API研发报告模板

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1、xxxxx艺研发报告中文名称：英文名称：项目编号：立项时间：研发部门：项目经理：报告审核（中研院）：海正药业股份有限公司中央研究院合成研究所年 月 日目 录1. 项目综述错误!未定义书签。1.1. 产品基本概述错误!未定义书签。1.2. 理化性质错误!未定义书签。1.3. 药理作用与临床适应症错误!未定义书签。1A研发历史错误!未定义书签。1.5.成品质量目标错误!未定义书签。2 工艺来源错误!未定义书签。2.1.国内外专利/文献工艺综述错误!未定义书签。22.专利状况分析错误!未定义书签。2.3. 工艺路线的选定错误!未定义书签。3起始物料选择的依据错误!未定义书签。4. 化学反应流程图错误

2、!未定义书签。4X化学反应路线错误!未定义书签。42.中间体简写代码说明错误!未定义书签。4.3. 缩写备注（含试剂、催化剂等）错误!未定义书签。5. 工艺流程图错误!未定义书签。6. 工艺描述错误!未定义书签。6.1. 缩合工序错误!未定义书签。62.氧化反应错误!未定义书签。乙工艺研究与与优化错误!未定义书签。ZX 关键质量属性（CQA）识别及风险分析错误!未定义书签。7.2. 主要工艺参数列表及风险分析错误!未定义书签。73.工艺及关键工艺参数研究与优化错误!未定义书签。7.3.1. 缩合工序错误!未定义书签。7.3.2. 氧化工序错误!未定义书签。7A 关键步骤、中间体和成品的控制及主

3、要工艺参数风险评估错误!未定义书签。8. 中试放大工艺确认错误!未定义书签。8X 中试放大工艺与小试放大工艺结果对比错误!未定义书签。瓯中试放大工艺与小试放大关键工艺参数汇总错误!未定义书签。8.3. 中控及中间体质量结果汇总错误!未定义书签。8A成品质量结果汇总错误!未定义书签。8.5.中试放大总结分析错误!未定义书签。9. 工艺过程分析错误!未定义书签。9.1.关键步骤杂质谱分析错误!未定义书签。9X成品杂质谱分析错误!未定义书签。9.3. 工艺过程总结错误!未定义书签。10. 质量控制策略错误!未定义书签。心起始物料控制策略错误!未定义书签。10.1.1. 起始物料A质量标准及方法学错误

4、!未定义书签。10.1.2. 起始物料B质量标准及方法学错误!未定义书签。10.1.3. 起始物料C质量标准及方法学错误!未定义书签。102 中间体控制策略错误!未定义书签。10.2.1. 中间体A质量标准及方法学错误!未定义书签。10.2.2. 中间体B质量标准及方法学错误!未定义书签。10.2.3. 中间体C质量标准及方法学错误!未定义书签。10.2.4. 中间体包装条件、储存条件、停留时间初步研究错误!未定义书签。10.2.5. 中间体溶解性研究错误!未定义书签。10.3.成品质量控制策略及方法学错误!未定义书签。10.3.1. 成品质量标准错误!未定义书签。10.3.2. 成品方法学.

5、错误!未定义书签。10.3.3. 成品影响因素研究（包括引湿性，可作为附件在报告中体现）.错误!未定义书签。10.3.4. 成品包装、贮存条件研究错误!未定义书签。10.3.5. 成品溶解性研究错误!未定义书签。10A原辅料控制策略错误!未定义书签。旦晶型初步研究概况错误!未定义书签。111国内外文献晶型研究概况错误!未定义书签。11.2. 现行工艺所得晶型错误!未定义书签。冬晶型研究典型图谱错误!未定义书签。堡建议的后期产业化设施、设备要求错误!未定义书签。12.1. 中试生产设备流程图或建议的产业化设施、设备错误!未定义书签。122.有无特殊的设施要求错误!未定义书签。12.3. 有无特殊

6、的设备要求错误!未定义书签。但结构确证相关图谱错误!未定义书签。13.1. 氢谱（图谱及结构解析）错误!未定义书签。以碳谱（图谱及结构解析）错误!未定义书签。冬核磁共振图谱（图谱及结构解析）错误!未定义书签。13.4. 2D谱错误!未定义书签。逐 其他元素（F，P等）谱错误!未定义书签。136.普通质谱13.7. 高分辨质谱13.8. 红外光谱139.紫外光谱14.成本单耗盅物料平衡图16.返工工艺的研究1Z其它1.项目综述1.1.产品基本概述错误!未定义书签。错误!未定义书签。错误!未定义书签。错误!未定义书签。错误!未定义书签。错误!未定义书签。错误!未定义书签。.错误!未定义书签。中文通

7、用名英文通用名开发公司商品名剂 量上市时间剂 型C A S号分子式化合物专利到期时间（包括美国和欧洲）分子量晶型专利到期时间晶型现象本品有多晶型现象，AAA晶型或几水化合物为稳定报道晶型中文化学名CAS名称治疗领域化学结构1.2.理化性质理化项目性质描述夕卜观熔点水分吸湿性比旋度溶液PH溶解性颗粒度生产口服固体制剂或混悬剂的原料药晶型如多晶型、溶剂化物、或水合物pKa值酸碱解离常数油水分配系数P =药物在溶剂1中的浓度/药物溶剂2中的浓度BCS分类一类、二类药1.3. 药理作用与临床适应症1.4. 研发历史（简述小规模的工艺研究，工艺优化，规模放大，直至最后工艺设计及确认的大致时间）1.5.

8、成品质量目标（列上药典标准、客户标准等，若是无以上标准，属内部开发项目，则列上企业标准，并可在质量研究报告 相关部分把质量标准确定的依据写上。）检测项目质量目标外观白色至类白色粉末鉴别IRA.样品红外图谱与对照品一致HPLCB.含量测定中样品的保留时间与对照品一致水分 0.5%比旋度检测并报告-多批数据，参考merk炽灼残渣 0.2%重金属 20 ppm火降压物质检测并报告火异常物质检测并报告火澄清度与颜色澄清无色或小于1号浊度有关物质工艺杂质A0.15%工艺杂质B0.15%工艺杂质C0.15%降解杂质A0.15%降解杂质B0.15%其他单杂0.10%大潜在杂质A? %大潜在杂质B? %大潜在

9、杂质C? %总杂质? %含量（无水计）98.0%102.0%残留溶剂溶剂1? ppm溶剂2? ppm溶剂3? ppm大二氯甲烷600ppm大乙醚5000ppm微生物限度细菌数1000CFU/g霉菌和酵母数100CFU/g内毒素 ？ EU/mg颗粒度钯（特定重金属）95%50g0.2mol1.1氯化锌96%127.6g0.23mol1甲苯CP25.6g0.23mol1.1N,N-甲基乙酰胺（DMA）CP1800ml1:10 g:ml（3）工艺描述在装有搅拌器，温度计，滴加漏斗的2L三口圆底烧瓶中，加入110克HY-1, 升温至25r，反应约4小时。在25r滴加20%乙酸（v/v）溶液调pH=4.

10、3 （约1800ml），搅拌30分钟。抽滤，滤饼用水洗涤，80r烘干至恒重，得100.5克白色固体，收率95%。（4）该工序关键点说明关键注意点风险评价滴加温度与时间反应温度反应时间投料配比6.2.氧化反应7. 工艺研究与与优化7.1.关键质量属性（CQA）识别及风险分析相关项目风险分析PH值如：稳定性影响比旋度如：最终活性影响水分如：稳定性影响澄清度颗粒度有关物质工艺杂质A如：对制剂安全性有较大影响工艺杂质B氧化杂质A降解杂质A降解杂质B7.2. 主要工艺参数列表及风险分析工艺工序参数名称设计范围研究范围风险分析缩合工序反应温度30-50 C30-50 C烘料温度氧化工序氢化工序精制工序烘料

11、工序7.3.工艺及关键工艺参数研究与优化7.3.1.缩合工序经过该反应理论上的机理分析，可能存在对反应影响最大的因素，在研究过程中，为保证产品质量针对 缩合工序进行了溶剂、反应温度、催化剂用量、水分、物料摩尔比、反应时间、体系Ph （酸/碱用量）等 进行了研究，研究数据及结果如下：（1）溶剂对反应体系的影响：溶剂筛选及优化说明:(2)反应温度对反应体系的影响20-30 C40-50 C50-60 C批号检测项目、关联反应条件及结果汇总HPLC单个最大杂质收率溶剂体系催化剂 用量水分酸碱用量反应时间S130101S130102S130103S130104S130105S130106S130107

12、S130108S130109温度范围(3)反应时间对反应体系的影响检测项目、关联反应条件及结果汇总时间范围批号单个最 收 海却壮于 催化剂 水 磋脸用A HPLC大杂质率溶剂体系用量分酸碱用量物料摩尔比1-2hS130101S130102S130103S1301043- 4hS130105S130106S1301074- 5hS130108S1301097.3.2.氧化工序经过该反应理论上的机理分析，可能存在对反应影响最大的因素，在研究过程中，为保证产品质量针对氧化工序进行了溶剂、反应温度、催化剂用量、水分、物料摩尔比、反应时间、体系Ph （酸/碱用量）等进行了研究，研究数据及结果如下（1）溶

13、剂对反应体系的影响溶剂名称批号检测项目、关联反应条件及结身艮汇总HPLC单个最大杂质质量体积比收率反应温度反应时间乙酸乙酯S130101S130102S130103S130104S130105S130106S130107S130108S130109（2）反应温度对反应体系的影响20-30 C40-50 C50-60 C批号检测项目、关联反应条件及结果汇总HPLC单个最大杂质收率溶剂体系催化剂 用量水分酸碱用量反应时间S130101S130102S130103S130104S130105S130106S130107S130108S130109温度范围（3）反应时间对反应体系的影响时间范围1-2h

14、检测项目、关联反应条件及结果汇总批号单个最收 源洞依玄催化剂水磋用导HPLC大杂质率溶剂体系用量分酸碱用量S130101S130102物料摩尔比3-4hS130103S130104S130105S130106S1301074-5hS130108S1301097.4.关键步骤、中间体和成品的控制及主要工艺参数风险评估关键步骤关键步骤研究项目（含关键!参数）批号结果汇总及风险评估研究项 目设计范 围研究范 围操作范 围S130 106S1301 06S130 106风险评估（超出范围对工艺的影响）缩合工序溶剂体系/甲苯甲苯甲苯甲苯对该反应质量和收率影响风险较 小，超出范围对收率有较小影响。反应温

15、度30-50C30-50C35-45C大反应 时间1-6h1-6h2-3h2.5h2.3h酸碱用量催化剂 用量水分大烘料 温度HPLC/单个最大杂质/收率氧化工序研究项 目设计范 围研究范 围操作范 围S130 106S1301 06S130 106风险评估（超出范围对工艺的影响）溶剂体系/甲苯甲苯甲苯反应温度30-50C30-50C35-45C大反应 时间1-6h1-6h2-3h2.5h2.3h酸碱用量催化剂用量水分大烘料温度HPLC/单个最/大杂质研究项溶剂体反应温大反应时间设计范30-50C1-6h研究范30-50C1-6h操作范35-452-3hS130106甲苯2.5hS130106

16、甲苯2.3h氢化工序酸碱用量催化剂用量大烘料温度HPLC单个最大杂质研究项设计范研究范操作范目 围 围 围S130 S130110606溶剂体系甲苯甲苯精制工序成品烘料工序溶解温度大结晶温度结晶时间养晶时间HPLC单个最大杂质收率研究项目烘料方式烘料温20-50C30-50C20-50C30-50C35-45C35-45CS130 106风险评估（超出范围对工艺的影响）甲苯S130106甲苯风险评估（超出范围对工艺的影响）1-6h1-6h2-3h2.5h2.3h设计范围研究范围操作范围S130106S130106S130106风险评估（超出范围对工艺的影响）度烘料时 间HPLC/单个最大杂质/

17、备注带“大”为关键工艺参数8. 中试放大工艺确认8.1 .中试放大工艺与小试放大工艺结果对比根据稳定性留样考察、质量研究、公司内部处方研究及处方放大需求，拟定中试放大批量为10Kg/批o中试放大工艺与小试实验室放大工艺对比见下表:成品批号试制日 期试制地 点样品用途批量收率样品质量工艺不同点HPLC单个 最大性状小 试 放 大S130101实验室工艺考察50g与优化后工艺一致S130101实验室工艺考察100g与优化后工艺一致S130101实验室质量研究与优化后工艺一致S130101实验室质量研究与优化后工艺一致中 试 放 大S130101XX车间工艺确认100K g与小试放大工艺一致S130

18、101XX车间工艺确认与小试放大工艺一致S130101XX车间稳定性留样与小试放大工艺一致S130101XX车间制剂处方研 究与小试放大工艺一致结论8.2 .中试放大工艺与小试放大关键工艺参数汇总氢化工序中试放大参数名称研究范围实际结果S13010 1S13010 1S13010 1备注（产品质量产生偏差时说明）缩合工序反应温度氧化工序反应温度烘料温度氢化工序结论8.3.中控及中间体质量结果汇总8.4 .成品质量结果汇总检测项目质量标准批号S130101S130101S130101S130101晶 型HPLC纯度水 分比旋度炽灼残渣重金属澄清度与颜色有关物质工艺杂质A0.15%工艺杂质B0.1

19、5%工艺杂质C0.15%降解杂质A0.15%降解杂质B0.15%其他单杂0.10%总杂质？ %残留溶剂溶剂1？ ppm溶剂2？ ppm溶剂3？ ppm颗粒度钯（特定重金属）？ ppm结论8.5.中试放大总结分析（对工艺参数偏差、质量偏差、工艺一致性、工艺稳定性等进行简单的说明）9. 工艺过程分析9.1. 关键步骤杂质谱分析缩合工序化学反应式已知/潜在杂质结构杂质名 称结构式来源杂质限 度控制是否定 入成品 标准消除方法或去向杂质A工艺产生0.3%是杂质B工艺产生0.2%否该杂质有较高的水溶性，在后处理 中，大量的对有机层进行水洗，基本 无残留。氧化工序f已知/潜在杂质结构杂质名 称结构式来源杂

20、质限 度控制是否定 入成品 标准消除方法或去向杂质A杂质B杂质C成品精制工已知/潜在杂质名 称结构式来源杂质限 度控制是否定 入成品 标准消除方法或去向杂质A注：包括有机杂质（如起始原料、副产物、中间体、降解产物、试剂、异构体、催化剂等，特别是基因毒 性杂质）、无机杂质（如反应试剂、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等）和残留溶剂（包括原料中带入、生产过程中使用的以及反应有可能产生的溶剂）9.2. 成品杂质谱分析（包括原研药的杂质情况，以及海正产品与其对比情况）9.3. 工艺过程总结（针对工艺控制对质量的影响）10. 质量控制策略10.1.起始物料控制策略起始物料名称质量标

21、准及方法学质量标准制定的依据从理论上推测可能产生的杂质起始物料A实际检测结果证明。最后形成每项的控制。起始物料B起始物料C见 10.1.2见 10.1.310.1.1.起始物料A质量标准及方法学 10.1.2.起始物料B质量标准及方法学 10.1.3.起始物料C质量标准及方法学10.2 .中间体控制策略中间体名称质量标准及方法学质量标准制定的依据中间体A中间体B中间体C见10.2.1 结合8.3和9.1进行见 10.2.2见 10.2.310.2.1. 中间体A质量标准及方法学10.2.2. 中间体B质量标准及方法学10.2.3. 中间体C质量标准及方法学10.2.4. 中间体包装条件、储存条

22、件、停留时间初步研究中间体名称存储条件停留时间包装条件结论中间体A-10-20C30天2-8 C20-30 C30天中间体B2-8 C20-30 C中间体C2-8 C20-30 C10.2.5.中间体溶解性研究中间体名称存储条件停留时间包装条件结论中间体A中间体B中间体C10.3. 成品质量控制策略及方法学10.3.1.成品质量标准检测项目质量目标外观白色至类白色粉末鉴别IRA.样品红外图谱与对照品一致HPLCB.含量测定中样品的保留时间与对照品一致水分 0.5%比旋度检测并报告-多批数据，参考merk炽灼残渣 0.2%重金属 20 ppm火降压物质检测并报告火异常物质检测并报告太澄清度与颜色

23、澄清无色或1号浊度有关物质工艺杂质A0.15%工艺杂质B0.15%二艺杂质C0.15%降解杂质A0.15%降解杂质B0.15%其他单杂0.10%大潜在杂质A? %大潜在杂质B 大潜在杂质C 总杂质含量（无水计）? %? %? %98.0%102.0%溶剂1? ppm溶剂2? ppm残留溶剂溶剂3? ppm大二氯甲烷600ppm大乙醚5000ppm细菌数1000CFU/g微生物限度疝皿耕霉菌和酵母数100CFU/g内毒素 ? ? EU/mg颗粒度钯（特定重金属）? ppm备注大为研究项目10.3.2.成品方法学10.3.3.成品影响因素研究（包括引湿性，可作为附件在报告中体现）研究项目研究条件停

24、留时间研究结果备注光15h避光存放温度湿度高温高湿酸碱氧化10.3.4.成品包装、贮存条件研究1. 包装、贮存条件的选择依据2. 成品预稳定性研究(1) 2-8C：检测 项目检测标准初始数据1个曰2个日3个曰S130101S130101S130101S130101S130101S130101S13010 1S130101S1301 01S1301 01S13010 1S13010 1HPL C水分-比旋 度相关物质结论(2) 252C：检测 项目检测标准初始数据1个曰2个曰3个曰S13010S13010S13010S13010S13010S13010S13010S13010S1301 01S1

25、301 01S13010S13010HPL水分比旋 度相关物质结论10.3.5.成品溶解性研究研究项目研究结果不溶于微溶于易溶于极易溶于备注前期为一些分析方法的建立提供参考，也可为清洗方法的建立提供依据。10.4.原辅料控制策略原辅料名 称规格物料编码质量标准生产商用途管理级别无水甲醇试剂级A070017H3-QS-30479杭州化学试剂有限公司第一步反应溶剂体系A乙月青工业级A010305SOP-QC-2119赛科石油化工有限责任公 司B二氯甲烷工业级A010169H3-QS-30688衢化氟化学有限公司 宁波巨化化工科技有限公 司B无水硫酸 镁试剂级A000296H3-QS-30589淄博

26、锦星化工有限公司B碳酸钠试剂级E000127H3-QS-30600兰溪市屹达试剂有限公司B乙醇工业级E000137H3-QS-30800淄博锦星化工有限公司最终成品结晶用，11. 晶型初步研究概况11.1. 国内外文献晶型研究概况国内外文献晶型研究概况专利/文献出处报道晶型制备方法WO20Form IForm IIForm IIICN20晶型A晶型BPCT2354US011.2.现行工艺所得晶型现行工艺晶型研究概况所得晶型制备方法参考专利/文献Form I或一水化合物或溶剂化合物11.3.晶型研究典型图谱(XRPD/TGA/DSC)12. 建议的后期产业化设施、设备要求12.1. 中试生产设备

27、流程图或建议的产业化设施、设备12.2. 有无特殊的设施要求12.3. 有无特殊的设备要求13. 结构确证相关图谱13.1. 氢谱（图谱及结构解析）13.2. 碳谱（图谱及结构解析）13.3. 核磁共振图谱（图谱及结构解析）13.4.2D 谱13.5. 其他元素（F，P等）谱13.6. 普通质谱13.7. 高分辨质谱13.8. 红外光谱13.9. 紫外光谱14. 成本单耗15. 物料平衡图16. 返工工艺的研究（不一定存在返工，但可以作为以后车间正常生产出现偏差时的参考建议，根据研发经验，针对产品质量标准中相关的不合格项，建议的产品返工工艺）17. 其它可列上以后放大生产时的注意事项，比如EHS、三废（含物料平衡）等各方面。备注：文件编号H11-PDR-1#-xx，由研发质量部统一赋予H11-PDR-1#-XX海正药业研发系 统代码Process Development Report5位数字，每个产品 一个代码，由研发质 量部统赋予2位数字，针对每个产品，第 一份研发报告从01开始，按 流水号往下编。