自身免疫性肝病诊治现状

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1、自身免疫性肝病诊治现状 山东省立医院肝病科山东省立医院肝病科 任万华任万华自身免疫性肝病的分类 PBC PSC AIH AIC 肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积 肝肝 炎炎 病毒性病毒性 自身免疫性自身免疫性 酒精性酒精性 肝内小胆管病变肝内小胆管病变原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎排异反应排异反应宿主抗移植性疾病宿主抗移植性疾病肠外营养肠外营养妊妊 娠娠 炎性浸润炎性浸润 淀粉样变淀粉样变 淋巴样变淋巴样变 原虫样变原虫样变良性复发性良性复发性 胆汁郁积胆汁郁积系统性感染系统性感染手术手术药物和激素药物和激素婴儿期胆汁婴儿期胆汁郁积综合征郁积综合征肝硬化肝硬化

2、Liver原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBCPBC）Common bile ductDuodenumDestruction ofsmall bile ductsGP 2002 03PBC的病理改变病理分期病理分期 I I期期 （非化脓性破坏性胆管炎期）（非化脓性破坏性胆管炎期）：汇管区炎症，汇管区炎症，胆管周围有淋巴、单核细胞浸润，胆管周围有淋巴、单核细胞浸润，小叶间胆管破坏小叶间胆管破坏 IIII期期 （胆管增生期）（胆管增生期）：汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞 ，肉芽肿形成肉芽肿形成，肝细胞出现碎片肝细胞出现碎片样坏死样坏死 IIIIII期期 （纤

3、维化期或肝硬化前期）（纤维化期或肝硬化前期）：碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成，碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成，瘀胆瘀胆 IVIV期期 （肝硬化期）（肝硬化期）：肝脏呈大小不等的再生结节，汇管区肝脏呈大小不等的再生结节，汇管区胆管消失胆管消失PBC的临床表现 乏力 70 皮肤瘙痒 69 黄疸 30 色素沉着 55 肝脏肿大 50 脾脏肿大 30 黄色瘤 20 无症状 30Kaplowitz N.Liver and Biliary Diseases.2nd ed.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.常与PBC共存的自身免疫性疾病 干燥综合征 7090 关节炎/关节病 1

4、520 硬皮病及其变形 1520 甲状腺疾病 1520 扁平台癣 5 肾小管性酸中毒 60 乳腺癌 危险性升高4倍Kaplowitz N.Liver and Biliary Diseases.2nd ed.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.PBC-肝内胆汁淤积的生化表现 ALT/AST轻度升高 AKP/rGT显著升高 胆红素早期不高、中晚期升高 胆固醇早期升高，晚期可降低 胆汁酸升高PBC 的免疫学异常 自身抗体 阳性率 AMA/AMA-M2 96%RF 70%SMA 66%甲状腺特异抗体 41 ANA 23%抗DNA抗体 22Kaplowitz N.Liver an

5、d Biliary Diseases.2nd ed.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.肝内胆汁淤积的生化改变AMA/AMA-M2 肝内胆汁淤积的生化改变(ALP升高6个月以上)组织学 AMA/AMA-M2阳性，但生化/组织学正常者，应随访PBC的诊断PBC的药物治疗 药物药物(medicine)皮质激素（皮质激素（corticosteroids)硫唑嘌呤硫唑嘌呤(azothioprine)环孢素环孢素(cyclosporine A)D-青霉胺（青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素秋水仙素(cochicine)马洛替脂

6、马洛替脂（malotilate)沙利度胺（沙利度胺（Thalidomide）熊去氧胆酸熊去氧胆酸(UDCA)efficacyprobaleminimalnono in trialminimalnonodefinite side effect 000Schiffs Disease of the Liver,8th ed,Philadelphia:Lippincott-Raven,1999:684 促进胆汁分泌Ca+influx,PKC,MAPK：Erk-1,2 抗凋亡Oppose cytotoxicity of hydrophobic bile acids 免疫调节?Inhibit HLA-I,

7、II expression in hepatocytes,bile duct epitheliumInhibit production of IL-2,IL-4,IFNg byPBMCCorticosteriod-like action?熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCAUDCA）的作用机理）的作用机理Paumgartner G,Beuers U.Hepatology 2002;36:525-31Paumgartner G,Beuers U.Hepatology 2002;36:525-31.UDCA 减轻大鼠继发性胆汁性纤维化Serviddio G,et al.HEPATOLOGY 2004;

8、39:711720.UDCA抑制嗜酸性粒细胞的浸润治治疗疗前前治治疗疗后后MBP免免疫疫组组化化YAMAZAKI K,et al.HEPATOLOGY 1999;30:71-78.YAMAZAKI K,et al.HEPATOLOGY 1999;30:71-78.HE染染色色UDCA 改善 PBC患者的生化指标(4 years)Pares A,et al.J Hepatol 2000;32:561-6.Placebon=93UDCAn=99U/L1315 mg/kg/dayUDCA 延长 PBC 病人的生存期存活概率存活概率%Poupan RE,et al.Gastroenterology 1

9、997;113:884UDCA 降低PBC 的死亡率Poupan RE,et al.N Engl J Med 1994;330:1332-7.PBC-10 years UDCAPoupan RE,et al.Hepatology 1999;29;1668-71.对UDCA无效的PBC的治疗 Colchicine Methotrexate Budesonide Liver transplantation+Poupan R.J Hepatol 2000;32(suppl 2):19-20OLT improves survivals 1 yr 83%5 yr 78%10 yr 67%Hepatolo

10、gy 2001;33:22-7.(400 cases)2yr 79%vs 55%7yr 68%vs 22%Transplantation 2002;224-7(73 cases)Liver原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎 (PSC)(PSC)Common bile ductDuodenumObliterative fibrosisof bile ductsGP 2002 03原发性硬化性胆管炎典型病理改变原发性硬化性胆管炎典型病理改变 PSC的的ERCP改变改变 Diffuse inflammation and fibrosis of extra-hepatic bile ducts wi

11、th and without intra-hepatic biliary disease ANCA:nonspecific Absence of biliary cholelithiasis biliary tract surgery cholangiocarcinomaPSC的诊断主要依据 临床症状和体征病史（乏力、瘙痒、黄疸、肝脾肿大及炎性肠病的表现）血清生化改变（碱性磷酸酶升高）胆管造影上有硬化性胆管炎的典型改变（肝内外胆管狭窄与扩张相间而呈串珠状改变）除外其它引起硬化性胆管炎的病因（其它胆系肿瘤、结石、创伤、手术史、先天性胆管发育异常）。PSC的治疗 同PBC,但UDCA剂量可提高至3

12、0 mg/kg/day 内镜治疗明显胆管狭窄 检测胆管癌和结肠癌自身免疫性肝炎Autoimmune hepatitis,AIH 诊断要点：女性多见（90）临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大生化检查：转氨酶，TBil升高，球蛋白增高等自身抗体：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA,抗ASGPR以及抗LC1肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸润排出其他原因肝损害存在ANA或SMA高丙种球蛋白血症多发女性（71%）AIHAIH分型分型皮质类固醇治疗有效常伴甲状腺炎、UC、类风湿 等型型AIHAIH 经典型（旧称狼疮型）部分为肌动蛋白抗体阳性，HLA单倍体为A1、B8、DR

13、3和DR4，发病年龄为10-20岁和40-70岁两高峰。血清抗肝肾微粒体（LKM-1）抗体阳性，或抗 CYP2D6、抗核心序列254-271抗体阳性；ANA及SMA 均阴性多见于儿童（2-14Y），成人占4%、西欧高发 HLA单倍体为B14、DR3、C4A-Q。易进展为肝硬化型型AIHAIH抗可溶性肝细胞抗原（SLA）和抗 肝/胰抗体（+）缺乏ANA及LKM-1抗体，可有SMA、抗肝膜抗原抗体及AMA女性多（91%），平均年龄37Y左 右型型AIHAIH采用标准免疫血清学法测不到自身抗体临床有典型AIH表现对糖皮质激素有效型型AIHAIH（原因不明慢性肝炎）（原因不明慢性肝炎）治 疗 支持对症

14、治疗 免疫抑制剂治疗 糖皮质激素和熊去氧胆酸 硫唑嘌呤?肝移植重叠综合症Overlap Syndromes 定义：兼有两种自身免疫性肝病形式，如AIH和PBC，AIH和PSC或PBC和PSC。可同时存在。顺序出现，如先表现为PBC，然后为AIH。也可表现为疾病的变化，如从PBC转变为AIH，或从AIH转变为PBC。常常需要采取联合治疗。AIH/PBC重叠综合征 PBC1)ALP大于正常2倍或 GGT大于正常5倍2)AMA阳性3)肝活检明显的胆管损害 AIH 1)ALT大于正常大于正常5倍倍2)血清血清IgG增高增高2倍或抗倍或抗SMA阳性阳性3)肝活检显示中重度的汇管区或肝活检显示中重度的汇管

15、区或 界面淋巴细胞性碎界面淋巴细胞性碎屑屑坏死坏死Chazouilleres O,et al.PBC-AIH overlap syndrome.Hepatology 1998;28:296301.AIH/PBC重叠综合征 免疫抑制剂和细胞毒药物强的松：4060mg/日硫唑嘌呤：50100mg/日布德松奈：3mg，2/d骁悉(霉酚酸酯，Mycophenolate Mofetil,MMF)：12g/d环孢霉素(Cyclosporine）：56mg/kg/d6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/d氨甲喋呤（Methotrexate)：7.5mg/week UDCA(优思弗)：15mg/kg/dAIH和HC

16、V重叠综合征 HCV感染者65%可出现低滴度ANA,SMA或抗甲状腺抗体。约7%可出现低滴度抗LKM-1抗体。AIH患者检测抗HCV抗体可出现假阳性，需要检测HCV RNA确定。U.Beuers/Journal of Hepatology S94 42(2005)S93S99AIH和HCV重叠综合征 三种情况AIH，而抗-HCV假阳性慢性丙型肝炎，可有低水平自身抗体阳性AIH和慢性丙型肝炎同时存在 发生率：成人10%儿童6%AIH/HCV治疗 AIH：免疫抑制剂治疗 慢性丙型肝炎：抗病毒治疗 AIH/Hepatitis C:免疫抑制剂治疗密切观察病情变化U.Beuers/Journal of

17、Hepatology S94 42(2005)S93S99自身免疫性胆管炎Autoimmune Cholangitis(AIC)AMA negative PBC Immunocholangitis in 1987 Hybrid of PBC and AIH Overlap syndromes of AIH and PBC自身免疫性胆管炎Autoimmune Cholangitis(AIC)女性多见,较PBC患者年轻5-7岁 ALT 2-5ULN,ALP 1-2ULN,IgG、IgM均升高 AMA(-),ANA(+)或ASMA(+)血清抗碳酸酐酶抗体(+)组织学见轻度肝实质炎症,胆管缺失或损伤伴汇管区的炎症和坏死 马安林,等.中华肝脏病杂,2004;12(11):703自身免疫性肝病 PBC 淋巴细胞和粒细胞浸润胆管,胆管缺失 AIH 明显的浆细胞浸润 PSC 纤维阻塞性胆管炎,胆管缺失 AIC 淋巴细胞和粒细胞浸润胆管,胆管缺失