药物制剂处方设计-周建平.ppt

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1、药物制剂处方设计,中国药科大学药剂学教研室 周建平,一、药物制剂处方设计前工作,1.处方前工作（简称） 1）资料收集（化学、物理和生物学性质等） 2）部分前期研究工作（药-药、药-辅料相互作用等） 意义： 1）为选择最佳剂型、处方工艺和质量控制提供依据 2）是开发安全、有效、稳定的药物制剂的基础,2. 主要方法,文献检索：光盘、网络、期刊、专利等 （关键词（Keyword Search）检索） （特征编号（Rxlist-ID）检索） 分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、 HPLC- MS等 理化性质的测定（主要对全新化合物）,3. 网络文献和光盘检索,IPA（国际药学文摘，70年

2、由美国医院药剂师学会推出，收集药理学、药剂学和药物评价等方面的文献信息 Medline由美国国立图书馆建立，收集约4000多种期刊，范围广、信息量大 中国生物医学文献光盘数据库 Rxlist-The internet Drug Index（ hett:/，免费网，收录大量新上市或即将上市的药物、产品）,4. 分析方法研究,（与稳定性同步，省时） 定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有2种方法） 定量分析：容量、仪器分析（常用） 有关物质：TLC、HPLC、GC等 晶型（X-衍射、热分析、IR等）,5. 药物理化性质的测定,1）溶解度和pKa（不同溶剂中） 在pH17范围内，溶解度（水、0.9%

3、氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收）,对弱酸或弱碱性药物，介质pH影响其溶解度以及分子与离子比例（药物吸收一般以分子型为主） Handerson-Hasselbach公式： pH=pKa+logA-/HA（弱酸性药物） pH=pKa+logB/BH+（弱碱性药物） 令：溶液中药物总浓度为S，分子型药物浓度为S0 则： pH=pKa+log(S-S0)/S0（弱酸性药物） pH=pKa+log S0 / (S-S0) （弱碱性药物） 从方程中可大致认为，pH每改变1 个单位，药物溶解度将有10倍的改变。,药

4、物溶液沉淀pH的计算： 如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4 mol/L，小针浓度为20%（g/ml），通常稀释成1%（即4.010-2 mol/L）后静脉滴注，输液pH应保持在多少才能保持输液澄明？ pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上） 因此，调节pH可极大地改变弱酸和弱碱型药物的溶解度，从而影响到药物剂型和制剂的设计和选择，药物的吸收，但对药物的稳定性、刺激性及临床应用（如口味）等应同时考虑,增加溶解度的方法,调节pH （成盐） 复合溶剂（潜溶性） 助溶（形成络合、复合物） 增溶（小分子和聚合物胶束） 固体分散物和包合物（环糊精即CD

5、）等,2）分配系数 （P，亲水亲油特征值）1（最易透过生物膜吸收） P=油相中药物浓度/水相中药物浓度（常见辛醇/水） 最方便的测定方法：用一定量有机溶剂萃取饱和水溶液的药物后测定有机相中的药物量，计算（P=油中药量/水中药量） 但由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同，对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待,3）熔点和多晶型 熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等） 对一般（有机）药物而言： 若mp，溶解性，但有利于药物的加工和稳定性 若mp，溶解性和透过性，加工和稳定性 多晶型（polymorphism）：晶格内

6、分子排列形式不同（溶解后即消失）。如L型长链分子至少存在两种排列 晶癖（或晶形）：外观形态,基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形 能态：从低高； 稳定性：高低 溶解度：从低高； 吸收性：从低高 假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之 溶解性次序：有机溶剂化药物无水物水合物 晶型的转变（在一定条件下） 鉴于自然界的能量最低原理：高能态低能态物质 且在一定条件下：低能态高能态物质 多晶型药物的转变存在：单变性和互变性,无味氯霉素多晶型转换示意图,制备多晶型的常用方法： 1）药物用不同溶剂溶解结晶（温度、浓度有影响） 如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型 2）加热熔融后，控制冷却速度 如：可可豆

7、脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意 3）加入晶种 总之：理论上，如果某一化合物旧一可以形成晶格结构，在一定条件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上许多高能态晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此，只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。 为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？,多晶型药物的理化性质,晶格能差异熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化 西米替丁不同晶型理化性质,表面自由能结晶间颗粒的结合力不同流动性、可压性差异（见下表）,多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如： a）软膏剂中

8、的结晶的变化和形成 b）混悬剂结晶的长大和转型 c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出 d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等） 无味氯霉素湿颗粒在80以上干燥形成无效型（A型） 胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）速效和长效 氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度） 无定型青霉素G稳定性较结晶型差 那格列奈不同结晶粉体粘性、流动性差异粘冲、可压性崩解、溶出,多晶型测定方法,a）溶出速度法：亚稳态稳态 b）差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC） 根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析 热重法：以加热过程中的重量变化情况分析 c）X-衍射法：衍

9、射谱差异（晶格能差异造成） d）IR光谱法：晶格能差异造成 e）热台显微观察法：外观、折射的变化,4）吸湿性（与环境湿度有关） 大多数易吸湿性药物，在3045%RH条件下贮藏，其含水量较稳定，对极易吸湿的药物或制剂可采用包装或包衣等方法加以解决 临界相对湿度（CRH） 5）粉体学性质 主要包括：外观形状、粒度及其分布、密度、流动性润、湿性和可压性等,6. 药物稳定性研究,药物制剂的有效期一般要求2年以上（流通所需），影响稳定性的因素主要包括：处方（辅料）、工艺和包装（条件）、环境（热、氧、光、水分、pH等）。常采用加速试验方法（中国药典规定） 固体制剂稳定性液体制剂 干法制粒湿法制粒工艺 包衣

10、制剂未包衣制剂 可采用包装改善环境因素的影响（双铝铝塑包装）,7. 药物配伍研究,辅料对药物的配伍变化应考虑： 物理、化学和疗效等方面 固体制剂常采用：混合放置于恶劣环境中（高湿、高温、强光等）一段时间后测定（DAT、DSC、IR） 液体制剂（含不同附加剂）常采用：不同pH、含氧和无氧、金属离子、热等条件下加速试验,8. 药物的生物学特征与处方前工作,1）药物的吸收、分布、代谢与排泄 大多数药物吸收属于被动吸收；代谢一般属于一级动力学模型； 主动吸收药物的口服缓控释如何设计（胃内滞留） 药物的“首过效应”（肝脏、胃肠道等） 溶解度大吸收较快，分子型离子型，油水分配系数1（最好）,2）药物的药动

11、学参数（AUC、ka、ke、Tmax和Cmax） T1/2（对缓控释制剂的设计有指导意义） 生物学影响因素（特别是年龄及不同人群，生理及病理等） 3）制剂的初步评价 体外溶出（介质等条件的选择、质控标准的合理性等） 动物试验（体外、体内等） 体内外相关性初步评价等,二、 优化设计,1.最佳化程序： 一般采用：适当预试优化技术优化设计 2.特点： 1）省时、降低成本 2）提高最佳产品设计的可靠性 3）提高和保证最终产品的质量,3.主要方法： 1）优化参数（限制和非限制性） 如：崩解（15min，处方）和硬度（3kgf，工艺） 优化设计目的：相互制约特性的有效协调，既能获得最佳 处方设计要求又能在

12、一定的限制条件下制成制剂。 2）正交设计（多因素、多水平） 3）均匀设计（次数少、数据少） 4）单纯形优化法（多因素优化法）,注意事项,处方和工艺的重现性（小试中试大生产） GMP原则：研究处方生产处方应完全一致 1）研究处方应及时中试放大（一般10000个单位剂量） 2）稳定性试验和生物利用度应采用中试放大样品 3）若处方需微调（辅料种类不变），原则上应备案 可能原因：辅料批号差异；辅料厂家变更；生产机械 、 种类不同；环境条件差异等。,三、新药审评中易出现的问题,1.立项依据 剂型依据（口服、注射、外用等） 剂量依据（缓控释、透皮贴剂、靶向等） 处方依据（包衣、溶出度、释放度等） 工艺依据

13、（湿法、干法制粒、直接压片等）,2. 资料的整理与撰写,格式化要求：处方工艺、成分分析、典型处方筛选、辅料来源、参考文献等 工艺参数：温度、时间、得率、冻干曲线等 配伍试验：水针和粉针（根据临床使用要求） 活性炭用量、灭菌前后质量评价等,3. 原始资料,（无适量、应定量、数据应齐全如角） 试验方案的总体设计思路 原辅料来源、批号、数量及有关证明材料 时间分析、稳定性、重复工艺操作、称量、签名等,4. 稳 定 性,一旦处方及工艺基本确定，应先行抢时间 多晶型（那格列奈等新药）处方、工艺 指纹图谱（中药注射剂等）技术壁垒、工艺 溶出度、释放度（固体分散体老化，HPMC吸水等） 物理性状（外观色泽，

14、沉淀、沉降和破乳，片剂起泡，胶囊吸水或失水等） 有关物质（中间体、降解产物、特殊物质等）,5. 辅 料,非药用（应少量、常规）：SLS、防腐剂、色素等 型号：MCC、PVP、HPMC等 质量：不同厂家、分子量分布、批间和批内稳定性、贮存时间、含水量、干扰吸收等（包括如：胶囊壳等） 相互作用：药物-辅料、辅料-辅料、辅料与制备条件等,6. 体内和临床试验,生物利用度：药物入血的速度和程度 生物等效性：AUC、Tmax、Cmax等参数 体内外相关性（吸收速率和释药速率）等 动物与人体无绝对相关性（特别是DDS） 口服较严格；注射剂仿制不需要；内源性物质可免做,四、缓控释制剂质量控制,（1）释放度研

15、究 （2）体内外相关性研究 （3）生产重现性控制 （4）缓控释药品的仿制,药用新辅料,纤微素衍生物：HPMC、 HPMCP、HPMCAS、 CCNa、 l-HPC等。 淀粉衍生物：预胶化淀粉、 CMS-Na、 HPS、CD及其衍生物等。 表面活性剂：Poloxamer(Poluronic)、磷脂等 其它：Carbopol、PVPP、PEG、果胶钙、海藻酸盐等 生物降解材料：壳聚糖、 PLA、聚碳酯、聚AA等,新机械及新设备,1.固体制剂： 1）气流粉碎设备； 2）流化干燥、制粒、包衣设备； 3）三维混合设备； 4）挤出、切割、造粒设备 5）胶囊分次充填和粉末直接压片设备等 2.液体制剂： 1）喷雾干燥、冷冻设备； 2）旋转灭菌设备； 3）高压均质、探头超声分散设备； 4）微波干燥、封口设备等 3.其他设备： 1）在线检测设备（如计算机程控设备等） 2）联动化、自动化生产线等,