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1、成功妊娠的维持,免疫耐受与免疫排斥,妊娠对于母体而言，是一种半同种异体移植物 移植是否成功免受母体免疫系统攻击，涉及母胎面的免疫耐受与免疫排斥,母一胎界面免疫活性,母一胎界面中的子宫蜕膜局部：聚集多种免疫活性细胞，产生不同细胞因子，发挥不同作用 Th1:参与细胞介导免疫及巨噬细胞活化、 NK细胞激活 Th2:介导体液免疫反应,Th1/Th2,Th1:TNF- IFN- IL-2 IL-12,Th2:IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13,成功妊娠的维持,Thl型细胞因子：抑制胚胎着床、滋养细胞生长，导致流产、习惯性流产的发生 Th2型细胞因子：抑制Thl型细胞因子介导的免疫应答
2、正常妊娠：母体免疫系统主要的细胞因子是Th2型细胞因子，从Thl向Th2方向转化,习惯性流产,习惯性流产（habitual abortion，HA）：连续自然流产3次或3次以上 生育期妇女中习惯性流产发生率约占1%5%,Raghupathy R. Seminars in Immunology 2001; 13: 219-227.,习惯性流产的病因,已知病因 (50-60%) 未知病因 (40-50%) - 缺乏免疫抑制 - 母亲 Th1细胞因子 - 母亲Th2 细胞因子 ,Raghupathy R. Seminars in Immunology 2001; 13: 219-227.,母-胎界面
3、中免疫排斥,胚胎免疫排斥途径,抗体介导 Th1介导：促进胚胎供血的血管系统的凝血，从而降低胚胎的血供 NK细胞介导：经IFN- 、IL-2刺激转化为LAK细胞，有更为强大的杀伤作用,胚胎免疫排斥途径抗体介导,流产 对称抗体 结合 效应器功能 补体激活 细胞毒作用 吞噬细胞作用 胚胎毒性抗体,胚胎免疫排斥途径Th1介导,流产 Th1免疫应答为主 Th1细胞因子触发 产生炎症反应,胚胎免疫排斥途径NK介导,NK活性增强 NK LAK,Th1:TNF- IL-2,孕酮的作用（内分泌-免疫相互作用）,孕酮对胚胎具有重要的关键性的保护性免疫调节作用 immunomodulatory molecule 重
4、要的内分泌免疫系统的调节因子：PIBF,PIBF胚胎存活的关键,PIBF（progesterone-induced blocking factor ） 胎儿-母体界面蜕膜细胞、PBMC合成 孕激素与孕激素受体结合激活后产生 1989年匈牙利的学者Julia 首次报道 13q22.1，编码蛋白34 kDa,PIBF,PIBF作用-胚胎存活的关键,Julia的研究数据 ELISA 早产和先兆流产孕妇血中PIFB的含量低于正常的孕妇，提示PIBF是一种保护性因子 High PIBF production favors a successful pregnancy,PIBF增加表明妊娠成功,17,Po
5、lgr et al 2004,分娩,妊娠周数,正常妊娠,妊娠终止、先兆早产,尿液中PIBF浓度（ng/ml),连接内分泌与免疫系统的桥梁,Szekeres-Bartho Szekeres-Bartho 2002,在复发性流产和试管受精多次植入失败的患者中 Th1反应性增加,19,Kwak-Kim et al 2003,正常生育对照组 n=21,复发性自然流产（3次或以上） n=26,试管受精失败但没有反复自然流产的病史 n=14,Th1/Th2细胞因子比率,达芙通 诱导PIBF 的作用,Szekeres-Barth J. American Journal of Reproductive Imm
6、unology200553:4 (166-171),地屈孕酮浓度g/ml,0,10,20,30,40,60,0,达芙通 对Th1细胞因子水平的影响,Data presented at the 9th World Congress of Gyn. Endocrinol., Hong Kong, 2001.,分裂素 分裂素 + 黄体酮 分裂素 + 达芙通,孕激素浓度.: 1= 1.5g/ml 2= 15g/ml 3= 150g/ml,1,2,3,1,2,3,50000,40000,30000,20000,10000,0,IFN (pg/ml),达芙通 对Th2 细胞因子水平的影响,IL-6 (pg
7、/ml),Data presented at the 9th World Congress of Gyn. Endocrinol., Hong Kong, 2001.,孕激素浓度.: 1= 1.5g/ml 2= 15g/ml 3= 150g/ml,1,2,3,1,2,3,PIBF-胚胎存活的关键,PIBF：抑制丝裂原诱导的淋巴细胞增殖、 NK细胞的活化、 NK细胞产生的TNF 诱导不对称抗体的生成：封闭胎儿的抗原成分 支持Th2的免疫应答：Th2细胞因子增加 降低蜕膜NK细胞活性,NO的研究,NO：内皮细胞衍生舒张因子(EDRF) IUGR、妊娠期高血压疾病患者：血浆内皮素-1 （ET一1）明
8、显升高，NO明显降低，与病情相关,NO的研究,NO可参与妊娠免疫调节 NO的产生受免疫分子调控,NO的研究,胎盘屏障的构成基础：胎盘通过NO介导免疫应答、阻止病原体入侵，维持胎盘保护性屏障作用 通过免疫调节在妊娠免疫耐受中发挥重要作用：NO通过cGMP使T细胞封闭于G0/G1期，不能对IL-2R产生应答 NO通过调节TH1/TH2免疫平衡维持妊娠耐受： TH1型细胞免疫下降,一氧化氮(NO) 在妊娠中的作用,NO 是一种“内皮细胞衍生舒张因子” (EDRF) 作用 舒张母亲-胎盘循环血管 子宫176:607615,P=Placenta Red=Hematoma Blue line=Amnion
9、 Pink line=Chorion,由于黄体酮介导的免疫调节机制失败，出现胎儿母亲界面免疫冲突 蜕膜血管免疫性血管炎 机制 = Th1细胞 血管内凝血 23(S1): 7781,Th1超过Th2占优势血管炎凝血,Th1细胞因子(损伤性细胞因子) 超过Th2细胞因子 (保护性细胞因子),血管内凝血,蜕膜血管截断,绒毛膜下出血,妊娠丢失,Dimitrie PO., Gynecological Endocrinology, October 2007; 23(S1): 7781,达芙通治疗绒毛膜下出血预防先兆流产:100名孕妇入组，均出现阴道出血、超声下诊断为绒毛膜下出血， 给予口服达芙通40mg/
10、day 93例妊娠成功，流产率7%,达芙通,Dimitrie et al. Subchorionic hemorrhage treatment with dydrogesterone. Gynecological Endocrinology, October 2007; 23(S1): 7781,阻止出血 血管重建作用- 血肿部位血管再通 (彩色多普勒超声成像术) 地屈孕酮可使流产率下降至 37%,达芙通,Dimitrie PO., Gynecological Endocrinology, October 2007; 23(S1): 7781,达芙通,地屈孕酮片 Dydrogesterone
11、最接近天然的孕激素 口服吸收，体内代谢完全 代谢产物：DHD(20-dihydrogesterone) 2004年4月中国上市，广泛应用于成功妊娠的维持,习惯性流产10mg口服, BID，直到孕20th周 先兆流产即刻40mg口服，然后 10mg q8h，直到症状消失,达芙通,地屈孕酮的来源,山药 薯蓣类,大豆,从孕酮到地屈孕酮，一大里程碑式的突破,从山药或大豆中 提取薯蓣皂甙元,黄体酮,地屈孕酮,紫外光照射技术,口服黄体酮 须微粒化后才可被生物利用 甾体负荷大 非-孕激素样代谢产物 嗜睡,地屈孕酮 口服低剂量生效 甾体负荷小 单一的孕激素效应,专利技术 九个步骤 九个月时间 花费昂贵,达芙通-安全的孕激素,达芙通上市50年 100多个国家注册和使用 3800万妇女及1000万孕妇的安全临床使用 循证医学证据明确,
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