第十七章细胞分化与基因调控王玉娟

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1、细胞分化与基因调控细胞分化与基因调控第第 十十 七七 章章细胞分化与基因调控细胞分化与基因调控第一节 细胞分化的基本概念第二节 胚胎细胞的分化第三节 细胞分化的外在影响因素第四节 细胞分化的基因表达第五节 细胞分化与癌变第一节 细胞分化的基本概念 细胞分化是指胚胎细胞分裂后未定型的细胞，在形态和生化组成上向专一性或特异性方向分化，或由原来较简单、具有可塑性的状态向异样化稳定状态进行分化的过程。高等生物体都是由受精卵发育而成的，在发育过程中，通过细胞增殖增加细胞的数量，通过细胞分化形成不同类型的细胞。所以，细胞分化也就是一种类型的细胞在形态结构、生理功能和生物化学特性等方面，稳定的转变成多种不同

2、类型细胞的过程。细胞分化过程中，细胞形态结构发生变化的同时，生化特性和生理功能也发生相应的变化，因此细胞的形态结构、生化特性和生理功能可作为识别细胞分化的3项指标。第一节 细胞分化的基本概念 例如，成熟红细胞中间凹陷，呈圆盘状，无核，产生血红蛋白，具有携带氧和二氧化碳的功能；神经细胞多突起，产生神经递质，具有传导信息的功能。这些都是典型分化细胞的标志。个体个体组织、器组织、器官、系统官、系统细胞分化示意图脊椎动物的发育从受精开始 卵细胞含有供形成胚胎所需的营养成分，受精触发后，精子只提供小而致密的核，称为雄性原核，与雌性原核融合 受精卵的早期分裂称为卵裂 受精后30h，受精卵向子宫方向移动，并

3、迅速进行卵裂 约在第三天，卵裂球形成由12-16个细胞，形似桑葚的桑椹胚 当细胞由32-64个细胞组成时，桑椹胚内逐渐形成空隙，形成中空的球形结构，叫胚泡 胚泡阶段，可以明显区分两种类型的细胞，胚极滋养层和内细胞团 胚泡进入子宫内膜层的过程叫做，植入。植入中的胚泡，逐渐形成3层，其中，外胚层 表皮，神经组织，中胚层 真皮，骨骼，肌肉，心脏，血管，血细胞，结缔组织 内胚层 肺，肝，胰，消化道上皮等内脏器官脊椎动物的发育 细胞分化是基因选择性表达的结果。换句话说，基因表达的差异形成形态、功能各异的细胞。从分子水平上看，细胞分化意味着机体内不同细胞中有不完全一致的基因活性，而表现为某些特异性蛋白质的

4、合成。第一节 细胞分化的基本概念第一节 细胞分化的基本概念 比如，红细胞的血红蛋白，浆细胞的抗体和输卵管细胞的血清蛋白 这是由于在特定细胞中，某些基因在一定时间内，选择性的激活，因此，基因表达的调控是研究细胞分化的核心问题。只有了解基因调控的复杂机制后，才能在分子水平上阐明细胞分化更精细的过程。第二节 胚胎细胞的分化 细胞分化可以出现在生物体的整个生命过程中，但分化最重要的时期是胚胎期，此时，细胞分化的表现最典型、最迅速，并且受许多因素的影响。一 胚胎细胞分化的潜能与决定 细胞做出的发育选择称为细胞决定。在生物体发育的早期阶段，所有细胞都有发育成不同组织或细胞类型的潜能，这种潜能称为全能性。第

5、二节 胚胎细胞的分化 但事实上，并非胚胎早期细胞能随意分化成某一细胞类型或组织，细胞只能按照已做出的发育选择，向决定的方向分化。第二节 胚胎细胞的分化一 胚胎细胞分化的潜能与决定 在胚胎3胚层形成后，随着细胞空间关系和微环境的差异，各胚层细胞的发育去向就已经决定下来了。这些细胞分化潜能被局限化，只能发育成为本胚层的组织、器官。第二节 胚胎细胞的分化一 胚胎细胞分化的潜能与决定 在发育过程中，各器官的预定区逐渐出现，细胞分化的潜能进一步局限化。此时的细胞具有演变成多种表型的能力，称为多能细胞。再进一步就是向专能稳定型分化。因此细胞决定是发育潜能逐渐局限化的过程，即选择基因表达的过渡阶段，此时细胞

6、虽然还没有可分辨的分化特征，但已具备向某一特定方向分化的能力。第二节 胚胎细胞的分化一 胚胎细胞分化的潜能与决定 受精卵每次卵裂，细胞核内的物质，包括基因组都均匀的分配到子细胞内，所以子细胞中的遗传物质是相同的。但受精卵细胞质各区的组分并不相同，卵裂使不同的胞质组分分割进入各卵裂细胞。第二节 胚胎细胞的分化二 细胞质的作用 从卵母细胞开始，细胞质或表面区域就是不均质的，这种不均质性，对胚胎的早期发育有很大影响，在一定程度上决定细胞的早期分化。这些特殊物质被称为决定子，决定子支配着细胞分化途径。第二节 胚胎细胞的分化二 细胞质的作用第二节 胚胎细胞的分化二 细胞质的作用 决定子在卵母细胞中已经形

7、成，受精卵在数次卵裂过程中，决定子一次次的重新改组，分配。卵裂后决定子的位置固定下来，并分配到不同的细胞中，子细胞便产生差别。细胞质通过氧化磷酸化和无氧酵解为细胞提供了大部分能量，其中核糖体还含有几乎全部蛋白质合成所需要的组装。细胞核可提供mRNA和其他核酸分子（tRNA和rRNA）的合成模板。第二节 胚胎细胞的分化三 核质的相互作用 因此，核和质的作用是相互依存不可分割的，一方面细胞核中的基因对胞质的代谢起调节作用，另一方面细胞质对核内基因的活性有控制作用。第二节 胚胎细胞的分化三 核质的相互作用（一）细胞质对细胞核的作用 细胞分化过程中，细胞核的遗传潜力，即核基因的活性，受核所在的胞质环境

8、的控制。如，鸡红细胞和Hela细胞融合后，鸡的红细胞核被重新激活。第二节 胚胎细胞的分化三 核质的相互作用第二节 胚胎细胞的分化三 核质的相互作用 鸡的红细胞是终末分化细胞，DNA和RNA 的合成能力很低。它与Hela 细胞杂交形成的异核体中，红细胞核的体积扩大20倍，染色质分散，DNA和RNA的合成能力增高并出现核仁，基因表达也被激活。说明基因表达的激活是Hela细胞质调节的结果 （二）细胞核对细胞质的作用 在细胞分化过程中，细胞核起着重要的作用因为遗传物质存在于细胞核中，生物的任何性状的出现均是由遗传物质决定的。分化细胞之所以能合成特异的蛋白质，就是由于细胞核内基因组的选择性表达，这是细胞

9、分化的基础。第二节 胚胎细胞的分化三 核质的相互作用第二节 胚胎细胞的分化三 核质的相互作用 真核细胞的基因是和蛋白质结合的，以染色质的形态存在于细胞核内，其中，组蛋白对蛋白的表达具有抑制作用，没有组织特异性；非组蛋白对蛋白表达有组织特异性，可以使基因解除抑制，表达转译出相应的蛋白质。由于细胞核的内环境不同，在非组蛋白的作用下，一些基因开放，一些基因被抑制。第二节 胚胎细胞的分化三 核质的相互作用 不同的分化细胞其细胞核中基因开放的类型不同，经转录和转译后在细胞质中形成不同类型蛋白质，造成细胞质的异质性。细胞质的变化又反过来作用于细胞核，二者的相互作用引导细胞分化的进行。生物体的性状，包括细胞

10、内的物质代谢变化，都是遗传物质决定的。实验证明生殖细胞和体细胞的决定受染色体物质多少的控制，而染色体物质的正常与否又受到细胞质的控制第二节 胚胎细胞的分化四 细胞分化的遗传基础 第三节 细胞分化的外在影响因素 细胞分化不仅决定于细胞本身核、质关系，还与细胞间的相互作用密切相关。如细胞间的分化诱导作用、位置信息以及激素等，对细胞的分化与形态发生均起重要的作用。一 胚胎诱导对细胞分化的作用 在动物胚胎发育过程中，一个细胞与邻近细胞的相互作用，在细胞分化中起着重要作用。各胚层之间能相互促进细胞分化和组织器官发生，这种现象称为胚胎诱导，一般发生在内胚层和中胚层或外胚层和中胚层之间。第三节 细胞分化的外

11、在影响因素 中胚层独立分化的能力最强，其诱导分化的作用也就最强。中胚层可作用于相应部位的外胚层或内胚层细胞，而导致不同胚层细胞合成组织特异性蛋白质，出现组织分化。一 胚胎诱导对细胞分化的作用第三节 细胞分化的外在影响因素l从诱导的层次上看，胚胎诱导可分成三级l初级诱导l次级诱导l三级诱导一 胚胎诱导对细胞分化的作用第三节 细胞分化的外在影响因素第三节 细胞分化的外在影响因素一 胚胎诱导对细胞分化的作用 如脊索中胚层诱导其表面覆盖的外胚层发育成神经板，是初级诱导；神经板卷成神经管后，前段膨大成原脑，其两侧突出的视杯再诱导视杯上方的外胚层形成眼晶状体，是刺激诱导；晶状体再诱导其表面的外胚层形成角膜

12、，是三级诱导。第三节 细胞分化的外在影响因素一 胚胎诱导对细胞分化的作用 例，蝾螈的外胚层形成神经组织便受到位于其下方的中胚层的诱导。Spemann把一种灰色蝾螈早期原肠胚的胚孔背唇(来源于中胚层）移植到另一种黑色蝾螈的原肠胚的囊胚腔内，结果宿主胚胎形成两套神经系统，甚至能形成两个完整的胚胎。这就是背唇的诱导作用。第三节 细胞分化的外在影响因素一 胚胎诱导对细胞分化的作用 皮肤由表皮和真皮组成，表皮来源于外胚层，真皮来源于中胚层。皮肤上的羽毛，鳞片等衍生物是表皮细胞分裂，合成特异性蛋白质的结果。表皮不同衍生物的合成是由真皮控制的。如鸡的皮肤在背部和翅膀上有羽毛，而爪部有鳞片，如果将胚胎爪部的表

13、皮置换到胚胎背部，从爪部皮肤发育出来的是羽毛，就不是鳞片。这说明，表皮形成的衍生物取决于其下的真皮。在组织、器官的建成中，细胞受到某种指令的控制，从而使动物躯体的组织、器官的大小、形态受到控制。在特化区域中，细胞生长在空间上的局限性对形态发生具有重要作用，可使特化的组织器官保持一定大小的形态和空间位置。因此，位置信息就是使细胞能正确的按发育指令进行形态构建。第三节 细胞分化的外在影响因素二 位置信息在细胞分化中的意义 在胚胎细胞发育早期，邻近细胞间的相互作用可诱导细胞分化；发育晚期，细胞分化还受到激素的调节。激素由血液循环输送到不同部位，影响细胞分化，所以远距离的作用主要依靠激素。第三节 细胞

14、分化的外在影响因素三 激素对细胞分化的调节作用l 由于激素是在发育后期产生作用的，因此，激素所引起的反应是按预先决定的分化程序进行的，主要是引发靶细胞进行分化。例如，蝌蚪的发育，蝌蚪生活末期，腺垂体细胞在下丘脑分泌甲状腺素的影响下，向血液中分泌甲状腺素。甲状腺素对尾部可促进组织破坏，尾部退化，最后完全被吸收，对肢芽，甲状腺素则可促进其生长和分化。第三节 细胞分化的外在影响因素三 激素对细胞分化的调节作用 在动物出生后，成体的许多组织都保留有一部分未分化的细胞，一旦需要，这些细胞便可按发育途径，先进行细胞分裂，然后经过分化产生分化细胞。机体中这部分未分化的细胞就叫干细胞。第三节 细胞分化的外在影

15、响因素四人体胚胎干细胞及其他干细胞的生物学医学意义第三节 细胞分化的外在影响因素干细胞的特点：1.干细胞本身不是终末分化细胞2.无限分裂3.干细胞分裂产生的子细胞只能在两种途径中选择其一，或保持亲代特征，仍作为干细胞，或不可逆地向终末分化。胚胎干细胞四人体胚胎干细胞及其他干细胞的生物学医学意义干细胞分类：1.多能干细胞子细胞分化产生两种以上类型的细胞，如骨髓造血干细胞2.专能干细胞子细胞只能分化为单一类型的细胞，如肌肉的卫星细胞能分化成骨骼肌细胞，精原细胞分化成精子骨髓造血干细胞属于多能干细胞，具有产生多种类型血细胞的潜能。多能干细胞具有自我增值和分化两种功能。多能造血干细胞增值、分化而产生定

16、向干细胞，定向干细胞再分化产生分化细胞 定向干细胞与多功能干细胞不同，是各系的母细胞。其特点如下：1，定向干细胞已有所分化，失去多方向分化的能力，只能向一系或相关的两系分化；2，增殖能力不是无限的，只能分裂数次；3，在定向干细胞上，有对某种调节因子起反应的结构。如，在原红细胞上，有促红细胞生成素受体，在促红细胞生成素的作用下，可经分化的原始，幼稚，成熟阶段，形成成熟的红细胞。其他种类的定向干细胞则没有相应结构，不能分化成红细胞。第四节 细胞分化的基因表达 细胞分化使同一来源的细胞产生形态结构、生化特性、生理功能上的差异。从分子水平来看，这是由于特定基因活化的结果。特定基因表达后合成某些特异性蛋

17、白质，执行特殊功能，因此，细胞分化的问题在本质上就是基因表达调控的问题。实际上，并非细胞中所有基因都参与细胞分化过程。细胞内与分化有关基因按功能可以分为两类：1.管家基因，它编码维持各种细胞基本活动所必需的结构和功能蛋白质，这类基因的表达称为“基本的表达”。2.奢侈基因，它编码细胞特异性蛋白质，对细胞的生存并无直接影响，但对细胞分化起重要作用。第四节 细胞分化的基因表达一 专一蛋白质合成的细胞表型特化 细胞分化一般是指细胞表型的特化，常以细胞水平明显可查的指标判断细胞是否分化和分化程度，如一些特异蛋白的出现，含量和成熟程度。这类蛋白对细胞自身生存并无直接影响，却是细胞向特殊类型分化的物质基础，

18、所以是奢侈蛋白。将那些维持细胞生命活动所必需的，各类细胞普遍共有的蛋白质称为管家蛋白。第四节 细胞分化的基因表达二 细胞分化基因表达的调控 各种细胞表型的多样性是由于每种类型的细胞只表达其遗传信息的一部分，即选择性表达。这种选择性表达的调控是在转录水平或翻译水平进行的，而以转录水平的调控为主。第四节 细胞分化的基因表达（一）转录水平调控 如果选择性基因表达的调控是在转录水平上进行的，那么在不同类型的细胞中，mRNA的种类和性质应是不同的。而实验表明不同类型的细胞有一定数量共同的mRNA，即编码基本蛋白质的mRNA，另外还提示在不同的细胞中存在着独特的（非竞争部分）mRNA二 细胞分化基因表达的

19、调控第四节 细胞分化的基因表达（二）翻译水平调控 翻译水平的调控是指基因转录的mRNA有选择性的翻译成蛋白质。在不同细胞中含有同样的mRNA，但各种mRNA不能都翻译成蛋白质，而只有不同的mRNA得到翻译，产生不同的蛋白质。而实验表明，细胞分化时基因表达的调控主要是在转录水平上进行，而不是在翻译水平上进行的。二 细胞分化基因表达的调控第四节 细胞分化的基因表达二 细胞分化基因表达的调控 利用mRNA显微注射研究发现，将动物或植物的许多种mRNA注射到爪蟾的卵母细胞中，都能充分的翻译成相应的蛋白质分子，卵母细胞没有对不同的mRNA进行选择性翻译。这就说明细胞分化时基因表达的调控主要是在转录水平上

20、进行，而不是在翻译水平上进行的。第五节 细胞分化与癌变 生物体内由正常细胞转变成不受控制的恶性增殖的细胞的过程，称为癌变。正常细胞一旦发生癌变，其生物学属性便发生了本质变化。一 原癌基因和抑癌基因（一）原癌基因的激活 原癌基因的激活与抑癌基因的失活引起正常细胞的癌变已被公认。原癌基因对于细胞周期与细胞分化有着极为重要的关系。第五节 细胞分化与癌变 1、c-myc与分化调节 c-myc 高水平的表达能阻遏细胞分化。只要c-myc 过分表达，细胞便不能进入终末分化，而被强行的不断沿周期反复循环，这样也必然使细胞不能停留在细胞分化所要求的时相上。一 原癌基因和抑癌基因（一）原癌基因的激活第五节 细胞

21、分化与癌变 2.c-fos与分化调节 c-fos 的表达不仅在静止的细胞被刺激而进入细胞周期时被检测出来，而且在许多无关的情况下也可以检测出来，其中包括单核细胞的分化。单核细胞，巨噬细胞，和淋巴细胞与静止期成纤维细胞都不增殖，然而也都可被刺激而重新进入细胞周期。2.c-fos与分化调节 因此，当迅速增殖的细胞进行单核细胞分化时，c-fos 的激活也就表明它的功能与进入和走出可逆性的静止态相联系。另外，c-fms的表达是细胞趋向于静止态，或G0期的一种标志。G0期是指，细胞暂时脱离周期，不进行增殖，但在适当刺激下，可重新进入细胞周期。、原癌基因的表达和增值活性的丧失 虽然分化可以再无需永久性地退

22、出细胞周期的情况下发生，但在某些情况下，增殖活性的丧失是不可逆地，如造血干细胞先祖细胞的粒细胞化。胚胎组织是快速生长的组织，常常可以观察到原癌基因的表达。当胚胎和成体组织的干细胞趋向成熟时，活化的原癌基因的表达通常丧失l 抑癌基因能够限制细胞的增殖，其基因的失活有利于癌变的发生。由于基因突变在大多数情况下是使基因的功能减弱或消失，而不是基因功能的增强，有人认为抑癌基因异常在癌变中的作用较癌基因活化更为重要。一 原癌基因和抑癌基因第五节 细胞分化与癌变（二）抑癌基因的失活 1.Rb基因 在 儿 童 视 网 膜 母 细 胞 瘤(retinoblastoma,Rb)中发现的Rb 基因，是具有代表性的

23、抑癌基因。Rb家族的儿童对Rb基因高度敏感，因为所有体细胞中只有一个Rb基因，在发育过程中，只需极少数视网膜细胞再发生一次细胞突变，就可使正常的Rb基因消失，从而触发儿童视网膜母细胞瘤。此外，在小细胞性肺癌，膀胱癌，少数乳腺癌亦发现Rb基因失活。有人将正常Rb基因导入这些肿瘤细胞，发现这些肿瘤细胞的恶性表型受到抑制。该基因的导入也可使某些肿瘤得以逆转，说明，Rb基因的失活在肿瘤发生中具有关键作用。2.WT1基因 与Rb具有相似发病机制的另一肿瘤，是胚胎肾母细胞瘤（WT）。WT中一部分同时伴有无虹膜、泌尿系统异常和脑发育延迟等先天异常，称为恶性混合性肾瘤（WAGR）。此综合征患者可见正常组织中有

24、一条染色体的先天性缺失，在肿瘤中则有双侧缺失。3.P53基因 P53基因编码一个分子量为53000的核蛋白。早期的实验曾提示P53是一个癌基因，但以后发现在这些实验中使用的P53基因并非野生型，而是突变型。最近实验证实，野生型P53具有抑制活化的ras灭活的作用，P53可以互相结合形成寡聚体，因此，突变型的P53可以通过阻遏野生型的P53的活性而呈现显性抑制作用。二 增殖失控与去分化 个体发育是细胞有控生长与逐步分化的结果，而增殖失控与去分化可以引起癌变，因此分化是细胞正常或癌变的分水岭。第五节 细胞分化与癌变 细胞分化的特征：功能的专一化 细胞分化主要标志：1，合成具有特殊功能的蛋白质 2，

25、停止或失去细胞分裂活动功能 3，出现该细胞特有的表型结构。二 增殖失控与去分化第五节 细胞分化与癌变 胚胎诱导现象是早期细胞分化最显著的例子之一。在发育过程中，胚胎细胞从早期的高度可塑性和未分化状态向定型的细胞或组织类型发展，皆出现该细胞特异性蛋白质合成开始，随之表现出特征性的功能与形态表型。二 增殖失控与去分化第五节 细胞分化与癌变 成体细胞可在化学致癌物、病毒或辐射等因素作用下，出现细胞转化、癌变和恶性生长，而导致细胞的异常分化。因此，可以认为肿瘤是一种细胞分化异常的疾病，所以细胞分化的分子遗传学基础是基因的选择性激活、转录和翻译。二 增殖失控与去分化第五节 细胞分化与癌变 在这一基因表达

26、过程中，任何环节或正常基因的错误编码，甚至只是一个核苷酸的改变即可引起突变。这就是突变致癌、异常分化和许多遗传性疾病发生的物质基础。在某种情况下，也可因成体细胞特异基因表达被抑制而代之以胚胎性基因的重现，而导致发生癌变。二 增殖失控与去分化第五节 细胞分化与癌变三 癌细胞的逆转 正常细胞在化学致癌物、病毒或放射线等因素作用下发生恶性转化；癌细胞也可以在某些因子作用下发生分化，朝正常方向逆转。第五节 细胞分化与癌变 在一定条件下，癌细胞逆转成正常细胞的例子:植物的冠瘿瘤可分化为正常组织，并形成正常植株 鳞癌可发生分化，在大鼠口唇鳞状上皮癌中常常有鳞状上皮珠的出现，一般认为这是正常分化的标志 胚胎

27、性的神经母细胞可以分化为神经节细胞，而神经母细胞瘤可分为节细胞神经瘤细胞。此外在某些病例中还可见到神经母细胞瘤可以自行消退。畸胎瘤是由哺乳动物和人类生殖细胞癌变产生的，它有分化成各种组织的潜能，也可以恶性增殖。三 癌细胞的逆转第五节 细胞分化与癌变三 癌细胞的逆转 超微结构可以观察到肿瘤细胞的分化。例如，精原细胞瘤是超微结构上呈异质性细胞聚集而成。在其分化过程的细胞系列中，一个极端的细胞可能是干细胞，其特征是有大量的多聚核糖体和游离核糖体。另一个极端未分化的细胞，它们有发育良好的高尔基复合体和前顶体颗粒。这些细胞中，少见核糖体细胞间常见有精子细胞间连接类型的细胞间桥。三 癌细胞的逆转 用电子显微镜检查恶性的，恶性前的，和增生的前列腺组织，可发现1级腺癌与正常的或增生的组织不易区分，甚至有些癌细胞的分化程度和正常细胞基本一致。因此，在同一肿瘤中，有未分化的，部分分化的，和分化且有功能的细胞。小结小结第一节 细胞分化的基本概念第二节 胚胎细胞的分化第三节 细胞分化的外在影响因素第四节 细胞分化的基因表达第五节 细胞分化与癌变