药物临床试验报告撰写的标准操作规程

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1、药物临床试验报告撰写的标准操作规程临床试验报告是对药物临床试验过程、结果的总结，是评价拟上 市药物有效性和安全性的重要依据，是药品注册所必须的重要文件。临 床试验报告要求做到内容完整、表述明确、结构优良、易于评价。临 床试验报告应该对试验的整体制定及其关键点给予清楚、完整的阐述; 对试验实施过程的描述应条理分明；应该包括必要的基础数据和分析 方法，以便于重现对数据和结果的分析。为了确保临床试验报告内容 的完整性和科学性须建立临床试验报告制定的标准操作规程。临床试 验报告结构与内容的具体编排要求如下：一首篇首篇是每份临床试验报告的第一部分内容，所有单个的临床试验 报告均应包涵该部分内容。首篇中各

2、标题下的内容均应分页单列，内 容不必标注“首篇的字样。1. 封面标题包括受试药物通用名、研究类型、研究编号、研究 开始日期、研究完成日期、主要研究者签名、研究单位盖章、 统计学负责人签名及单位盖章、药品注册申请人盖章、注册申请 人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料储存地点。2. 目录列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。3. 研究摘要对所完成的研究摘要介绍，应以重要的数据体现结 果，而不能仅以文字和P值来表达。如必须要，应附有完成的各期临床 试验一览表。4. 伦理学相关资料须申明完成的临床试验严格遵守赫尔辛基 宣言人体医学研究的伦理准则，临床试验方案及其修订申请均经伦 理委员会IEC或

3、IRB 审核批准，须提供伦理委员会批准件、向受 试者介绍的研究信息以及受试者的知情同意书样本。5. 试验研究人员列出临床试验主要研究人员的姓名、单位、在 研究中的使命及其简历列于附件中，主要研究人员包括主要研究 者及各中心主要参加人员、统计学分析的负责人、临床试验报告的撰 写人。6. 缩略语 临床试验报告中所用缩略语的全称。二正文基本内容本部分内容为各类临床试验报告格式中所包涵的主要项目的原 则性说明。1. 引言介绍受试药物研发的背景、依据及合理性，所针对的目 标适应证人群，目前治疗方法及治疗效果等；说明本研究实施的合法 依据、申请人及临床试验单位间的合作状况。2. 试验目的本临床试验所要达到

4、的目的。3. 试验管理对试验的管理结构和实施GCP的状况进行描述。管 理结构包括主要研究者、主要参加人员、指导委员会、管理/监查/ 评价人员、临床试验机构、统计分析人员、中心实验室设施、合同研 究组织CRO及配送管理等；实施GCP的状况是指试验参加人员的培 训、监查/稽查状况、发生严重不良事件的报告制度、实验室质量控 制状况、统计/数据管理状况以及研究中发生的问题及其处理措施等。4. 试验制定1试验总体制定及方案的描述：试验的总体制定如平行设计、交叉制定等和方案的描述应清楚、简洁，必要时采纳图表等直 观的方式，试验进行时方案修改的状况和任何方案以外的信息来源也 应具体表达，主要包括治疗方法药物

5、、剂量和具体用法、受试研 究对象及样本量、设盲方法和程度非盲、单盲、双盲等、对照类 型、研究制定平行、交叉、分组方法随机、分层等、试验各阶 段的顺序和继续时间包括随机化前和治疗后、撤药期和单盲、双盲 治疗期，应指明患者随机分组的时间，尽量采纳流程图的直观方式表 示时间安排状况、数据稽查及安全性问题或特别状况的处理预案、 期中分析状况等。2试验制定及对照组选择的合计：应阐明所设对照确实定依 据及合理性。对试验制定中涉及的药物清洗期、给药间隔时间的合理 性合计应进行说明。如果未采纳随机化分组，则应具体解释和说明用 以有效克服系统选择性偏倚的其他技术措施。如果研究中不设对照组， 应说明原因。3研究对

6、象的选择：确定合理可行的人选标准、排除标准和 剔除标准。依据研究目确实定入选标准，说明适应证范围及确定依 据，选择公认的诊断标准，注意疾病的严重程度和病程、病史特征、 体格检查的评分值、各项实验室检查的结果、既往治疗状况、可能影 响预后的因素、年龄、性别、体重、种族等，必要时进行合理的论证； 出于安全性和试验管理便利性合计，应对排除标准进行说明，并注 意排除标准对整个研究的通用性及安全有效评价方面的影响;事先 确定的剔除标准应从治疗或评价的角度合计，并说明理由。对剔除的 受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述.4试验过程：具体描述试验用药在临床试验中的应用过程及 其相关事宜。列出试验用药的

7、名称、剂型、规格、来源、批号如 采纳多个批号，对各受试者采纳的药物批号应登记、效期及储存条 件，对特别状况的对照药品应进行说明和评价。对试验用药的用法用 量包括剂量及其确定依据、给药途径、方式和给药时间安排应详 细描述。具体描述随机化分组的方法和操作，说明随机号码的生成 方法，应在附件中提供随机表多中心的研究应按各中心分别列出。 描述盲法的具体操作方式如何标注瓶签、编盲过程、设置应急信 件，双模拟技术等、紧急破盲的条件、数据稽查或期中分析时如何 确保盲法的继续、无法设盲或可以不设盲的合理理由并说明如何控制 偏倚。描述除试验药物外其他药品的使用、禁用、记录状况及其规 定和步骤，并评价其对受试药物

8、结果观察的影响，阐明如何区分和判 断其与受试药物对观察指标的不同效应。描述确保受试者优良依从 性的措施如药物计数、日记卡、血/尿等体液标本药物浓度测定、 医学事件监测等。5有效性和安全性指标：包括具体的有效性和安全性指标、 实验室检查项目、测按时间安排、检测方法、负责人员、流程图、注 意事项、各种指标的定义及其检测结果如心电图、脑电图、影像学 检查、实验室检查等。说明不良事件数据的获得方法，实验室检查 发现的不良事件的推断标准及其处理等。如采纳的有效性或安全性指 标是非常规、非标准的特别指标，应当对其准确性、可靠性和相关性 进行说明，推断疗效的主要终点指标应清楚阐述，并提供相应确实定 依据如出

9、版物、研究指导原则等，如使用替代指标应提供相应依 据。测定药物浓度时要具体说明生物样本采样和服药时间之间的时 间间隔，服药及采用标本时饮食、合并用药、吸烟、饮酒和喝咖啡等 可能产生的影响。样本处理和测量方法应进行方法学确证，特别状况 应加以说明。6数据质量确保：对确保指标测量的数据达到准确可靠的质 量控制过程进行简要阐述，包括监查/稽查的状况、数据录入的一致 性、数值范围和逻辑检查、盲态审核及揭盲过程等。必要时，须提供 质量控制的有关文件，如数据一致性检查、数值范围和逻辑检查的原 始记录、盲态审核时的原始记录、研究者与监查员间交流的质疑表等。7统计处理方案及样本量确定：应明确列出统计分析集按

10、意向性分析原则确定的全分析集FAS、符合方案集PPS、安全性数据 集的定义、试验比较的类型如优效性、等效性或非劣效性检验、 主要指标和次要指标的定义、各种指标的统计分析方法为国内外所 公认的方法和软件、疗效及安全性评价方法等。重点阐述如何分析、 比较和统计检验以及离群值和缺失值的处理，包括描述性分析、参数 估计点估计、区间估计、假设检验以及协变量分析包括多中心 研究时中心间效应的处理。应当说明要检验的假设和待估计的处理 效应、统计分析方法以及所涉及的统计模型。处理效应的估计应同时 给出可信区间，并说明估计方法。假设检验应明确说明所采纳的是单 侧还是双侧，如果采纳单侧检验，应说明理由。对各种主要

11、和次要指 标的定义应清楚明确，分析时对某些有数据病例的剔除应解释原因并 加以具体说明。对研究中任何统计方案的修订须进行说明，应提供样 本含量的具体计算方法、计算过程以及计算过程中所用到的统计量的 估计值及其来源依据。8试验进行中方案的修改：试验方案一般状况下不宜更改， 但以下两种状况可合计修改：试验进行过程中如发现按原纳进标准 难以入选合格病例时，必须分析原因并采用相应措施，在不揭盲的条件 下修改原入选/排除标准;当原制定的样本含量是在不确切信息的 假设条件下估计的，而期中分析结果说明指标的估计与期望值不符时， 应修改假设条件，重新计算样本含量。对试验方案的任何修改如治 疗组改变、人选标准改变

12、、给药剂量改变、样本量改变等均应说明， 并应重新得到伦理委员会的批准。对更改的时间、理由、更改过程及 有无备案进行具体阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。9期中分析：期中分析是指正式完成临床试验前按事先制订 的分析计划，比较处理组间的有效性和安全性所作的分析，以检验原 试验方案中的假设是否合适，样本含量的估计是否正确等。有无期中 分析、期中分析的日程安排以及所采纳的a消耗函数等均应在试验方 案中明确阐述说明。5. 结果1研究对象：参加试验的所有受试者人数可以图表方式加以 描述，包括筛选人数、随机化人数、完成试验人数及未完成试验人数。 对所有未完成试验的受试者应按中心和试验分组列出随机编码、人

13、口 学信息如年龄、性别、人组及最后一次访视时间、药物剂量、同 时合用其他药物的状况、未完成试验的原因如失访、不良事件、依 从性差等、是否对其继续随访及停药时是否破盲等进行分析说明。2试验方案的偏离：所有关于人选标准、排除标准、受试者 管理、受试者评估和研究过程的偏离均应阐述。报告中应按中心列出 多种状况并进行总结分析，如不符合入选标准但进入试验研究的受试 者；符合剔除标准但未剔除的受试者；接受错误治疗方案或治疗剂量 的受试者；同时服用禁用的其他药物的受试者等。3有效性评价 疗效/效应分析数据集：对参加疗效/效应分析的受试者应进行 明确的定义，如所有用过试验药物的受试者或所有按试验方案完成试 验

14、的受试者或某特定依从性的所有受试者。一般应采纳全分析集进行 分析。对使用过受试药物但未归人效应分析数据集的受试者状况应加 以具体说明。 人口学和其他基线数据：以主要人口学指标和基线特征数据进 行试验组间的可比性分析。基线的可比性分析一般采纳全分析集分析， 必要时还必须采纳符合方案集分析。分析的内容应包括年龄、性别和种 族等人口学指标和适应证的病情、病程、影响疗效/效应分析的因素 以及主要疗效指标的基线值。 依从性：每个受试者在试验期间对试验方案的依从性应予以测 评及分析。描述确保和记录依从性的方法和指标，如随访次数、用药 计数、日记卡及各项监测指标等。必要时可行血/尿等体液标本的药 物浓度测定

15、。 合并用药：分组列出试验期间所有受试者的合并用药状况。 疗效/效应的分析：所有疗效/效应指标均应给予明确定义，以 主要疗效指标和次要疗效指标、药效/药动学参数等比较处理组间差 异，依据试验方案进行全分析集分析和符合方案集分析。 有效性小结：通过主要和次要疗效指标的分析，简要小结受试 药的有效性及临床意义。(4) 安全性评价：只要使用过至少一次受试药物的受试者均应 列入安全性分析集。它包括三个层次。第一，受试者用药/暴露 (exposure)的程度，指试验药物的剂量、使用时程，用药的受试者 人数。第二，以合理的方式对常见的不良事件和实验室指标的改变进 行归类，以合适的统计分析比较各组间的差异，

16、分析影响不良反应/ 事件发生频率的可能因素(如时间依赖性、剂量或浓度、人口学特征 等)。第三，严重不良事件和其他重要的不良事件(指必须要采用临床 处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件)，通常通过分 析因不良事件而退出研究的受试者来确定。所有不良事件应明确与药 物的因果关系。以图表的方式对出现的不良事件进行总结，对重点关 注的不良事件进行具体的描述。受试药和对照药出现的不良事件均应 报告。 用药/暴露的程度：可以将用药/暴露剂量和用药/暴露时间结 合起来表示。用药/暴露剂量以中位数或平均数来表示，可以表示成 每日平均剂量下有多少受试者数。用药/暴露时间以药物使用时间的 平均数或中位数来

17、表示，可以采纳某特按时程有多少受试者数来表示。 不良事件分析：对受试药和对照药的所有不良事件均应进行分 析，并以图表方式直观表示，所列图表应按不良事件累及系统显示其 发生频度、严重程度以及与用药的因果关系。分析时比较受试组和对 照组的不良事件发生率，最好结合事件的严重程度及因果推断分类进 行。必须要时，尚应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学 特征的相关性。每件严重不良事件和主要研究者认为必须要报告的重要 不良事件应单列开进行总结和分析，并附病例报告。附件中提供发生 严重不良事件和重要不良事件的受试者的病例报告，内容包括病例编 号、人口学特征、发生的不良事件状况发生时间、严重程度、继续

18、 时间、处理措施、结局和因果关系推断等。 与安全性有关的实验室检查、生命体征及体格检查：对每项实 验室检查值、生命体征、体格检查指标进行描述，对试验过程中每一 时间点如每次访视时的每个指标也应描述。提供相应的分析统计 表，包括实验室检查出现异常或异常值达到一定程度的受试者人数。 依据专业推断，在排除无临床意义的与安全性无关的异常后，对有临 床意义的实验室检查异常应逐例加以分析说明，对其改变的临床意义 及与受试药物的关系如与药物剂量、浓度的关系、与合并用药的关 系等进行讨论。 安全性小结：对受试药的总体安全性进行小结，重点关注导致 给药剂量调整的、必须给予其他治疗的、导致停药的、导致死亡的不良

19、事件。阐述所发生的不良事件对受试药临床广泛应用时的可能意义。5讨论和结论：对临床试验的有效性和安全性结果进行总结， 讨论并权衡受试药的利益和风险。不要简单地重复结果，也不要引出 新的结果。结论应清楚明确，对其意义和可能的问题应结合文献加以 评述，阐明对个体患者或针对人群治疗时所获的利益和必须注意的问题， 以及今后进一步研究的意义。6. 统计分析报告统计分析报告列于附件中，统计分析报告的内 容包括以下几部分：1对整个临床试验中资料的收集和整理过程作简要描述，包 括临床试验的目的、研究制定类型、随机化方法、盲法种类、盲态审 核过程与结果、主要指标和次要指标的定义、统计分析集的规定、疗 效推断的标准

20、以及在资料整理过程中对缺失值和离群值的处理等内 容。2对统计模型进行准确而完整地描述，包括选用的统计分析 软件注明统计软件全名及版本、统计描述的内容、对检验水准的 规定，以及进行假设检验和建立可信区间的统计学方法的选择及其理 由。如果统计分析过程中进行了数据变幻，应同时提供数据变幻的理 由和依据。3各组病例人选时的基线特征描述及统计检验结果。4疗效/效应的分析包括各组病例的各类观察指标主要指标、 次要指标等的统计描述和假设检验结果，应给出每个观察时间点的 统计描述和假设检验结果，列出假设检验中的检验统计量、P值。例 如，两个样本的t检验结果中应包括每个样本的数量、均值和标准差、 中位数、最小和

21、最大值、两样本比较的t值和P值;用方差分析进行 主要指标有效性分析时，至少应包括各中心的均值和标准差，应合计 各种治疗、各中心和分析指标基线值的影响，进行协方差分析;关于 交叉制定资料的分析，应包括治疗顺序资料、每个阶段开始时的基线 值、洗脱期及洗脱期长度、每个阶段中的脱落状况，以及用于分析治 疗、阶段、治疗与阶段的交互作用方差分析表。5各组病例安全性评价主要以统计描述为主，包括用药状况 用药继续时间、剂量、药物浓度、不良事件发生率及不良事件的具体描述包括不良事件的类型、严重程度、发生及继续时间、与试 验药物的关系；实验室检测结果在试验前后的变化状况;发生异常改 变，其与试验用药物的关系及随访

22、结果。6多中心研究时，内容应包括各中心受试者的入选状况，试 验方案的偏离、人口学等基线数据的描述性分析，主要疗效指标和次 要疗效指标的统计描述，发生不良事件的状况和处理以及描述性分析。以上结果应尽可能采纳统计表、统计图表示。统计分析结论应用 准确的统计学术语予以阐述。所有统计计算程序应以文件形式储存以 便核查。7. 多中心临床试验中各中心的小结多中心研究的各中心应提供 小结表。一般由该中心的主要研究者填写，须有该单位的盖章及填写 人的签名。内容应包括该中心受试者的入选状况、试验过程管理状况、 发生的严重和重要不良事件的状况及处理等，各中心主要研究者对所 参加临床试验真实性的承诺等。8. 参照文

23、献 以温哥华格式Vancouver style列出研究报告的 有关参照文献，其主要文献的复印件列于附件中。三报告格式1. I期耐受性试验的报告格式主要包括有：首篇;引言; 试验目的;试验管理;试验总体制定及方案的描述;对试验制定 的合计;受试者选择入选标准、年龄、性别、民族、体重、体格 检查、排除标准、例数；受试药物名称、剂型、来源、批号、 规格、有效期、储存条件；给药途径及确定依据;剂量设置初 试剂量、最大试验剂量、剂量分组及确定依据;试验过程/试验步 骤;观察指标症状与体征、实验室检查、特别检查观察表;数 据质量确保;统计处理方案;试验进行中的修改;试验结果及分 析受试者一般状况及分析，各

24、剂量组间可比性分析、各项观察指标 的结果、数据处理与分析、发生的不良事件的观察及分析；结论; 有关试验中特别状况的说明;主要参照文献目录;附件。2. 临床药动学试验的报告格式主要内容包括：首篇;引言; 试验目的;试验管理;试验总体制定及方案的描述;对试验设 计的合计;受试者选择入选标准、年龄、性别、民族、体重、体 格检查、实验室检查、排除标准、例数；受试药物名称、剂型、 来源、批号、规格、有效期、储存条件：给药途径及确定依据;剂量设置及确定依据;生物样本采集样本名称、采集时间、处 置方法及试验过程;生物样本的药物测定;统计处理方案;试 验进行中的修改;研究结果数据20%受试者的样品色谱图及随行

25、质 控样品色谱图、各种生物样本实测数据、数据处理、统计方法及结果、 药动学参数、药-时曲线；发生的不良事件的观察及分析包括实 验室检查结果；结果分析与评价应包括不良反应观察；结论; 有关试验中特别状况的说明;主要参照文献;附件。3. ii、m期临床试验的报告格式1首篇。2引言。3试验目的。4试验管理。5试验制定及试验过程：试验总体制定及方案的描述;对 试验制定及对照组选择的合计；适应证范围及确定依据;受试者 选择诊断标准及确定依据、入选标准、排除标准、剔除标准、样本 量及确定依据；分组方法;试验药物包括受试药、对照药的名 称、剂型、来源、批号、规格、有效期、储存条件；给药方案及 确定依据包括剂

26、量及其确定依据、给药途径、方式和给药时间安排 等；试验步骤包括访视计划：观察指标与观察时间包括主 要和次要疗效指标、安全性指标;疗效评定标准;数据质量确保; 统计处理方案;试验进行中的修改和期中分析。6试验结果：受试者分配、脱落及剔除状况描述;试验方 案的偏离;受试者人口学、基线状况及可比性分析;依从性分析; 合并用药结果及分析;疗效分析主要疗效和次要结果及分析、 疗效评定和疗效小结安全性分析用药程度分析、全部不良事件的 描述和分析、严重和重要不良事件的描述和分析、与安全性有关的实 验室检查、生命体征和体格检查结果分析和安全性小结。7试验的讨论和结论。8有关试验中特别状况的说明。9临床参加单位

27、的各中心的小结。10 主要参照文献目录。11附件。4. 生物利用度/生物等效性试验的报告格式首篇；引言; 试验目的;试验管理;试验总体制定及方案的描述;对试验制定 及参比药选择的合计;受试者选择入选标准、年龄、性别、体重、 体格检查、实验室检查、排除标准、例数；试验药物包括受试 药和参比药的名称、剂型、来源、批号、规格、有效期、储存条件； 给药途径及确定依据;剂量及确定依据；11生物样本采集样本名 称、采集时间、处置方法及试验过程;生物样本的药物测定，包 括测定方法及确证、样本稳定性视察、测定方法的质量控制；数据 质量确保;试验进行中的修改和分析:研究结果数据，包括20%受 试者的样品色谱图及

28、随行质控样品色谱图，血药浓度-时间曲线个 体与平均，实测数据、数据处理、统计方法和结果，药动学参数等; 生物等效性评价;发生的不良事件的观察及分析包括实验室检 查结果：有关试验中特别状况的说明；主要参照文献;附件。四附件1. 伦理委员会批件。2. 向受试者介绍的研究信息及受试者的知情同意书样本。3.临床 试验单位状况及资格，主要研究人员的姓名、单位、资格、在研究中 的使命及其简历。4. 临床试验研究方案、方案的修改内容及伦理委员会对修改内容 的批件。5. 病例报告表样表。6. 总随机表。7. 试验用药物检验报告书及试剂记录包括安慰剂。8. 阳性对照药的说明书，受试药如为已上市药品的说明书。9. 试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表。10.20%受试者样品测试的色谱图复印件，包括相应分析批的标准 曲线和QC样品的色谱图复印件、受试者个体的药-时曲线。11. 严重不良事件及主要研究者认为必须要报告的重要不良事件的 病例报告。12. 统计分析报告。13. 多中心临床试验的各中心小结表。14. 临床试验主要参照文献的复印件。