治疗慢性心功能不全的药物

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1、2022-9-241 治疗治疗慢性心功能不全慢性心功能不全的的药物进展药物进展Progress in Drug Therapeutics of Chronic Cardiac Dysfunction2022-9-242第一节第一节 概述概述一、一、CHF 的病理生理机制和临的病理生理机制和临床常用药物作用的环床常用药物作用的环节节一）一）N-内分泌变化和心肌重构内分泌变化和心肌重构图图1 2022-9-243慢性心功能不全慢性心功能不全 Cardiac glyco.Inotropics CO心室充盈压心室充盈压 血管收缩血管收缩 Vasodilators水钠潴留水钠潴留 Diuretics-B

2、locker交感交感N张力张力 RAAS ACE IARB Ald antagonist心脏重构心脏重构2022-9-2441.1.受体信号转导的变化受体信号转导的变化 -受体下调受体下调正常时正常时CHFCHF时时心肌细胞膜心肌细胞膜:1 1受体为受体为707080805050 2 2、为为202030305050（但（但反应性反应性 部分与部分与G G蛋白脱偶联）蛋白脱偶联）2022-9-245 受体激酶（受体激酶（ARKARK1 1）活性升高，增加）活性升高，增加 1 1受体的受体的磷酸化，是磷酸化，是 受体脱敏感的重要原因。受体脱敏感的重要原因。治疗可考虑：治疗可考虑：受体受体 剂美托

3、洛尔，卡维地洛剂美托洛尔，卡维地洛 拮抗过高的交感神经活性拮抗过高的交感神经活性,上调上调 1 1受体。受体。心肌重构心肌重构 2022-9-2462、Renin-Angiotensin-Aldosterone System(RAAS)Ang：强的血管收缩和促生长作用，与：强的血管收缩和促生长作用，与心脏的重构有关。心脏的重构有关。AT1受体受体-促生长和促进纤维化作用促生长和促进纤维化作用 AT2 受体受体-抗肥厚或抗增值，但促进凋亡。抗肥厚或抗增值，但促进凋亡。Ang的其他作用：的其他作用：N末梢释放末梢释放NA，Ald的分泌等的分泌等（图（图2）2022-9-2473.3.醛固酮醛固酮(

4、Aldosterone)水、钠潴留和排钾水、钠潴留和排钾 引起心肌和血管的纤维化引起心肌和血管的纤维化 其他：其他：直接损伤心肌和血管直接损伤心肌和血管;损伤压力感受器的功能损伤压力感受器的功能;交感交感N的功能，的功能，副交感副交感N;2022-9-2484.4.心脏重构心脏重构 （Cardiac remodelingCardiac remodeling）定义定义:在心脏损伤或在血液动力学的应在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。导致心脏的大小、形状和功能发生变化。显微镜：显微镜：心肌细胞肥大，

5、间质纤维化和心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。减少。宏观：宏观：心室体积增大和心室形态的变化。心室体积增大和心室形态的变化。2022-9-249与心脏重构有关的因素：与心脏重构有关的因素：压力超负荷（室壁张力）压力超负荷（室壁张力）交感神经激活交感神经激活(如如 1 1受体）受体）AngAng 醛固酮醛固酮 其他：其他：内皮素、细胞因子、细胞凋亡、内皮素、细胞因子、细胞凋亡、NONO水水平平和氧化应激等和氧化应激等2022-9-2410 50-80 50-80 年代：血液动力学异常年代：血液动力学异常 8080年代年代:神经内分

6、泌变化还对心肌有直接损害神经内分泌变化还对心肌有直接损害9090年代以后年代以后:心肌重塑是心衰发生发展的基本机制。心肌重塑是心衰发生发展的基本机制。N-N-内分泌变化内分泌变化 心肌重构心肌重构 加重心肌加重心肌损伤和心功能损伤和心功能 N-N-内分泌变化内分泌变化 恶性恶性循环。循环。调节心脏重构的药物：调节心脏重构的药物：ACEIACEI、-阻断药、醛固酮拮抗药等。阻断药、醛固酮拮抗药等。它们均已被证实可以明显降低它们均已被证实可以明显降低CHFCHF病人病人的发病率和死亡率。的发病率和死亡率。2022-9-2411（二）（二）其他与其他与CHF发展有关的病理生理因素发展有关的病理生理因

7、素 精氨酸加压素（精氨酸加压素（argininearginine vasopressin vasopressin，AVPAVP）利钠肽利钠肽 （natriuretic peptidesnatriuretic peptides）心房利纳肽（心房利纳肽（ANPANP）：主要在心房）：主要在心房形成形成脑利钠肽或脑利钠肽或B B型利钠肽（型利钠肽（BNPBNP）：）：最初从猪的脑组织中分最初从猪的脑组织中分离获得，更多在心室形成离获得，更多在心室形成 C C型利纳肽（型利纳肽（CNPCNP）：）：主要定位在主要定位在CNSCNS，也存在于血管内，也存在于血管内皮细胞、肾皮细胞、肾、小肠。小肠。三者均

8、被三者均被中性内肽酶中性内肽酶所降解。所降解。2022-9-2412 内皮素（内皮素（endothelinendothelin，ETET）：ET-1ET-1 细胞因子（细胞因子（cytokinescytokines）：TNFTNF、IL2IL2、IL6IL6（胺、氨）（胺、氨）细胞凋亡（细胞凋亡（apoptosisapoptosis）：）：CHFCHF的主要病理特的主要病理特征征 2022-9-2413二、二、CHFCHF药物治疗的发展史药物治疗的发展史 1.1.洋地黄期。洋地黄期。17851785年英国医师年英国医师WitheringWithering，18411841年年 2.2.利尿药期

9、。利尿药期。19201920年代汞利尿剂年代汞利尿剂 5050年代后期，噻嗪类利尿药年代后期，噻嗪类利尿药3.3.血管扩张药期。血管扩张药期。2020世纪世纪7070年代初年代初 4.4.新的正性肌力药期。新的正性肌力药期。20 20 世纪世纪7070年代后期年代后期 5 5ACEACE抑制药期。抑制药期。从从19801980年代后期开始年代后期开始 基因治疗，干细胞治疗基因治疗，干细胞治疗CHFCHF2022-9-2414 三、三、CHF的治疗药物及其分类的治疗药物及其分类 常用药物常用药物 正在开发和评价中的药正在开发和评价中的药ACEIACEI和和ARB ARB ReninRenin抑制

10、药抑制药-受体阻断药受体阻断药 加压素拮抗药加压素拮抗药利尿药利尿药 ETET受体拮抗药受体拮抗药强心苷强心苷 中性内肽酶抑制药中性内肽酶抑制药 血管扩张药血管扩张药 人重组人重组B-B-型利钠肽型利钠肽醛固酮受体拮抗药醛固酮受体拮抗药 代谢治疗代谢治疗 正性肌力药正性肌力药 辅酶辅酶Q10Q10TNFTNF 拮抗药拮抗药生长激素和生长激素释放肽生长激素和生长激素释放肽 2022-9-2415第二节第二节 Commonly Used AgentsACEICONSENSUSCONSENSUS研究研究（一）（一）ACEIACEI抗抗CHFCHF的作用机制的作用机制ACEACE；激肽酶激肽酶（图（图

11、2 2）2022-9-2416血管紧张素原血管紧张素原 肾素肾素 非非ACE途径途径Ang I 失活失活 ACE ACEI 激肽酶激肽酶 Ang II 缓激肽缓激肽AT1 受体受体 拮抗药拮抗药AT1 受体受体 AT2受体受体 缓激缓激肽肽R 血管收缩血管收缩 相反相反 促进促进NO和和 交感交感N激活激活 促凋亡促凋亡 PGI2生成生成 Ald释放释放重构重构 扩血管，抗扩血管，抗Ang II 2022-9-2417（二）（二）ACEI 治疗治疗CHF的临床效果和评价的临床效果和评价 基石，是基石，是 CHF CHF 标准治疗的主要药物标准治疗的主要药物 降低心室重构的发生率降低心室重构的发

12、生率;提高生存率提高生存率;提高运动耐力提高运动耐力;提高生活质量。提高生活质量。2022-9-2418 欧洲心脏病学会欧洲心脏病学会:治疗左室收缩功能不全的一线治疗药治疗左室收缩功能不全的一线治疗药物。物。19991999年在美国治疗慢性年在美国治疗慢性CHFCHF的指南的指南:所有左心功能不全者，无论是否有症所有左心功能不全者，无论是否有症状，均应使用状，均应使用ACEIACEI。2022-9-2419（三）药物及剂量（三）药物及剂量 在在CHFCHF时，高剂量的时，高剂量的ACEIACEI比低剂量效果好。比低剂量效果好。以低剂量开始，逐渐增量至最大耐受剂量。以低剂量开始，逐渐增量至最大耐

13、受剂量。达到靶剂量后，长期维持，不应轻易撤药。达到靶剂量后，长期维持，不应轻易撤药。2022-9-2420根据国外大规模实验结果，推荐采用以下根据国外大规模实验结果，推荐采用以下剂量：剂量：卡托普利（卡托普利（captopril）每次）每次6.25mg，每，每日日2次，至每次次，至每次50mg，每日，每日3次；次；依那普利（依那普利（enalapril）每次）每次2.5mg，每日，每日2次，至每次次，至每次10mg，每日，每日2次；次；赖诺普利（赖诺普利（lisinopril）每次）每次2.5mg，每日，每日2次，至每日次，至每日5-20mg。2022-9-2421Angiotensin Re

14、ceptor Antagonists or Blockers,ARBs 1 1、为何用？、为何用？AngAng的产生有的产生有ACEACE非依赖途径非依赖途径;缓激肽含量增多导致副作用，如咳嗽。缓激肽含量增多导致副作用，如咳嗽。因此采用因此采用ARBsARBs，阻断，阻断AngAng受体来拮抗受体来拮抗AngAng的作用，的作用，治疗治疗CHFCHF有极大的吸引力。有极大的吸引力。2022-9-24222、临床应用评价：、临床应用评价：没有足够的证据证实没有足够的证据证实ARBsARBs比比ACEIACEI优越优越。可作为不能耐受可作为不能耐受ACEIACEI的替代治疗。的替代治疗。原因：原因

15、：1)1)ARBsARBs 对缓激肽无影响；对缓激肽无影响；2)AT2)AT1 1受体在受体在CHFCHF时下调，减弱其作用；时下调，减弱其作用；3 3）拮抗）拮抗ATAT1 1受体，受体，AngAng可能转而主要激动能可能转而主要激动能引起细引起细 胞凋亡的胞凋亡的ATAT2 2受体受体.由于由于ACEIACEI和和ARBsARBs作用于作用于RAASRAAS的不同环节，联合应用来的不同环节，联合应用来控制控制CHFCHF应是合理的应是合理的,目前在评价。目前在评价。2022-9-2423-blockers 1975年年，将将 受体阻断药受体阻断药proctolol用于扩张性心肌用于扩张性心

16、肌病导致的严重病导致的严重CHF。1980年代，发现部分患者用年代，发现部分患者用 受体阻断药后取消了受体阻断药后取消了心脏移植的治疗计划。心脏移植的治疗计划。1993年，报道年，报道 ACEI+metoprolol/sotalol 可进一可进一步改善扩张性心肌病患者的心功能，并抑制心肌步改善扩张性心肌病患者的心功能，并抑制心肌肥厚。肥厚。对心肌缺血引起的对心肌缺血引起的CHF亦有良好的疗效。亦有良好的疗效。尚可降低死亡率尚可降低死亡率。1999年，大量的研究表明年，大量的研究表明carvedilol的疗效最好的疗效最好（兼具阻断（兼具阻断 1、2、1受体和抗氧化作用），可使受体和抗氧化作用）

17、，可使慢性慢性CHF的总死亡率降低的总死亡率降低65%。2022-9-2424一）治疗一）治疗CHF的作用机制的作用机制1.抗抗CHF时过高的交感神经作用：时过高的交感神经作用：（1）HR、抗心律失常。、抗心律失常。（2）抑制抑制外周血管收缩；外周血管收缩；（3）抑制）抑制RAAS 激活；激活；（4）抑制抑制CHF时时高浓度的高浓度的NA对心肌的直对心肌的直接毒性。接毒性。2022-9-24252.2.久用上调久用上调 1 1受体。受体。3.3.非选择性非选择性 阻断药卡维地洛阻断突触前膜的阻断药卡维地洛阻断突触前膜的 2 2受体，抑制受体，抑制NANA释放。释放。4.4.非选择性非选择性 阻

18、断阻断药卡维地洛阻断药卡维地洛阻断 1 1受体，受体，扩张血管，抑制心肌重构。扩张血管，抑制心肌重构。5.5.非选择性非选择性 阻断阻断药卡维地洛具有强烈药卡维地洛具有强烈 的抗氧化作用、抗炎、抑制细胞凋亡等。的抗氧化作用、抗炎、抑制细胞凋亡等。2022-9-2426二）应用及药物剂量二）应用及药物剂量1、各种原因导致的各种原因导致的CHFCHF。疗效最好的为扩张性心肌病。疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的或缺血性心肌病导致的CHFCHF。病情稳定的病情稳定的CHFCHF。2 2、从小剂量开始逐渐增量从小剂量开始逐渐增量 。MetoprololMetoprolol：不阻断：不阻断 2

19、 2受体，不导致血管阻力受体，不导致血管阻力增加。初始剂量为增加。初始剂量为5mg/5mg/日，日，2-32-3个月达到目标剂量个月达到目标剂量为为100-150mg/100-150mg/日。日。CarvedilolCarvedilol：3.125mg/3.125mg/日，日，2-32-3个月达个月达50mg/50mg/日。日。FDAFDA批准用于批准用于CHFCHF的的-阻断药只有卡维地洛阻断药只有卡维地洛2022-9-2427联合用药：联合用药：阻断药阻断药 +ACEI+ACEI（或（或 +螺内酯）螺内酯）阻断剂抑制肾素分泌，阻断剂抑制肾素分泌，ACEIACEI降低血降低血CACA；阻断药

20、阻断药 +洋地黄洋地黄 +利尿药等。利尿药等。2022-9-2428（三）不良反应和禁忌症（三）不良反应和禁忌症 BP、HR、暂时心功恶化。久用不能突停。、暂时心功恶化。久用不能突停。忌用或慎用：忌用或慎用：1.急性急性CHF。因为在急性。因为在急性CHF，交感，交感N的兴奋是的兴奋是维持心输出量和组织灌注的主要代偿机制。维持心输出量和组织灌注的主要代偿机制。2.伴有哮喘、低血压、伴有哮喘、低血压、HR 60次次/分、分、度以度以上上房室传导阻滞者。房室传导阻滞者。3.NYHA 级的不稳定级的不稳定CHF,和和NYHA 级者。级者。2022-9-2429利尿药利尿药（Diuretics）抗抗C

21、HF时的水、钠潴留，通常用于时的水、钠潴留，通常用于控制控制CHF的症状的症状。不能预防。不能预防CHF的恶化。的恶化。在病人在病人有液体潴留、明显的肺充血和外周水有液体潴留、明显的肺充血和外周水肿时才需要应用利尿药肿时才需要应用利尿药。利尿剂不是利尿剂不是CHF的一线治疗药物，应该在给的一线治疗药物，应该在给与与ACEI 后再考虑应用利尿药。后再考虑应用利尿药。2022-9-2430强心苷强心苷 （Cardiac glycosidesCardiac glycosides）（一）作用机制（一）作用机制 抑制心肌细胞膜上的抑制心肌细胞膜上的NaNa+/K/K+-ATP-ATP酶酶 促进促进CaC

22、a2+2+通过通过VDCVDC或电压依赖的或电压依赖的NaNa+通道进通道进入心肌细胞内入心肌细胞内 降低神经内分泌系统的活性降低神经内分泌系统的活性 增敏压力感受器增敏压力感受器；提高迷走神经的活性。提高迷走神经的活性。2022-9-2431（二）治疗（二）治疗CHF的应用及其评价的应用及其评价1.用于严重用于严重CHF，且对，且对ACEI、利尿剂和、利尿剂和-阻断药治疗反应不佳的病人。阻断药治疗反应不佳的病人。2.CHF伴有房颤和窦性心律者，也可用于伴有房颤和窦性心律者，也可用于舒张功能不全的病人。舒张功能不全的病人。2022-9-2432血管扩张药血管扩张药（一）（一）常用的血管扩张药常

23、用的血管扩张药 硝酸酯类（硝酸酯类（nitrites），以舒张小静脉为主，可用），以舒张小静脉为主，可用于肺静脉压明显升高，肺淤血症状明显者；于肺静脉压明显升高，肺淤血症状明显者；肼屈嗪肼屈嗪(hydralazin)和钙拮抗药，它们以舒张小动和钙拮抗药，它们以舒张小动脉为主，适用于外周阻力升高者；脉为主，适用于外周阻力升高者；哌 唑 嗪（哌 唑 嗪（p r a z o s i n）和 硝 普 钠（）和 硝 普 钠（s o d i u m nitroprusside）舒张小动脉和小静脉，故适用于）舒张小动脉和小静脉，故适用于伴有上述两种情况的伴有上述两种情况的CHF患者。患者。2022-9-24

24、33（二）血管扩张药在（二）血管扩张药在CHF治疗中的评价治疗中的评价 1.1.肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可提高生肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可提高生存率。存率。但效果仍然比但效果仍然比ACEIACEI差。差。如果患者不能应用如果患者不能应用ACEACE抑制药抑制药,则可则可以选择这种联合治疗。以选择这种联合治疗。单独应用常常效果不佳。单独应用常常效果不佳。2022-9-2434 2.无资料显示血管扩张药与无资料显示血管扩张药与ACEI 联合应联合应用能够提高疗效、降低死亡率和发病率。用能够提高疗效、降低死亡率和发病率。另外，高剂量的肼屈嗪、硝酸酯类和另外，高剂量的肼屈嗪、硝酸酯类和ACEI合用会导

25、致低血压。故不主张三者联合用会导致低血压。故不主张三者联合应用。合应用。3硝普钠作用迅速短暂，但低血压可反硝普钠作用迅速短暂，但低血压可反射性的增加交感射性的增加交感N张力。如果迅速撤药可张力。如果迅速撤药可能会造成心功能的反跳。适用于急性失代能会造成心功能的反跳。适用于急性失代偿心衰的治疗。偿心衰的治疗。2022-9-2435 4 4 未证实钙拮抗药对未证实钙拮抗药对CHFCHF有良好的有良好的治疗效果。治疗效果。但至少是安全的，推荐它们但至少是安全的，推荐它们用于并发高血压的用于并发高血压的CHFCHF病人。病人。2022-9-2436 醛固酮拮抗药醛固酮拮抗药（aldosterone a

26、ntagonists）在在1999年美国心脏学会及同年的欧洲心年美国心脏学会及同年的欧洲心脏病学术会议上，有研究者提出了挑战脏病学术会议上，有研究者提出了挑战性的证据：性的证据：醛固酮受体拮抗药醛固酮受体拮抗药螺内酯螺内酯使病死率下降；使病死率下降；提前终止实验（原定观察三年，一年结束）；提前终止实验（原定观察三年，一年结束）；总死亡率下降了总死亡率下降了30%。2022-9-2437(一一)作用机制作用机制 减轻水、钠潴留；减轻水、钠潴留；抑制心肌纤维化。抑制心肌纤维化。促进心肌细胞摄促进心肌细胞摄CA，抑制其致心律失常和，抑制其致心律失常和心肌重构的作用；心肌重构的作用；增加压力感受器的敏

27、感性，增强副交感神经增加压力感受器的敏感性，增强副交感神经活性，减少活性，减少Mg2+和和K+的丢失的丢失减少心律失常减少心律失常和猝死和猝死。2022-9-2438（二）临床效果及其评价（二）临床效果及其评价为何用？为何用？1）长期应用）长期应用ACEI ARBs不能有效降低不能有效降低循环中醛固酮的水平。循环中醛固酮的水平。2）醛固酮有独立于）醛固酮有独立于Ang以外的对心以外的对心肌的不良作用肌的不良作用。2022-9-2439（三）临床应用（三）临床应用 1.各种原因引起的心室收缩功能不良导致的各种原因引起的心室收缩功能不良导致的CHF，在用了，在用了ACEI、受体阻断剂和利尿剂受体阻

28、断剂和利尿剂后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。2.用用ACEI+醛固酮受体拮抗药（螺内酯），可以醛固酮受体拮抗药（螺内酯），可以完全抑制完全抑制CHF病人的神经内分泌变化、阻止病人的神经内分泌变化、阻止心室重构。需注意高血钾问题。心室重构。需注意高血钾问题。3.ACEI+螺内酯螺内酯+阻断剂，应是目前常规治疗阻断剂，应是目前常规治疗CHF的办法，地高辛只是在用上述药物后症的办法，地高辛只是在用上述药物后症状仍不能控制的情况下使用。状仍不能控制的情况下使用。2022-9-2440其他正性肌力药其他正性肌力药分为两类：分为两类：cAMP-依赖依赖cAMP-非依赖非

29、依赖 一、一、cAMP-依赖的正性肌力药依赖的正性肌力药2022-9-2441 受体激动药，受体激动药，多巴胺（多巴胺（dopamine）多巴酚丁胺多巴酚丁胺(dobutamine)扎莫特罗扎莫特罗(xamoterol)异波帕胺异波帕胺(ibopamine)等；等；磷酸二酯酶磷酸二酯酶(PDE)抑制药抑制药:米力农米力农(milrinone)氨力农氨力农(amrinone)衣诺昔酮衣诺昔酮(enoximone)等。等。2022-9-2442（一）正性肌力的作用机制（一）正性肌力的作用机制 受体激动药受体激动药:兴奋兴奋-受体，激活受体，激活AC，cAMP PDE 抑制药：抑制抑制药：抑制PDE

30、,减少减少cAMP的降解的降解cAMP 。cAMP 开放电压依赖的开放电压依赖的Ca2+通道，使通道，使Ca2+内流内流 增加，增加，正性肌力；正性肌力；刺激心肌和平滑肌细胞刺激心肌和平滑肌细胞SR 摄钙，正性摄钙，正性 心肌松弛性，扩血管。心肌松弛性，扩血管。2022-9-2443（二）临床疗效及其评价（二）临床疗效及其评价在在CHF时，本类药的作用难以体现。原因如下：时，本类药的作用难以体现。原因如下：在在CHF时，时，1 受体下调，拟交感受体下调，拟交感N药作用有药作用有限。限。在在CHF时，时，PDEIII减少了减少了30-50%，因此，因此PDE抑制抑制剂的作用减弱。剂的作用减弱。大

31、多数药物，长期用，不能改善患者的运动能力，大多数药物，长期用，不能改善患者的运动能力，反而增加死亡率。反而增加死亡率。推荐可采用短效的注射用制剂，治疗严重的终推荐可采用短效的注射用制剂，治疗严重的终末期末期CHF。2022-9-2444二、二、cAMP-非依赖的正性肌力药非依赖的正性肌力药 强心苷：通过增加细胞内游离强心苷：通过增加细胞内游离Ca2+浓度，如洋浓度，如洋地黄类地黄类 维司力农维司力农(vesnarinone)：刺激肌膜的钠通道和：刺激肌膜的钠通道和/或抑制钾通道或抑制钾通道 钙增敏：如匹莫苯（钙增敏：如匹莫苯（pimobendam）、硫马唑）、硫马唑(sulmazole)及噻唑

32、嗪酮及噻唑嗪酮(thiadizinone)等。等。2022-9-2445二、二、cAMP-非依赖的正性肌力药非依赖的正性肌力药（一）作用机制（一）作用机制 增加心肌细胞的增加心肌细胞的 Ca2+内流，可以通过：内流，可以通过：抑制抑制Na+/K+-ATP酶（洋地黄）；酶（洋地黄）；阻断延迟整流钾通道来延长动作电位时程（维阻断延迟整流钾通道来延长动作电位时程（维司力农司力农(vesnarinone)；增加增加Ca2+对收缩蛋白的敏感性（钙增敏：如匹莫对收缩蛋白的敏感性（钙增敏：如匹莫苯（苯（pimobendam）、硫马唑）、硫马唑(sulmazole)及噻唑嗪及噻唑嗪酮酮(thiadizinon

33、e)等）。等）。2022-9-2446（二）临床应用评价（二）临床应用评价1、维司力农：、维司力农：激动钠通道、阻滞钾通道、使钙增激动钠通道、阻滞钾通道、使钙增敏和选择型敏和选择型PDE 抑制特性的药物，抑制特性的药物，调节细胞因子的活化。调节细胞因子的活化。但既使应用小剂量，该药仍能增加但既使应用小剂量，该药仍能增加病人的死亡率。病人的死亡率。2022-9-24472.钙增敏药：钙增敏药：通过增加肌钙蛋白通过增加肌钙蛋白C对对Ca2+的敏感性，的敏感性，并延长它们与并延长它们与Ca2+的结合时间，而增加心的结合时间，而增加心肌收缩力。肌收缩力。不会导致细胞内不会导致细胞内Ca2+超载超载。但

34、目前几乎所有研究中的这类药物都但目前几乎所有研究中的这类药物都具有具有PDE-抑制剂的作用，因而不提高患抑制剂的作用，因而不提高患者的生存率。者的生存率。尚未被目前的治疗指南认可或接受，尚未被目前的治疗指南认可或接受，但可能是抗但可能是抗CHF药物研究的潜在靶点。药物研究的潜在靶点。2022-9-2448 其他正在开发和评价中的药其他正在开发和评价中的药一、内皮素拮抗药（一、内皮素拮抗药（endothelin antagonists）选择性的选择性的ETA受体拮抗药和非选择受体拮抗药和非选择性的（性的（ETA和和ETB受体）拮抗药，可以受体）拮抗药，可以改善改善CHF的动物模型的心功能。的动物

35、模型的心功能。而选择性而选择性ETB拮抗药则降低拮抗药则降低CO、增、增加全身血管的阻力和心脏灌注压，对加全身血管的阻力和心脏灌注压，对CHF不利。不利。2022-9-2449二、中性内肽酶抑制剂二、中性内肽酶抑制剂 Neutral Neutral endopeptidaseendopeptidase inhibitor,NEPI inhibitor,NEPI NEP是存在于内皮细胞表面的一个含锌肽是存在于内皮细胞表面的一个含锌肽酶，是多种利钠肽的降解酶。酶，是多种利钠肽的降解酶。NEPI可以抑制可以抑制NEP,减少利钠肽的迅减少利钠肽的迅速降解，提高速降解，提高ANP水平，扩张血管、利水平，

36、扩张血管、利尿、利钠。尿、利钠。2022-9-2450三、人重组三、人重组B-型利钠肽型利钠肽(Human B-type natriuretic peptide)模拟内源性脑钠肽的作用，引起利钠，模拟内源性脑钠肽的作用，引起利钠，利尿和抑制神经激素的作用利尿和抑制神经激素的作用.2022-9-2451四、代谢治疗四、代谢治疗(metabolic therapy)CHF时，心脏肉毒碱的水平减少，时，心脏肉毒碱的水平减少，补充肉毒碱能改善心肌病动物模型的补充肉毒碱能改善心肌病动物模型的心功能。心功能。肉毒碱在介导细胞脂肪酸的摄取和代肉毒碱在介导细胞脂肪酸的摄取和代谢中起重要作用。它主要分布在心肌和

37、谢中起重要作用。它主要分布在心肌和骨骼肌。骨骼肌。2022-9-2452五、辅酶五、辅酶Q10（coenzyme Q10）是呼吸链反应的重要组成成分。对是呼吸链反应的重要组成成分。对CHF的病人进行心脏组织活检，发现辅酶的病人进行心脏组织活检，发现辅酶Q10的水平明显减少。的水平明显减少。一些动物研究发现，给与辅酶一些动物研究发现，给与辅酶Q10后，后，心功能得到改善。心功能得到改善。在一项开放的，无对照的人类研究中在一项开放的，无对照的人类研究中已经报道，该药能改善血液动力学。已经报道，该药能改善血液动力学。2022-9-2453六、六、TNF 拮抗药拮抗药（TNF antagonists）

38、如前所述，如前所述，TNF 升高可使升高可使CHF恶化，恶化，而抑制而抑制TNF 可以改善心功能。可采用可以改善心功能。可采用TNF 抗体或抗体或TNF 受体阻断剂来治疗受体阻断剂来治疗CHF。已上市的已上市的TNFTNF 拮抗药有两种拮抗药有两种 2022-9-2454七、生长激素和生长激素释放肽七、生长激素和生长激素释放肽(growth hormone and growth hormone releasing pepides,GH and GHRP)GH促进心肌的生长而改善心脏的作功和心室壁的促进心肌的生长而改善心脏的作功和心室壁的张力。张力。补充补充GH可以使心室厚度恢复正常，并改善心脏功可以使心室厚度恢复正常，并改善心脏功能；能；现在已经人工合成了多种现在已经人工合成了多种GHRP，初步的研究发现，初步的研究发现GHRP具有正性肌力、促进心肌细胞增殖、抑制凋具有正性肌力、促进心肌细胞增殖、抑制凋亡的作用。进一步的研究仍在进行中。亡的作用。进一步的研究仍在进行中。