偏头痛的临床治疗药物

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1、偏头痛临床治疗药物的研究进展摘要偏头痛是神经系统常见病、多发病，反复发作，迁延不愈，严重影响患 者的生活质量。及时对偏头痛治疗药物和治疗方法进行回顾，有利于了解偏 头痛药物研究的进展，明确偏头痛药物治疗的研究方向。本文就国内外偏头 痛的治疗药物以及预防性药物的文献进行概述和总结。关键词偏头痛治疗药物偏头痛(Migraine)是反复发作的偏侧或双侧头痛为特征的一组常见头痛类 型，为发作性神经-血管功能障碍。发作时可伴有恶心、呕吐、面色苍白、心 跳加快、呼吸急促、胃肠道功能紊乱等自主神经系统症状，典型的偏头痛有 视物模糊、闪光、偏盲、偏侧面部麻木、言语困难、偏侧肢体麻木或轻瘫等 前驱症状，情绪激动

2、、睡眠不足、疲劳、饮酒或天气变化、声光刺激均可诱 发。青少年时期发病，中年达到发病高峰期。中国发病率为985.2/10万，25- 29岁人群患病率1927.4/10万，对美国1.5万家庭调查显示，女性偏头痛患者 有17.6%，男性6.0%。由于现代社会因素的影响，发病率逐年升高。偏头痛的病理学机制尚不明确，国际上关于偏头痛的发病机制学说较多， 如血管源学说、三叉神经血管学说、神经源学说、生化、免疫和遗传因素学 说等。目前最受重视的学说是三叉神经血管学说。该学说认为三叉神经所支 配的硬脑膜血管在受到刺激后释放神经肽类物质，如降钙素基因相关肽(calcitonlin gene related pe

3、plide，CGRP)、P 物质(SP)、神经激肽 A等， 导致硬脑膜血管扩张，促使蛋白外渗，肥大细胞脱颗粒，产生神经源性炎症。 三叉神经因受刺激兴奋性传导，由一级神经元三叉基因神经核尾部冲动传到 到延髓化学感受器，引起恶心，呕吐，经二级神经元丘脑传至大脑皮层，此 过程如不被中断，即表现典型的偏头痛症状。如抗偏头痛新药Telcagepant 即属于降钙素基因相关肽受体阻断剂(calcitonin gene-related peptide CGRP)。 一、偏头痛发作期的药物治疗偏头痛发作期治疗效果是将2 h后疼痛消失或由中重度疼痛减弱为轻度疼痛 作为最重要的疗效指标。偏头痛发作期药物治疗分为非

4、特异性和特异性药物。非 特异性药物包括非甾体类抗炎药、镇静剂、阿片类药物等。特异性药物包括麦角 胺和曲坦类药物。1、非特异性药物1.1 非甾体类抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs)非甾体 类抗炎药通过抑制环氧合酶(cyclooxygenase COA),影响花生四烯酸(arachidonic acid AA)代谢，阻碍前列腺素合成酶(prostaglandins synthetase PGs)的作用，减少 前列腺素合成，起到抗炎、镇痛和退热作用。故此类药物可以缓解头痛症状，同 时对三叉神经节的神经性炎症发挥其抗炎作用2】。经过试验研究

5、和临床实践证明疗效的非甾体抗炎药有多种，根据欧洲神经病 学学会联盟(European Neurological Societies EFNS)推荐口服非甾体消炎药包括 已酰水杨酸(acetylsalicylic ASA)l000 mg 口服或1000畔静脉滴注、布洛芬 (ibuprofen)200800mg 口服、双氯芬(diciofenac)50100mg 口服、安替比林 (phenazone)1000mg 口服、安乃近(metamizol)1000mg 口服、托芬那酸(tolfenamic acid)200mg 口服、对乙酰氨基酚(paracetamol)l000mg 口服或1000畔栓剂

6、。阿司 匹林泡腾片1000畔口服，可以取得与布洛芬400畔，舒马曲坦50畔同样的止痛 效果3。非甾体类抗炎药的副作用以胃肠道损伤最常见，包括腹胀、消化不良、恶心、 呕吐、腹泻、消化道溃疡、严重者出现穿孔或出血；血液系统的影响，血细胞减 少或血小板计数减少；肝肾功能损害；过敏反应；神经系统症状等。1.2阿片类药物并不被建议作为偏头痛治疗的一线用药，但是欧美国家门诊 普遍应用哌替啶治疗偏头痛。Friedman报道哌替啶治疗偏头痛随机对照分析试验 中，强力麻醉镇痛药哌替啶的治疗效果不及双氢麦角胺,也不及止吐药，与酮咯酸 疗效相当。而且有明显的副作用，如头晕、静坐不能、胃肠道症状等。1.3止吐药止吐药

7、可以促进镇痛药重吸收，治疗偏头痛恶心，呕吐症状。甲 氧氯普胺即胃复安(Metoclopramide) 10-20mg 口服，20mg栓剂，10mg肌肉、 静脉或皮下注射。副反应可出现运动障碍，孕妇和儿童禁用。多潘 立酮(domperidom)20-30mg，口服，不良反应较胃复安小，儿童可用。在偏头痛急性发作治疗中，联用镇痛药、止吐药和抗焦虑药，已见成功报道。 Griffith等在胃复安和镇痛药二氢吗啡酮治疗偏头痛的回顾性队列研究中，将200 名患者分为二氢吗啡酮组(51人)，胃复安组(94人)和其他药物组(54人)。应 用VAS疼痛评分表，试验结果分别是2.3,3.7和2.8。此研究认定胃复

8、安的止痛 效果，而且排泄快，副作用轻微5。Friedman等对比抗精神药丙氯拉嗪和胃复安 治疗偏头痛的效果，两组患者均应用苯海拉明25mg静脉注射后15分钟，分别 静脉注射丙氯拉嗪10mg和胃复安20mg,结果证实两者对急性偏头痛疗效确切， 少部分患者出现副作用。2、特异性药物2.1麦角碱类 麦角碱类是5-HT受体激动剂，也有直接收缩血管作用。主要 激动5-HT1A受体，但对多巴胺，肾上腺素受体也有作用，因此副作用较大。酒石酸麦角胺（gotamine）0.250.5mg皮下或肌肉注射。麦角胺咖啡因片 （Tabellae Ergotamini etCaffeini Cafergot）:每片含酒石

9、酸麦角胺 1mg、咖啡因 100mg，舌下含化，头痛开始时即服2片，如需要半小时后再服12片，1日不 超过6片。双氢麦角胺（dihydroemg） 2mg 口服和栓剂。双氢麦角胺与麦角胺酒石酸盐 相比有以下优点：恶心、呕吐及头痛的复发率低，无反跳痛，能在偏头痛发作的 任何时期给药（包括先兆期）。静脉给药可使血浆中药物浓度迅速达到高峰，当 病人患严重头痛需要快速抑制头痛时，静脉给药是最有效的方式。双氢麦角胺每 天静脉注射lmg对儿童重症偏头痛的治疗效果较好“。甲磺酸双氢麦角隐亭与a-受体的亲和力较高。选择性地扩张缺血区的毛细血 管，增加真毛细血管网的血流量，从而改善缺血区器官的微循环。通过短暂地

10、附 着在动脉壁对血管起作用，不作用于心脏和大血管，所以不影响血压。陈岩观察 麦角隐亭咖啡因治疗偏头痛的临床疗效试验，将100例偏头痛患者随机地分成实 验组（50例）和对照组（50例），分别接受麦角隐亭咖啡因和养血清脑颗粒治疗，12 天为1疗程。监测两组治疗前、后血黏度、血小板聚集率和TCD参数的变化判 定临床疗效。结果麦角隐亭咖啡因治疗偏头痛的总有效率为86%，优于养血清 脑颗粒64%，表明麦角隐亭咖啡因有降低偏头痛患者血小板聚集率、血黏度和 脑血流速度、缓解头痛的效果。麦角毒碱类衍生物过量会出现恶心、呕吐、腹痛、肌痛及周围血管痉挛、缺 血等副作用。有严重心血管、肝、肾疾病者及孕妇禁用。对偏瘫

11、型、眼肌麻痹型 和基底型偏头痛也不适用。2.2曲坦类曲坦类药物为选择性5-HT1受体激动剂，抑制血管收缩和阻断三 叉神经信号的传递，达到阻滞神经敏感化的过程。如舒马曲坦(sumatriptan)、 佐米曲坦(zolmitriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、阿莫曲坦 (almotriptan)、依立曲坦(eletriptan)和 氟伐曲坦(frovatriptan)。舒马曲坦剂型有口服、皮下给药、鼻腔给药和直肠给药4种剂型。成人25mg、 50mg、lOOmg 口服和速释片，30分钟后头痛开始缓解，4小时后达到最佳疗效。 直肠栓剂25mg。皮下

12、注射6mg (成人量)，约10分钟起效。症状复发可在24 小时内再次注射6mg。鼻部给药20mg，给药方式起效快，副作用很少，可明显 改善患者生活质量。Djupesland对117名成年偏头痛患者，采取随机、双盲、安 慰剂对照研究鼻吸入舒马曲坦治疗偏头痛的疗效。一组口服舒马曲坦100 mg,另 外两组分别在偏头痛进展期鼻吸入舒马曲坦和安慰剂20 mg。应用舒马曲坦的 患者在两小时均症状消失(10 mg/20 mg舒马曲坦vs.安慰剂=54%/57% vs. 25%, P .05).两小时症状减轻(84%/80% vs. 44%, P .001/.01)，且48 小时不在 复发9】。副作用轻微，

13、有一过性全身热、口干、头部压迫感和关节酸痛，偶尔也 有胸闷、胸痛或心悸情况。佐米曲坦是二代曲普坦类药物，选择性高的强效5-HTIB/ID受体激动剂，直 接激动神经系统脑干中枢的5-HTIB/ID受体，抑制三叉神经脊束核神经元的发 放。对各类偏头痛均有疗效，从药物代谢动力学上血浆中浓度是舒马曲坦10倍， 体外试验的结果证明从药效学上相当于舒马曲坦10倍的剂量。佐米曲坦(zolmitriptan)2.5mg 口服，亦有喷雾剂2.5 mg或5呱 一日剂量最高10畔，且24 小时后复发几率很小。佐米曲坦佐米曲坦不仅能迅速地缓解头痛，其作用比舒马 曲坦(sumatriptan)更强，起效更快，用法更简单

14、有较好的耐受性，不良反应轻微, 与其他药物无相互作用10。利扎曲坦10畔口服剂型。生利用度约40%，而作用达峰时短至1 h，故起效 快，给药后30 min即可见13%28%的患者症状明显改善。对有颈椎僵硬症状 偏头痛缓解率在79.4%H。一项随机、双盲、安慰剂对照研究利扎曲坦治疗偏头 痛的试验中，患者被随机分为4组，分别对乙酰氨基酚10毫克和利扎曲坦10毫 克(RA)，单独利扎曲坦10毫克(R)，单独使用对乙酰氨基酚10毫克(A)和安慰 剂10毫克(P)173名偏头痛患者中123例71.5%的患者2小时疼痛减轻。RA(90%) 明显好于P(46%)和 A (70%)，利扎曲坦口服剂型在治疗效果

15、等同与其他曲马坦 类药物12 13。阿莫曲坦在偏头痛发作1小时内服用12.5mg, 2小时疼痛减弱或消失，特别 在发病早期服用效果更佳，其副作用轻微，耐受性好，是一种性价比较好的药物 14。氟伐曲坦2.5畔口服，其生物利用度低，缓解偏头痛急性发作的起效时间不 如舒马曲坦快，但它的血浆半衰期长达26 h，作用持久，耐受性好，治疗偏头痛 复发率很低。依立曲坦20mg或40mg 口服，如40mg无效可增至80mg。吸收迅速而均衡， 生物利用度为50%，半衰期为5 h，作用达峰时为2.8 h。对心血管系统的副作用 较小。那拉曲坦2.5mg 口服，半衰期长，作用比舒马曲坦持久。曲坦类药物的共有不良反应：

16、胸部症状、恶心、未梢感觉并常。曲坦类药物 的共有祭忌证：5-HTIB/ID可收缩冠状动脉，不适用于严重的冠心病患者高血压 （未经治疗的）、脑血管病、雷诺病、妊娠和哺乳、年龄小于18岁（舒马曲坦鼻喷 雾剂除外）和大于65岁、严重的肝功能或肾功能衰竭。由于选择性5-HT受体激 动剂对控制中、重度偏头痛发作效果良好，此类药物已成为治疗中、重度偏头痛 发作的一线药但是此类药物应该在头痛发作早期应用，在头痛发作之前的先兆 期使用无效。抗炎药和曲马坦类合剂成为有效治疗偏头痛且耐受性好的一种新药，能有 效减少偏头痛复发。舒马曲坦85毫克和萘普生钠500毫克片剂结合治疗急性期 的偏头得到认可。结合药物证明其比

17、单独应用的优点，药物代谢动力学变化早期 达到舒马曲坦的血浆浓度峰值，晚期为萘普生的血浆浓度峰值。两者联合应用其 不良反应延迟a】。使用舒马曲坦和萘普生治疗月经偏头痛和痛经随机对照试验， 结果服用合剂2小时疼痛反应消失，而且维持48小时未复发，药物的耐受良好Ml。 但也有研究证明非甾体抗炎药和曲马坦合用对恶心呕吐没有明显的缓解，单一疗 法还是普遍的，两者合用还需进一步证明I。类固醇建议用来治疗顽固性偏头痛。Krymchantowski报道30 - 40%的偏头痛 患者单纯应用曲马坦类会出现复发，需要追加药物治疗。抗炎药和曲马坦类合剂 减少偏头痛复发。地塞米松可以降低应用抗炎药和曲马坦类合剂后的偏

18、头痛复发 率19。二、预防偏头痛药物美国头痛协会提出对偏头痛预防治疗指证为：1)每月2次或以上发作，导致 每月3天或以上失去活动能力。2)发作期治疗有禁忌症或治疗失败。3)每周2次 以上治疗无效者。4)存在特殊类型的偏头痛：偏瘫性偏头痛，偏头痛伴持续的先 兆，偏头痛性脑梗死。目前使用的预防药物，种类繁多，效果不一。用于预防性 偏头痛治疗的药物主要有卜受体阻滞剂、抗抑郁剂、钙通道拮抗剂和抗惊厥剂。1、卩-受体阻滞剂这类药物在预防性偏头痛治疗中有效率达到60%8 0%,其降低头痛发作频率在50%以上。尤其适用于伴有高血压病、心绞痛、 雷诺病、糖尿病患者，为预防偏头痛一线药20普萘洛尔(propra

19、nolol)1040mg, 1日3次。对50%70%病人有效，1/3病 人的发作次数可减少一半以上。副作用小，逐渐增加剂量可减少恶心、共济失调 及肢体痛性痉挛等不良反应oDomingues随机双盲对照试验低剂量的普萘洛尔和阿 米替林联合应用效果有效21美托洛尔(metoprolol)、噻吗洛尔(timolol)和阿替洛尔(atenolol)对无先兆和有 先兆偏头痛病人、均可减少发作频率。卩-受体阻滞剂均有副作用如胃肠道反应、运动耐受性降低、嗜睡、疲乏、昏 睡、睡眠障碍、抑郁、记忆障碍及幻觉，罕见体位性低血压、严重心动过缓、阳 萎。2、抗抑郁剂 三环类抗抑郁剂(tricyclic antidep

20、ressive TCA)与选择性5- HT再摄取抑制剂，均能通过抑制高亲和力的再摄取，增加去甲肾上腺素或5 -HT的可利用度。阿米替林(nortriptyline)：常用剂量为75150mg/日，多用于抗抑郁和治疗 慢性疼痛，对偏头痛伴有紧张性头痛者有效。TCA的不良反应与剂量相关，大多与其抗毒蕈碱作用有关，不良反应有低 血压、心律失常、肝功能障碍等，青光眼、严重的心脏病，前列腺肥大，尿储留 者及妊娠早期禁用。其它三环类抑郁药丙咪嗪、多塞平等也有预防偏头痛作用。3、 5-HT拮抗剂 苯噻啶(pizotifen,sandomigran)有抗组胺、抗胆碱能及 抗缓激肽作用。常用剂量为0.5mg-1

21、mg，每日1次，缓慢增加到每日3次。持续 治疗46月，80%病人头痛改善或停止发作。副作用有头晕，口干，应注意血 象变化。苯噻啶对儿童偏头痛的治疗有效22美西麦角(methysergide) 5-HT拮抗剂，主要对5-HT2受体有拮抗作用。 需从小剂量0.51 mg/日开始服用，在一周内逐渐增加到12mg,每日2次。可 引起恶心、呕吐、眩晕、嗜睡等副作用，长期服用可出现腹膜后组织、肺-胸膜 纤维化，连续服用6个月必须停服1个月4、钙离子拮抗剂可以选择性作用于脑血管，阻滞病理情况下钙离子向细胞 内的跨膜运动，抑制血管平滑肌收缩，解除脑动脉痉挛，增加脑血流量，提高脑 组织对缺氧的耐受性。还具有抑制

22、中枢神经系统的神经递质的传递和大脑皮层抑 制性扩散和通过影响神经元的钙离子通道而改变神经元的兴奋性回尼莫地平(nimodipine)常用剂量为2040mg，口服，每日3次。药物副 作用小，可出现头昏、头胀、恶心、呕吐、失眠或皮肤过敏等不适。其疗效已得 到众多研究试验的证实。氟桂利嗪(flunarizine，西比灵)常用剂量5-10畔，口服，每日两次，药物 副作用小，可出现头昏、头胀、恶心、呕吐、失眠或皮肤过敏等不适。其效果经 过双盲，安慰剂对照研究，对预防儿童偏头痛有效22。5、抗癫痫药 经证实丙戊酸(sodium valproate)和托吡酯(topiramate TPA)预 防偏头痛有效，

23、与普萘洛尔，氟桂利嗪效果相当，进行偏头痛预防研究的还有另 有拉莫三嗪(lamotrigine)和加巴喷丁(gabapentin)。丙戊酸钠600mg 口服，Keyvan对比丙戊酸钠和普萘洛尔三环类抗抑郁药 治疗偏头痛研究中，126名患者随机分组，应用两种药后经过大脑摄影图显示 结果证明丙戊酸钠疗效要好于普萘洛尔和三环类抗抑郁药组25托吡酯：常用剂量为25-100mg 口服，对偏头痛有长期预防作用，与其他药 物没有相互作用，托吡酯控释制剂预防治疗偏头痛剂量应由低到高的渐增a】。 Naegel对182名患者进行托吡酯为期3周的治疗研究，结果显示，有大约50% 的患者50毫克/日对改药物有反应，50

24、%的患者需要100毫克/日剂量，建议由低 剂量到高剂量治疗，还能提高患者的耐受性27。加巴喷丁：作为Y氨基丁酸(GABA)衍生物，通过增加脑内GABA复合物 含量，拮抗的NMDA受体作用抑制钙离子内流的机制发挥抗癫痫、抗神经性 疼痛作用28】。临床上大型随机对照安慰剂试验已经证实加巴喷丁治疗各种神 经性疼痛的有效作用。常规用量300mg -口服，最高剂量不超过2000mg。有7 5%的患者服用后会出现疲劳、嗜睡、头晕、共济失调等不良反应，耐受性良 好。加巴喷丁已经在治疗各种神经性痛方面得到广泛重视。葛林通等通过临 床观察发现，加巴喷丁能有效降低偏头痛的发作次数、疼痛程度及疼痛持续 时间，而不良

25、反应轻微，安生性较高29。近年来，国内外不断开发研究治疗偏头痛的新药。肉毒毒素(Botulinum Toxin Type A BTX)据国外医药研究，在病人颜面 部肌肉、颈肌肉和肩部肌肉注射极微量的精制肉毒毒素A,可以治疗顽固性 偏头痛。Freitag报道A型肉毒杆菌毒素治疗慢性偏头痛随机双盲的临床试验， 将86名患者随机分为治疗组和安慰剂组。持续4个月应用A型肉毒杆菌毒素 药物后研究结果证明肉毒杆菌毒素A疗效显著优于安慰剂的试验组，偏头痛 发作明显次数减少，且具有良好的耐受性30。另有报道称A型肉毒杆菌毒素 治疗青少年顽固性偏头痛和慢性每日头痛是一种有效的治疗选择，A型肉毒 杆菌毒素副作用有

26、眼睑下垂，视力模糊，颈部血肿，注射处刺痛烧灼感等31。款冬根提取物(蜂斗菜烯碱)萃取物被推荐为治疗偏头痛几乎无肝毒副作用 的药物32。在多个安慰剂对照试验结论证明剂量75mg治疗偏头痛有确切疗效。Telcagepant是一种治疗偏头痛的新药，属于降钙素基因相关肽受体阻断剂 (calcitonin gene-related peptide CGRP),此药通过阻断三叉神经和中枢神经系统的 几个降钙素基因相关肽受体，缓解疼痛。Telcagepant不会引起像曲坦类药物常见 的血管收缩不良反应。29在一项研究中应用新药telcagepant300毫克与佐米曲 坦5毫克效果相当，但副作用明显减少，耐受

27、性好厲35。偏头痛治疗药物的选择可根据欧洲神经病学学会联盟(European Neurolo gical Societies，EFNS)的推荐：口服非甾体消炎药和曲坦类药物用于偏头痛 发作的急性期治疗。在口服非甾体消炎药和曲坦类药物之前，推荐口服甲氧 氯普胺或多潘立酮。在极重度偏头痛发作时，首选静脉注射乙酸水杨酸或皮 下注射舒马曲坦。偏头痛持续状态可用类固醇治疗，虽然并非总是有效果，也 可用二氢麦角胺治疗。0受体阻滞剂(普萘洛尔和美托洛尔)、氟桂利嗪、丙戊 酸和托吡酯可作为偏头痛预防性治疗的首选用药，其次可选用阿米替林、萘 普生、蜂斗菜烯碱和比索洛尔。综上所述，应用已有的治疗药物，可有效控制急

28、性发作期偏头痛，并减 少偏头痛发作频率，各种药物的适应症、疗效、副作用均不同，根据不同情 况，选择相应的药物及治疗方案，合理进行治疗以达到治疗偏头痛的预期目 标。参考文献1 Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD.Migraine current understanding an treatment J. N Engl J Med, 2002,346:257-270.2 Khoury, C. K. and J. R. Couch Sumatriptan-naproxen fixed combination for acute treatment of migrain

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