舒吉对急性心肌梗死后左心衰竭的作用速尿和异舒吉对急性心肌梗死后左心衰竭的作用Nelson GIC et al.,Z Kardiol.72(Suppl.3);141-6,1983心输出量肺动脉压(mmHg)3.02.52.0262422201816Control306090306090ControlMinutesMinutes速尿(1mg/kg)异舒吉(50-200 ug/kg/h)异舒吉在显著降低肺动脉压的同时，不影响心输出量异舒吉在

16、显著降低肺动脉压的同时，不影响心输出量硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯异舒吉与多巴酚丁胺合用治疗急性心力衰竭异舒吉与多巴酚丁胺合用治疗急性心力衰竭Verma SP et al.,J Cardiol Pharmacol,7;943-7,1985每搏输出量每搏输出量(ml/m)454035014182226异舒吉异舒吉多巴酚丁胺多巴酚丁胺Control*肺动脉锲压肺动脉锲压(mmHg)*p 0.01多巴酚丁胺合用异舒吉，既使每搏输出量显著增加，多巴酚丁胺合用异舒吉，既使每搏输出量显著增加，又使肺动脉锲压明显下降又使肺动脉锲压明显下降硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯异舒吉使平均动

17、脉压降低，心输出量增加，而不影响心率异舒吉使平均动脉压降低，心输出量增加，而不影响心率HR：心率；MBP：平均动脉压；CI：心脏指数；RA:平均右房压；SVI：心搏指数异舒吉对异舒吉对AMIAMI和和PAWPPAWP升高患者的疗效升高患者的疗效硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯异舒吉显著降低心脏前后负荷，减少肺动脉锲压，改善心肌缺血异舒吉显著降低心脏前后负荷，减少肺动脉锲压，改善心肌缺血异舒吉对异舒吉对AMIAMI和和PAWPPAWP升高患者的疗效升高患者的疗效MPA：平均肺动脉压；PAW：平均肺动脉锲压；SVR：外周血管阻力；PVR：肺血管阻力；SWI：做功指数硝酸酯类药物在心力衰竭

18、中的应用刘俊培训幻灯静脉硝酸酯静脉硝酸酯-剂量的调整剂量的调整对于急性心力衰竭的患者对于急性心力衰竭的患者*：-静脉给药：静脉给药：二硝酸异山梨酯二硝酸异山梨酯(ISDN)(ISDN)：1-10mg/h1-10mg/h，1mg/h1mg/h起步，可逐步增加剂量至疗效满意起步，可逐步增加剂量至疗效满意 个别病例可高达个别病例可高达50mg/h50mg/h治疗可持续治疗可持续3 3天天(有时可更长有时可更长)硝酸甘油硝酸甘油(GTN)(GTN)：2020g/ming/min起步，可增加至起步，可增加至200200g/ming/min 直至疗效满意直至疗效满意-口腔黏膜或者吸入给药口腔黏膜或者吸入给

19、药 硝酸甘油硝酸甘油(GTN)(GTN)：400400g/g/喷；间隔喷；间隔5-105-10分钟分钟 二硝酸异山梨酯二硝酸异山梨酯(ISDN)(ISDN)：1-3mg 1-3mg *ESC Guidelines 2005 硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯静脉硝酸酯静脉硝酸酯-剂量的调整剂量的调整对于急性心力衰竭的患者对于急性心力衰竭的患者*：-如果收缩压降低至如果收缩压降低至90-100mmHg90-100mmHg时，须减少剂量时，须减少剂量-如果血压继续下降，须停止用药如果血压继续下降，须停止用药 -但临床应保证用药后平均动脉压下降但临床应保证用药后平均动脉压下降10mmHg10

20、mmHg*Guidelines on the diagnosis and treatment of Acute ESC Guidelines 2005Heart Failure ESC Guidelines 2005 硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯异异 舒舒 吉吉 的的 剂剂 量量1)1)冠脉内注射剂量冠脉内注射剂量 ：2mg/2mg/次冠脉内注射。主要用于次冠脉内注射。主要用于PTCAPTCA或冠脉造影时或冠脉造影时 预防及治疗冠脉痉挛预防及治疗冠脉痉挛2)2)静脉内推注剂量静脉内推注剂量 ：10 1020mg/20mg/次。主要用于处理急性心源性肺水肿时次。主要用于处理急性心源

21、性肺水肿时 开始时应用一次推注，剂量可根据病人的病情和体重调整开始时应用一次推注，剂量可根据病人的病情和体重调整 然后静脉点滴然后静脉点滴6 610mg/h10mg/h3)3)静脉滴注的剂量：静脉滴注的剂量：初始剂量可以从初始剂量可以从2mg/h2mg/h开始，然后根据病情需要开始，然后根据病情需要 每隔每隔2020分钟递增分钟递增2mg/h2mg/h，直至达到最佳治疗效果直至达到最佳治疗效果硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯硝酸甘油静脉应用注意点硝酸甘油静脉应用注意点 如左室充盈压或毛细血管楔较低或正常时可以如左室充盈压或毛细血管楔较低或正常时可以5 5g/g/分作为起始剂量，如需要

22、可每分作为起始剂量，如需要可每3-53-5分钟以分钟以5 5g/g/分增加滴速，如分增加滴速，如20g/20g/分尚未见效，可以分尚未见效，可以大剂量大剂量10-20g/10-20g/分增速分增速 但规定最大滴速应使最大血压下降但规定最大滴速应使最大血压下降20%20%，心率，心率最大增加应最大增加应10%10%基线值，或最大输注速率应基线值，或最大输注速率应40g/40g/分分硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯硝酸酯硝酸酯(Nitrates)(Nitrates)与硝普钠与硝普钠(Nitroprusside)(Nitroprusside)*NitratesNitroprussideCl

23、assI recommendation ClassI recommendation level of evidence Blevel of evidence BClass I recommendation Class I recommendation level of evidence Clevel of evidence C低血压，头疼低血压，头疼低血压，低血压，氰化物和硫氰酸盐氰化物和硫氰酸盐 对于对于ACS引起的引起的AHF，由于硝普钠可以造成冠状动脉窃血综合征而，由于硝普钠可以造成冠状动脉窃血综合征而首选硝酸酯类首选硝酸酯类*ESC Guidelines 2005 硝酸酯类药物在心力衰

24、竭中的应用刘俊培训幻灯硝酸异山梨酯注射剂（异舒吉异舒吉 Isoket iv.）珠海许瓦兹珠海许瓦兹 规格规格:10mg/10ml 批号：批号：4184401/4184201/4184101/4184301 硝酸异山梨酯注射剂（爱倍注射液）山东齐鲁 规格:10mg/10ml,5mg/5ml 批号：01010112/00070272/01020102/01010121 单硝酸异山梨酯注射剂（鲁南欣康注射液）山东鲁南 规格:20mg/5ml 批号000532/000910/001111/010310三三种硝酸酯静脉注射液的质量分析种硝酸酯静脉注射液的质量分析中国新药与临床杂志，2002；21：595

25、598硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯异舒吉异舒吉 鲁南欣康鲁南欣康三种静脉注射剂渗透压比较三种静脉注射剂渗透压比较中国新药与临床杂志，2002；21：595598硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯异舒吉异舒吉 0.5ml爱倍 0.5ml鲁南欣康 0.5ml5%Glucose4.5ml*260528 4930.9%NaCl4.5ml*286 543 510 *250 mOsm/kg,*274 mOsm/kg 1010倍稀释后静脉注射液的渗透压倍稀释后静脉注射液的渗透压中国新药与临床杂志，2002；21：595598硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯异舒吉异舒吉 爱倍鲁

26、南欣康渗透压(mOsm/kg)28931912930助溶剂(丙二醇)未检出 24-28%17-22%中国新药与临床杂志，2002；21：595598不同硝酸酯针剂的质量比较不同硝酸酯针剂的质量比较渗透压渗透压与助溶剂比较与助溶剂比较硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯 高渗透压 乳酸性酸中毒 中枢神经系统抑制 溶血 降低肝素的活性助溶剂丙二醇的不良反应助溶剂丙二醇的不良反应硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯 影响人体正常渗透压 注射部位静脉炎 操作烦琐,必须稀释给药 难以控制输液量丙二醇升高渗透压可导致丙二醇升高渗透压可导致硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯丙二醇的弊端还

27、有丙二醇的弊端还有 主要经肾脏代谢，即使肾功正常者也可能出现主要经肾脏代谢，即使肾功正常者也可能出现体内丙二醇储留，体内丙二醇储留，对肾功不全患者危险性更大对肾功不全患者危险性更大 研究表明，当丙二醇加入研究表明，当丙二醇加入GTNGTN中后，中后，会与肝素会与肝素相互作用使后者失去抗凝特性相互作用使后者失去抗凝特性（Colal.,1985Colal.,1985），所以含有丙二醇的制剂不），所以含有丙二醇的制剂不能与肝素一同使用能与肝素一同使用硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯v常与常与阻滞剂阻滞剂合用合用,疗效优于单用药疗效优于单用药v每天用药应有每天用药应有6868小时间歇时间小时

28、间歇时间,以减少或消除耐受性以减少或消除耐受性v剂量应个体化剂量应个体化,个别病例可用至个别病例可用至100mg200mg/d100mg200mg/dv禁忌与西地那非禁忌与西地那非(伟哥伟哥)合用合用v低血容量或右室梗死的低血容量或右室梗死的AMIAMI患者慎用患者慎用,从小剂量开始从小剂量开始,避免发生低血压和低心排避免发生低血压和低心排v不能用于不能用于严重主动脉瓣狭窄或梗阻型肥厚性心肌病严重主动脉瓣狭窄或梗阻型肥厚性心肌病v病情稳定可改口服硝酸酯类药物缓释制剂病情稳定可改口服硝酸酯类药物缓释制剂欣康欣康.异乐异乐定等定等合理使用硝酸酯类药物合理使用硝酸酯类药物硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯严重贫血患者为什么禁用硝酸酯？严重贫血患者为什么禁用硝酸酯？严重贫血患者因为心脏一直处于高排状态，可引严重贫血患者因为心脏一直处于高排状态，可引起贫血性心脏病，使心肌耗氧量增加起贫血性心脏病，使心肌耗氧量增加 硝酸酯（尤其硝酸甘油）可使部分亚铁离子氧化硝酸酯（尤其硝酸甘油）可使部分亚铁离子氧化成高铁离子，从而使成高铁离子，从而使HbHb携携O O2 2能力降低，加重心肌能力降低，加重心肌缺血缺血硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用刘俊培训幻灯