降脂药物的合理应用

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1、降脂药物的合理应用 血浆胆固醇水平和冠心病危险之间的可预测的相关性已被大量流行病学研究和前瞻性随机临床试验的结果证实。合理使用降脂药物对动脉粥样硬化防治具有重大意义。一、血脂水平分类 ATPIII对血脂水平进行了分类（表1）。中华心血管病杂志1997年发表了我国血脂异常防治建议对血脂水平的分类（表2）。表1. ATPIII对血脂水平（mg/dl）的分类血脂水平ATPIII分类LDL-C 100理想100-129接近或高于理想130-159边缘升高160-189升高190 非常高TC200理想200-239边缘升高240升高HDL-C40降低60高(理想) ATPIII将TG的正常范围定于150

2、mg/dl。表2. 中国血脂异常防治建议对血脂水平的分类血脂水平 (mg/dl) 防治建议分类TC 220 升高LDL-C 140 升高HDL-C 40 合适范围35 减降TG 0 150 升高二、降脂的靶标水平和考虑使用降脂药物的血脂水平34和表4。表3. ATPIII关于LDL-C的靶标与开始用降脂药物的1血脂水平危险分类 LDL-C靶标（mg/dl）开始用降脂药物的LDL-C水平（mg/dl）冠心病和冠心病等危症(10年冠心病危险20%)0100130 (100-129可酌情考虑)2个危险因素 (10年冠心病危险20%) 13010年危险10-20% : 13010年危险10% : 16

3、0 0-1个危险因素220TC240TC140LDL-C160LDL-C200TC220TC120LDL-C140LDL-C180TC200TC100LDL-C120LDL-C70岁）、有外周动脉粥样硬化的患者或女性均可从他汀类干预获益。 长期以来，人们认为动脉粥样硬化是进展性不可逆转的疾病。上一世纪80年代以来，以冠状动脉造影和颈动脉超声为评价手段的斑块消退试验显示，他汀降脂的强化干预能够减慢，甚至逆转动脉粥样硬化斑块的进展；他汀干预导致的冠状动脉狭窄程度减轻的程度相对较小，但对冠心病事件的减少十分显著。 二）、贝特类及其衍生物第一代：氯贝特，益多脂第二代：本扎贝特第三代：菲诺贝特该类的特点

4、： 1）显著降低高的甘油三酯（TG）和VLDL。较少降低胆固醇及HDL-C。 2）降低血纤维蛋白原，减少血小板聚集三、降脂药物的选择 我国目前临床上应用的降脂药物主要有两类，即HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀）类与贝丁酸（贝特）类。他汀类主要降LDL-C，贝特类升高HDL-C和降TG作用优于他汀类（表1）。 鉴于降脂干预的首要目标是将LDL-C降至指南设定的目标水平或更低，只要LDL-C未达标，而需用降脂药物时，首选他汀类药物。尽管糖尿病和代谢综合征的血脂异常特征表现为TG和小LDL颗粒升高，HDL-C降低，但多数患者的LDL-C未达标，仍应选用他汀类药物。 LDL-C已在目标水平以下,HDL

5、-C水平降低时,应选用吉非罗齐等贝特类药物。 对于混合型血脂异常，使用他汀不能满意降脂时，可联合使用合理剂量的他汀与贝特类药物。 LDL-C190mg/dL时应考虑家族性高胆固醇血症之可能，应对家族成员筛查，应选择他汀与其它类降脂药物联合使用。 表1. 他汀与贝特类降脂的疗效 LDL-CHDL-CTG他汀20%-60%5-15%10-40%贝特10-15%5-20% 20-50%四、降脂药物的用法和剂量范围他汀类：洛伐他汀，10-80mg，每晚一次或每日分两次口服；辛伐他汀，10-40mg，每晚一次口服；普伐他汀，10-40mg，每晚一次口服；氟伐他汀，10-40mg，每晚一次口服。贝特类：非

6、诺贝特，100mg每日三次或微粒型200mg每日一次口服；苯扎贝特，200mg每日三次或缓释型400mg每日一次口服；吉非罗齐，300mg每日三次或600mg每日两次或缓释型900mg每日一次口服。五、降脂药物的安全性评价和安全用药的注意事项 由于西立伐他汀（拜斯亭）在欧美国家导致横纹肌溶解症和部分死亡病例，2001年8月8日，该药生产厂家（拜耳）和美国FDA一致同意将之撤市。这一事件对于他汀类药物的安全性在部分医生与病人中产生了疑虑。针对这一问题，美国、欧洲与我国的相关学会与专家组先后发表了共识意见。 入选至西立伐他汀之外的关于他汀的临床试验的病人数超过50，000人（随机入他汀或安慰剂组）

7、，未见他汀干预组的并发症或死亡率增高。药物与药物的相互作用很少见。 肝转氨酶增高见于0.5-2.0%的病人，为剂量依赖性，它是否为真正的药物肝脏毒性尚不能确定。由他汀所致的肝衰竭极为罕见。减少剂量，转氨酶升高常可逆转，并且重新用药或换用其他的他汀，一般无转氨酶再次增高。胆汁郁积和活动性肝疾病被列为使用他汀之禁忌证，但无特殊证据显示他汀加重肝疾病。未见他汀恶化因B型和C型肝炎慢性转氨酶升高患者的预后。用他汀治疗高脂血症实际上可能使脂肪肝时升高的转氨酶下降。 他汀在某些情况下确可引起肌痛。常见的主诉为非特异性肌痛或关节痛，通常不伴有肌酸激酶（CK）增高。在安慰剂对照试验中，这种主诉的发生率大约5%

8、，真药与安慰剂组间类似，提示可能与药物无关。但在某些病人，与他汀治疗的时间有相关性，强烈提示药物为该主诉的原因。另一些病人可有CK轻至中度增高，而无肌痛主诉。虽这种升高可能为非特异性，但不能除外他汀的作用。 在接受他汀治疗的病人，以肌痛或肌无力为表现特征，伴有CK水平显著升高（一般大于正常高限10倍）的严重肌炎少见。此时如不及时停药，可致横纹肌溶解症、肌红蛋白尿和急性肾坏死。肌炎在单一使用他汀时少见，最可能发生于病情复杂及/或同时服用多种药物（如与环孢菌素、贝特类、大环内酯类抗菌素、某些抗真菌药物、烟酸等联合应用）的患者。某些药物间相互作用涉及与细胞色素P-450药物代谢系统，尤其是3A4同功

9、酶的特殊相互作用。鉴于他汀与贝特类合用时存在肌病的潜在危险，既往曾将该二药联合视为禁忌。近年来，临床用药情况显示在大多数病人二者联合使用安全。在已完成的对照临床试验中，约600例患者联合使用他汀与贝特，1%有CK大于正常上限3倍，但无症状，1%因有肌痛停药，无一被视为严重，未见到横纹肌溶解症或肌红蛋白尿。这些资料主要来自洛伐他汀与吉非罗齐合用，但有理由相信，其他的他汀与贝特合用时情况类似。ATPIII与我国专家共识均主张在必要时，二药可联合使用，但应加强对不良反应监测，并适当减少各自的剂量。 美国FDA的资料表明，美国上市的他汀所致的致命性横纹肌溶解症极为罕见（少见1例死亡/每百万处方）。西立

10、伐他汀所致的致命性横纹肌溶解症比其他的他汀高16-80倍。即使在除外与吉非罗齐合用的病例之后，西立伐他汀单一用药时的致命性横纹肌溶解症仍为1.9例死亡/每百万处方，比其他的他汀高10-50倍，并且60%的死亡病例使用了西立伐他汀的最大剂量（每日0.8mg）。 他汀单一应用伴有少见但确实存在的肌病危险。根据数个大规模临床试验的数据库，使用洛伐他汀和辛伐他汀时报告的严重肌病发生率为0.08%；在使用普伐他汀的患者，CK高于正常上限10倍的发生率为0.09%。所有目前在我国临床上应用的5种他汀类药物这一不良作用的危险类似。 肌病并发症的预防： 注意容易发生肌病的危险人群，包括高龄（尤其80岁和/或女

11、性）、瘦小低体重、多系统疾病（如慢性肾功能不全，尤其是由糖尿病引致者）、同时使用多种药物和围手术期。在这些情况下需用他汀时，应注意加强对不良反应的监测。 肌病常见于使用大剂量时，不宜使用超过指南降脂达标所需的剂量。 肌病的诊断和处理： 如无临床症状或体征时，常规实验室监测CK的意义不大。应向所有开始接受他汀治疗的病人明示，及时报告肌痛、肌无力或褐色尿，此时应立即检测CK。 起始他汀治疗前，基线检测项目包括血脂和脂蛋白水平，肝功能（谷丙和谷草转氨酶）和CK。 转氨酶轻度升高（正常上限3倍）不应视为起始或继续他汀类治疗的禁忌证,但应加强对病人的监测。 用药前无症状的CK增高常见，事先了解这一情况，

12、有利于以后临床用药的决策。 一旦他汀治疗启动，肌肉症状可在任何时候发生。如果发生或强烈提示肌炎，应立即停用他汀，检测CK，与用药前水平对比。由于甲状腺功能低下时易发生肌病，在所有主诉肌病的病人均应检测甲状腺刺激激素水平。 如病人有肌肉症状，无论是否伴有CK增高，应注意除外运动或过度体力劳动的原因，应注意调节运动和工作量。 如在有肌病，酸胀或无力的患者，CK高于正常上限10倍应停用他汀，如在联合应用烟酸或贝特，也应一并停用。 如病人有肌肉症状，无CK增高，或CK中度增高（3-10倍正常高限之间，应每周监测病人症状和CK水平，直至不再存在药物安全性问题的疑问或情况恶化。对于有肌肉症状，连续监测CK

13、，水平逐渐升高时，可减量或暂时停药观察。之后再酌情是否及何时重新开始他汀治疗。 无症状的CK增高：如使用他汀，尤其联合用药的患者出现无症状的CK增高，大于正常上限10倍，应停药，等待CK降至正常，再考虑重新用药，此时起始剂量应减小，如为联合用药，可先用一种药物。 有些无症状病人在基线、用药过程中或暂停用药后有中度（3-10倍正常上限）CK增高，他们一般可接受他汀治疗而无不良后果，但对之应特别加强监测症状和经常复查CK。六、联合降脂治疗的效果1. 他汀类+胆酸鳌合剂胆酸鳌合剂可增加LDL受体表达，加强他汀类作用；他汀类则可抑制胆固醇合成，弥补胆酸螯合剂的不足，两者合用有望进一步降低血浆LDL-C

14、。他汀类与胆酸螯合剂联用可增加各自的降脂作用，并且研究还表明两者联用可延缓动脉粥样硬化的发生和发展进程，可减少冠心病事件的发生。2. 他汀类+烟酸类烟酸还是目前己知升高HDL-C最强有效的药物。鉴于烟酸的调脂作用全面，尤其是升高HDL-C作用突出，许多研究对他汀类与烟酸类合用对血脂和冠心病的作用进行了观察。高密度脂蛋白动脉粥样硬化治疗研究(HATS)还发现二者联合治疗可进一步降低心血管死亡，非致死性心肌梗死，血管重建术的比例。3. 他汀类+贝特类在一项有389例家族性混合型高脂血症患者参加的研究中，患者随机分组接受20mg/d普伐他汀加1200mg/d吉非贝齐，20 mg/d辛伐他汀加1200

15、mg/d吉非贝齐，或20mg/d辛伐他汀加100mg/d环丙贝特，其LDL-C分别下降35%、42%和42%，其TG分别下降48%、54%和57%，HDL-C分别升高14%，25%和17%。氟伐他汀单用和联合治疗研究(FACT)16报告了氟伐他汀(40mg/d)与苯扎贝特(400mg/d)联合治疗可使LDL-C下降24%，TG下降38%，HDL-C升高22%。他汀类与贝特类合用可明显改善血脂谱。4. 他汀类+ezetimibe ezetimibe(商品名：ZetiaTM)是一类新的降脂药物，于2002年10月在美国和德国上市。ezetimibe可以抑制肠道内胆固醇吸收，其确切机制不明，目前认为有两种可能：其一增加肠道细胞三磷酸腺苷结合盒转运子G5/G8(ABCG5/G8)活性，将肠道细胞已经吸收的胆固醇泵回肠道；其二可能作用于肠道细胞膜上的某种尚未发现的蛋白，抑制胆固醇吸收，胆固醇吸收减少，肝脏细胞内胆固醇也相应减少，上调LDL受体，最终降低血浆LDL-C，其作用方式与胆酸鳌合剂类似。研究显示在大剂量使用他汀仍不能达标时，加用ezetimibe也不失为一种理想选择。 5