慢性淋巴细胞白血病

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1、 吴德沛吴德沛 教授教授 江苏省血液研究所江苏省血液研究所 苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院 卫生部止血与血栓重点实验室卫生部止血与血栓重点实验室 慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病病例病例男，男，6868岁，因健康体检时，发现颈部淋巴结肿大岁，因健康体检时，发现颈部淋巴结肿大 及及血象异常来院就诊。血象异常来院就诊。查体：颈部淋巴结肿大，质稍硬，可移动，最查体：颈部淋巴结肿大，质稍硬，可移动，最大大 直径直径2CM2CM，肝肋下未触及，脾脏肋下可及。，肝肋下未触及，脾脏肋下可及。辅助检查：血常规：辅助检查：血常规：WBC 54.43WBC 54.4310109 9/L/L，LYM7

2、7%LYM77%，MXD 4%MXD 4%NEUT19%NEUT19%，HGB 115g/LHGB 115g/L，PLT PLT 234 23410109 9/L/L 。问题：该患最可能的诊断是什么？应进一步做哪些问题：该患最可能的诊断是什么？应进一步做哪些检查？如何治疗？检查？如何治疗？内容大纲概述临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗 慢性淋巴细胞白血病（慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种进展缓慢的）是一种进展缓慢的B淋巴细淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾脏和淋巴结等淋巴组胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾脏和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性织中出现大量克隆性B淋巴细胞为特征。淋巴细胞为

3、特征。这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟的、功能异常的细胞。熟的、功能异常的细胞。CLL均起源于均起源于B细胞，病因及发细胞，病因及发病机制尚不明确。病机制尚不明确。本病在西方国家是最常见的成人白血病，而在我国、日本本病在西方国家是最常见的成人白血病，而在我国、日本及东南亚国家较少见及东南亚国家较少见。临床表现本病主要见于本病主要见于50岁以上患者，中位发病年龄岁以上患者，中位发病年龄6570岁，岁，男女患者比例约为男女患者比例约为2 1。起病缓慢，多无自觉症状。许多患者在常规体检或因其他起病缓慢，多无自觉症状。许多患者在常规

4、体检或因其他疾病就诊时才被发现。有症状者早期可表现为乏力、疲倦，疾病就诊时才被发现。有症状者早期可表现为乏力、疲倦，而后出现食欲减退、消瘦、低热、盗汗等。而后出现食欲减退、消瘦、低热、盗汗等。60%80%的患者有淋巴结肿大，多见于头颈部、锁骨上、的患者有淋巴结肿大，多见于头颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟。肿大淋巴结一般为无痛性，中等硬度，无腋窝、腹股沟。肿大淋巴结一般为无痛性，中等硬度，无粘连，随病程进展可逐渐增大或出现融合。粘连，随病程进展可逐渐增大或出现融合。CT扫描可发现纵膈、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。肿大扫描可发现纵膈、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。肿大的淋巴结可压迫气管、上腔静脉、胆道或输尿

5、管而出现相的淋巴结可压迫气管、上腔静脉、胆道或输尿管而出现相应症状。应症状。半数以上患者有轻至中度的脾肿大，肝肿大多为轻度，胸半数以上患者有轻至中度的脾肿大，肝肿大多为轻度，胸骨压痛少见。骨压痛少见。晚期患者可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少，常易并晚期患者可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少，常易并发感染。发感染。由于免疫功能失调，常并发自身免疫性疾病，如自身免疫由于免疫功能失调，常并发自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血（性溶血性贫血（AIHAAIHA）、免疫性血小板减少性紫癜）、免疫性血小板减少性紫癜（ITPITP）、）、EvansEvans综合征等。综合征等。部分患者可转化为幼淋巴细胞

6、白血病（部分患者可转化为幼淋巴细胞白血病（PLLPLL）、）、RichterRichter综综合征（转化为弥漫大合征（转化为弥漫大B B细胞淋巴瘤等）或继发第二肿瘤细胞淋巴瘤等）或继发第二肿瘤 实验室检查（一）血象（一）血象以淋巴细胞持续性增多为主要特征。白细胞以淋巴细胞持续性增多为主要特征。白细胞10109/L，淋巴细胞比例淋巴细胞比例50%，淋巴细胞绝对值，淋巴细胞绝对值5109/L（至少持（至少持续续3个月）。个月）。大多数患者的白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞类同，胞大多数患者的白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞类同，胞浆少，胞核染色质呈凝块状。浆少，胞核染色质呈凝块状。少数患者白血病细胞形

7、态异常，胞体较大，不成熟，胞核少数患者白血病细胞形态异常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹（有深切迹（Reider细胞）。偶可见原始淋巴细胞。细胞）。偶可见原始淋巴细胞。多数患者外周血涂片中破损细胞（涂抹细胞或多数患者外周血涂片中破损细胞（涂抹细胞或“篮细胞篮细胞”）增多。可见少数幼稚淋巴细胞。增多。可见少数幼稚淋巴细胞。中性粒细胞比值降低。随病情进展，可出现血小板减少和中性粒细胞比值降低。随病情进展，可出现血小板减少和贫血。贫血。（二）骨髓象（二）骨髓象有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞40%，以，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞增生受抑

8、，成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞增生受抑，至晚期可明显减少。伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。至晚期可明显减少。伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。骨髓活检骨髓活检CLL细胞对骨髓的浸润可呈结节型、间质型和弥细胞对骨髓的浸润可呈结节型、间质型和弥漫型。漫型。（三）免疫学检查（三）免疫学检查淋巴细胞具有单克隆性，呈现淋巴细胞具有单克隆性，呈现B细胞免疫表型特征。细胞免疫表型特征。SmIgM或或SmIgM和和SmIgD为弱阳性，呈为弱阳性，呈或或单克隆轻链单克隆轻链型；小鼠玫瑰花结试验阳性；型；小鼠玫瑰花结试验阳性；CD5、CD19、CD79、CD23、CD43阳性；阳性；CD20、CD2

9、2、CD11c弱阳性；弱阳性；FMC7、CD79阴性或弱阳性；阴性或弱阳性；CD10、cyclinD1阴性。阴性。CLL缺乏特异性标记，可应用免疫表型的积分系统来进行缺乏特异性标记，可应用免疫表型的积分系统来进行鉴别。鉴别。患者中患者中60%有低有低球蛋白血症，球蛋白血症，20%抗人球蛋白试验阳性，抗人球蛋白试验阳性，8%出现出现AIHA。（四）染色体四）染色体常规显带常规显带1/31/2的患者有克隆性核型异常。由于的患者有克隆性核型异常。由于CLL细细胞有丝分裂相较少，染色体异常检出率低，间期荧光原位胞有丝分裂相较少，染色体异常检出率低，间期荧光原位杂交（杂交（FISH）技术能明显提高检出率

10、，可检测到）技术能明显提高检出率，可检测到80%的的患者存在染色体异常。患者存在染色体异常。如如13q14缺失（缺失（50%）、）、12号染色体三体（号染色体三体（20%）、）、11q2223缺失、缺失、17p13缺失和缺失和6q缺失等。缺失等。单纯单纯13q14缺失提示预后良好，缺失提示预后良好，12号染色体三体和正常核号染色体三体和正常核型预后中等，型预后中等，17p13及及11q2223缺失预后差。缺失预后差。（五）基因突变五）基因突变50%60%的的CLL发生免疫球蛋白重链可变区（发生免疫球蛋白重链可变区（IgVH）基）基因体细胞突变，因体细胞突变，IgVH突变发生于经历了抗原选择的记

11、忆突变发生于经历了抗原选择的记忆B细胞（后生发中心），此类病例生存期长；无细胞（后生发中心），此类病例生存期长；无IgVH突变突变者，起源于未经抗原选择的原始者，起源于未经抗原选择的原始B细胞（前生发中心）。细胞（前生发中心）。无无IgVH突变的突变的CLL细胞多数高表达细胞多数高表达CD38、ZAP70，均与，均与不良预后相关。不良预后相关。约约10%15%的的CLL存在存在p53基因突变（该基因位于基因突变（该基因位于17p13），与疾病进展有关，对治疗有抵抗，生存期短。），与疾病进展有关，对治疗有抵抗，生存期短。诊断与鉴别诊断结合临床表现，外周血中单克隆性淋巴细胞持续性结合临床表现，外周

12、血中单克隆性淋巴细胞持续性5109/L，骨髓中成熟小淋巴细胞，骨髓中成熟小淋巴细胞40%，以及免疫学表，以及免疫学表型特征，可以作出诊断。但需与下列疾病相鉴别：型特征，可以作出诊断。但需与下列疾病相鉴别：（一）病毒感染引起的反应性淋巴细胞增多症：（一）病毒感染引起的反应性淋巴细胞增多症：淋巴细胞增多呈多克隆性和暂时性，淋巴细胞计数随感染淋巴细胞增多呈多克隆性和暂时性，淋巴细胞计数随感染控制可逐步恢复正常。控制可逐步恢复正常。（二）淋巴瘤细胞白血病（二）淋巴瘤细胞白血病 侵犯骨髓的小侵犯骨髓的小B细胞淋巴瘤（如滤泡淋巴瘤，套细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤（如滤泡淋巴瘤，套细胞淋巴瘤等）与等）与CLL易混淆

13、，前者除具有原发病淋巴瘤的病史外，细易混淆，前者除具有原发病淋巴瘤的病史外，细胞形态学，淋巴结及骨髓病理，免疫表型特征及细胞遗传学胞形态学，淋巴结及骨髓病理，免疫表型特征及细胞遗传学与与CLL不同。不同。滤泡淋巴瘤：细胞常有核裂并呈多形性，淋巴结或骨髓病理滤泡淋巴瘤：细胞常有核裂并呈多形性，淋巴结或骨髓病理显示明显滤泡结构，免疫表型示显示明显滤泡结构，免疫表型示SmIg、FMC7和和CD10强阳强阳性，性，CD5阴性；阴性；套细胞淋巴瘤：免疫表型为套细胞淋巴瘤：免疫表型为CD5、CD19、FMC7、cyclinD1阳性，阳性，CD23阴性，有特征性的染色体阴性，有特征性的染色体t（11;14）

14、（三）（三）PLL：多见老年患者，白细胞数增高，脾大明显，淋巴结肿大较多见老年患者，白细胞数增高，脾大明显，淋巴结肿大较少，外周血和骨髓涂片可见较多的（少，外周血和骨髓涂片可见较多的（55%）带核仁的幼）带核仁的幼稚淋巴细胞。稚淋巴细胞。PLL细胞高表达细胞高表达FMC7、CD22和和SmIg，CD5阴性。小鼠玫瑰花结试验阴性。幼稚淋巴细胞阴性。小鼠玫瑰花结试验阴性。幼稚淋巴细胞55%、10%的的CLL称为称为CLL伴幼淋细胞增多（伴幼淋细胞增多（CLL/PL）。）。（四）毛细胞白血病（四）毛细胞白血病（HCL）：）：临床特点为全血细胞减少伴脾大，淋巴结肿大不常见。临床特点为全血细胞减少伴脾大

15、，淋巴结肿大不常见。少数患者白细胞升高达（少数患者白细胞升高达（1030）109/L。外周血及骨。外周血及骨髓中可见髓中可见“毛细胞毛细胞”，即有纤毛状胞浆突出物的，即有纤毛状胞浆突出物的HCL细胞，细胞，抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性，抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性，CD5阴性、高表达阴性、高表达CD25、CD11c和和CD103。临床分期分期目的:帮助选择治疗方案及估计预后CLL常用的分期标准包括Rai和 Binet 分期（表6-9-7）分期分期 标准标准中位存活期中位存活期Rai分期分期0血和骨髓中淋巴细胞增多血和骨髓中淋巴细胞增多150月月0+淋巴结肿大淋巴结肿大101月月+脾脏肿

16、大、肝脏肿大或肝脾均大脾脏肿大、肝脏肿大或肝脾均大71月月+贫血（贫血（Hb110g/L19月月+血小板减少血小板减少19月月Binet分期分期A血和骨髓中淋巴细胞增多，血和骨髓中淋巴细胞增多，3个区域的淋巴组织肿大个区域的淋巴组织肿大*10年年B血和骨髓中淋巴细胞增多，血和骨髓中淋巴细胞增多，3个区域的淋巴组织肿大个区域的淋巴组织肿大7年年C与与B期相同外，尚有贫血（期相同外，尚有贫血（Hb：男性：男性110g/L，女性，女性100g/L）或血小板减少（）或血小板减少（100109/L）2年年注：注：*5 5个区域包括头颈部、腋下、腹股沟、脾、肝；肝、脾肿大专指体检阳性个区域包括头颈部、腋下

17、、腹股沟、脾、肝；肝、脾肿大专指体检阳性 治疗根据临床分期、症状和疾病活动情况而定根据临床分期、症状和疾病活动情况而定CLL为慢性惰性病程，随访结果表明早期治为慢性惰性病程，随访结果表明早期治疗并不能延长患者生存期，早期（疗并不能延长患者生存期，早期（Rai 0期或期或Binet A期）患者无需治疗，定期复期）患者无需治疗，定期复查即可。查即可。出现下列情况之一说明疾病高度活动，应开始治疗：出现下列情况之一说明疾病高度活动，应开始治疗：体重减少体重减少10%、极度疲劳、发热（、极度疲劳、发热（38）2周、盗汗；周、盗汗；进行性脾肿大或脾区疼痛；进行性脾肿大或脾区疼痛；淋巴结进行性肿大或直径淋巴

18、结进行性肿大或直径10cm；进行性外周血淋巴细胞增多，进行性外周血淋巴细胞增多，2个月内增加个月内增加50%，或倍，或倍增时间增时间6个月；个月；出现自身免疫性血细胞减少，糖皮质激素治疗无效；出现自身免疫性血细胞减少，糖皮质激素治疗无效；骨髓进行性衰竭；贫血和（或）血小板减少进行性加重。骨髓进行性衰竭；贫血和（或）血小板减少进行性加重。在疾病进展期（在疾病进展期（、期或期或C期），却无疾病进展表现者，期），却无疾病进展表现者，有时也可有时也可“观察和等待观察和等待”。既往既往CLL治疗多为姑息性，一般要求毒性小，能有效减轻治疗多为姑息性，一般要求毒性小，能有效减轻肿瘤负荷，改善症状。肿瘤负荷，

19、改善症状。近来发现，治疗后完全缓解（近来发现，治疗后完全缓解（CR）患者的生存期较部分）患者的生存期较部分缓解和无效者长，因此治疗应致力于提高缓解和无效者长，因此治疗应致力于提高CR率，并尽可率，并尽可能清除微小残留病。能清除微小残留病。（一）化学治疗 （1）烷化剂：）烷化剂：苯丁酸氮芥（苯丁酸氮芥（chlorambucil，CLB）有连续和间断两种用法。连续用药剂量为有连续和间断两种用法。连续用药剂量为48mg/（m2d），连用），连用48周。根据血象调整药物剂量，以防骨髓过度受抑制。间断用药总量周。根据血象调整药物剂量，以防骨髓过度受抑制。间断用药总量0.40.8mg/kg，1天或分成天或

20、分成4天口服，根据骨髓恢复情况，每天口服，根据骨髓恢复情况，每24周重周重复一次。对初治复一次。对初治CLL，该药，该药CR率不足率不足10%，总治疗反应率，总治疗反应率50%60%。目前多用于年龄较大、不能耐受其他药物化疗或有合并症的患者，以及目前多用于年龄较大、不能耐受其他药物化疗或有合并症的患者，以及维持治疗。维持治疗。环磷酰胺环磷酰胺 疗效与疗效与CLB 相当，组成相当，组成COP或或CHOP方案化疗并不优于单药治疗。方案化疗并不优于单药治疗。苯达莫司汀（苯达莫司汀（bendamustine）是一种新型烷化剂，兼具有抗代谢功能和烷化剂作用，单药治疗是一种新型烷化剂，兼具有抗代谢功能和烷

21、化剂作用，单药治疗CLL，不论是初治或复发难治性患者，均显示了较高的不论是初治或复发难治性患者，均显示了较高的CR率和治疗反应率。率和治疗反应率。（2）嘌呤类似物）嘌呤类似物氟达拉滨（氟达拉滨（fludarabine，Flu）用量一般为用量一般为 2530mg/（m2d），连续），连续3天或天或5天，静脉天，静脉滴注，每滴注，每4周重复一次。周重复一次。CR率达率达20%30%，总反应率约，总反应率约6080%，中位缓解期约是，中位缓解期约是CLB的的2倍，但二者总生存期倍，但二者总生存期无差异。无差异。其他嘌呤类药物还有喷司他丁（其他嘌呤类药物还有喷司他丁（pentostatin，dCF）和

22、）和克拉屈滨（克拉屈滨（cladribine，2-CdA）烷化剂耐药者换用烷化剂耐药者换用Flu仍有效仍有效嘌呤类似物联合烷化剂，如嘌呤类似物联合烷化剂，如Flu联合环磷酰胺（联合环磷酰胺（FC方案），方案），优于单用优于单用Flu，能有效延长初治，能有效延长初治CLL的无进展生存期，并可的无进展生存期，并可用于治疗难治复发用于治疗难治复发CLL。（3）糖皮质激素）糖皮质激素 主要用于主要用于CLL合并自身免疫性血细胞减少时的治疗合并自身免疫性血细胞减少时的治疗 一般不单独应用。但大剂量甲基泼尼松龙对难治性一般不单独应用。但大剂量甲基泼尼松龙对难治性CLL，尤其是尤其是17p缺失患者有较高的治

23、疗反应率缺失患者有较高的治疗反应率（二）免疫治疗（1）利妥昔单抗（）利妥昔单抗（rituximab）是人鼠嵌合型抗是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，因单克隆抗体，因CLL细胞表面细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子，分子，rituximab在在CLL患者体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与患者体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与阿仑单抗相比，阿仑单抗相比，rituximab潜在的免疫抑制作用较弱。潜在的免疫抑制作用较弱。（2）阿仑单抗（）阿仑单抗（alemtuzumab，Campath-1H）是人源化的鼠抗人是人源化的鼠抗人CD52单克隆

24、抗体，几乎全部单克隆抗体，几乎全部CLL细胞细胞表面均有表面均有CD52表达。多适用于具有不良预后因素（如表达。多适用于具有不良预后因素（如p53缺失）、难治复发缺失）、难治复发CLL患者。其主要副作用是严重的患者。其主要副作用是严重的免疫抑制效应，明显增加了机会性感染的风险。免疫抑制效应，明显增加了机会性感染的风险。（三）化学免疫治疗 利妥昔单抗可以增强嘌呤类似物的抗肿瘤活性利妥昔单抗可以增强嘌呤类似物的抗肿瘤活性 利妥昔单抗联合利妥昔单抗联合Flu的的CR率和生存率高于单用率和生存率高于单用Flu FC联合利妥昔单抗（联合利妥昔单抗（FCR方案）治疗初治方案）治疗初治CLL，CR率可高率可

25、高达达70%，总治疗反应率，总治疗反应率90%，40%以上以上CR患者的骨髓患者的骨髓中中PCR检测未发现微小残留病，是目前初治检测未发现微小残留病，是目前初治CLL获得的最获得的最佳治疗反应。佳治疗反应。（四）造血干细胞移植CLL患者年龄较大，多数不适合移植治疗。患者年龄较大，多数不适合移植治疗。预后较差的年轻患者可作为二线治疗方法。预后较差的年轻患者可作为二线治疗方法。在缓解期行自体干细胞移植（在缓解期行自体干细胞移植（auto-SCT）治疗，效果优）治疗，效果优于传统化疗，部分患者微小残留病可转阴，但易复发。于传统化疗，部分患者微小残留病可转阴，但易复发。异基因造血干细胞移植（异基因造血

26、干细胞移植（allo-HSCT）可使部分患者长期）可使部分患者长期存活甚至治愈。常规方案的移植相关并发症多，非清髓性存活甚至治愈。常规方案的移植相关并发症多，非清髓性移植（移植（NST）技术不断成熟，有望降低移植相关死亡率，）技术不断成熟，有望降低移植相关死亡率，提高存活比例。提高存活比例。（五）并发症治疗因低因低球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄，球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄，CLL患者极患者极易感染，严重感染常为致死原因，应积极治疗。反复感染易感染，严重感染常为致死原因，应积极治疗。反复感染者可静脉输注免疫球蛋白。者可静脉输注免疫球蛋白。并发并发AIHA或或ITP者可用糖皮质激素治疗，无

27、效且脾大明显者可用糖皮质激素治疗，无效且脾大明显者，可考虑切脾。者，可考虑切脾。有明显淋巴结肿大或巨脾、局部压迫症状明显者，在化疗有明显淋巴结肿大或巨脾、局部压迫症状明显者，在化疗效果不理想时，也可考虑局部放射治疗。效果不理想时，也可考虑局部放射治疗。预后CLL是一种异质性疾病，病程长短不一，有的长达是一种异质性疾病，病程长短不一，有的长达10余年，余年，有的不足有的不足23年，多死于骨髓衰竭导致的严重贫血、出血年，多死于骨髓衰竭导致的严重贫血、出血或感染。或感染。CLL临床尚可发生转化，预后不良，如临床尚可发生转化，预后不良，如Richter综合征、幼综合征、幼淋巴细胞白血病等。不到淋巴细胞白血病等。不到1%的的CLL向向ALL转化转化。谢谢！谢谢！