医学专题：药效评价原则

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1、抗肿瘤药物药效学指导原则我的研究-首页#B-b:l:q7uu001Dku001AL我的研究-首页u001A _u0016H-Su0015Cu0001| pu0008p一、基本原则.w5u0008k+z4g,e8K01. 抗肿瘤药物分类a1Su0011ru0008/hu0004W u001CJu001DJu0014A0(1) 细胞毒类药物(cytotoxic agent)：包括干扰核酸和蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统的药物等；我的研究-首页u001DQ7w(Wu00148wnu001EH(2) 生物反应调节剂(biological response modifier)；我的研究-首页

2、u0012Ru001Eu001Dsu001CVu0019u001Dt(3) 肿瘤耐药逆转剂(resistance reversal agent)；u0018M#nu001CJ71t0(4) 肿瘤治疗增敏剂(oncotherapy sensitizer)；我的研究-首页u0016Ju0008u000FFu0007c2ku0008Su001BZ d A1X,z(5) 肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor)；u0018_u0008u6C7p)e0(6) 分化诱导剂(differentiation inducing agent)；我的研究-首页3_u0008d3

3、R;p(7) 生长因子抑制剂(growth factor inhibitor)；u0012x k c3ku001Fd/D;U n 0(8) 反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide) 。我的研究-首页-G+Ku0014Fu001AY Gu0011s.g1u.U7 u001D-q4f02. 抗肿瘤药物药效学需研究内容我的研究-首页u001E Vu001Fr$e7m1u0007a2Ju001Cu0015D2.1 包括体外抗肿瘤试验，体内抗肿瘤试验。p+uu0002V8t*u0005u0001mu000E#t0x02.2 评价药物的抗癌活性时，以体内试验结果为主，同时参考体外

4、试验结果以做出正确的结论。我的研究-首页u0001M p)bu0006T3Mu0012b0V I2.3 I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制初步研究。 u0010-u0006bu0008lu001CM1Mu0019Ypu000Eo0我的研究-首页!Ku001Fz$Yu0008Hu0008hu0004*P5x二、体外抗肿瘤活性试验u0007zu0018?u0007Su0013eu000En ku0001,L01. 试验目的 L +_/r.I(v6L01.1 对候选化合物进行初步筛选；lu0019Snu000E3u0018S&u0015 b#E01.2 了解候选化合物的抗瘤谱；+J1Zu0016?u0

5、010gu0018s g/z+J01.3 为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考，如剂量范围、肿瘤类别等 。 2I2bTu0018?u0011u0001du0012s0我的研究-首页*ju0012Zu0007(G17?;d(Su0006Ku001Du0004y2. 试验方法z7Du0015Yu0005N,MU0选用10-15株人癌细胞株，根据试验目的选择相应细胞系及适量的细胞接种浓度，按常规细胞培养法进行培养；推荐使用四氮唑盐MTT还原法、XTT 还原法、磺酰罗丹明B染色法、或51Cr释放试验、集落形成法等测定药物的抗癌作用。药物与细胞共培养时间一般为48-72 小时，贴壁细胞需先贴壁24 小时后

6、再给药。试验应设阳性及阴性对照组，阳性对照用一定浓度的标准抗肿瘤药，阴性对照为溶媒对照。 我的研究-首页 Iu001AD;d7Ou0017u0006S*f-VRu0002Zu0019C1_u0019au000E| qu0006zu0016d03. 评价标准我的研究-首页5E%T/W mu0005i9b以同一样品不同浓度对肿瘤细胞抑制率作图可得到剂量效应曲线，然后采用Logit法计算半数有效浓度(IC50值或EC50值)。体外试验至少重复一次。我的研究-首页(bu001Do Wu0010u0002zu0014pu0001u0014nu000Fg我的研究-首页)A i7i6Pu001DPu000F

7、a iu0012eG附注：评价药物抗癌活性的方法：我的研究-首页/su0019u001A_(k(|P1Uu0005|1. MTT还原法我的研究-首页u0005u0015M6Hu0003)r5uu0003E91.1 基本原理： 我的研究-首页u0016w4Tu0004Su000FGu0011K gu0017|u0007uu0013wu0015Tu001F_四氮唑MTT,3-(4,5-dimethylibiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的

8、甲月替 (formazan)，而死的细胞则无此功能。用二甲基亚讽(DMSO)溶解甲月替后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，即可定量测出细胞的存活率。-C&O$P;au0014O6d+b01.2 操作步骤:6Au0011q2/S:A01.2.1选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用含10小牛血清的RPMI l640培养基配成5000个ml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200l，37，5CO2 培养24 h。;f)qu000Fk/|3R2l x01.2.2 实验组换新的含不同浓度被测样品的培养基，对照组则换含等体积溶剂的培养基，每组设35平行孔，37，5CO2 培养45 d。

9、,e6u001DA!i-fu000EV01.2.3 弃去上清液，每孔加入200 l新鲜配制的含0.2 mgml MTT的无血清培养基37继续培养4 h。小心弃上清，并加入200 l DMSO，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570 nm，参比波长为450 nm测定光密度值。我的研究-首页#u0016 D5s!wu0016Mu0017e1.3 结果评定:我的研究-首页u0004 Du001DBu0003o#Q Xu0016qu0013V$n按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：我的研究-首页8xu0017xu0018.A*.Iu0006H8N肿瘤细胞生长抑制率(1- OD实验/OD

10、对照) 100我的研究-首页 G*G)|u0017k3|#cu000Ef以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出样品的半数杀伤浓度IC50。合成化合物或植物提取纯品的IC5010 gm1或植物粗提物的IC5020 gm1时，则判断样品在体外对肿瘤细胞有杀伤作用。(p)F+Q*W8Ol vy5f00Aqu0014uu0015u0017fu0015g R%?02. 生长曲线法的基本原理：我的研究-首页6Su001Du001Fzu0007Iu0018vu0006Au0008v在最适条件下，肿瘤细胞在培养液中呈指数生长，如取细胞数的对数与培养时间作图可得一条直线，故称此

11、时为对数生长期。随着细胞密度不断增高，由于代谢产物的积聚及营养物的消耗，细胞生长逐渐减慢以致停止，此时称高坪期或稳定期。因此药物对细胞生长的影响可通过生长曲线反映出来。我的研究-首页*Ju001Ac ;l;C3u00188b我的研究-首页u0003ou0003J5Au0012Eu00143. 染料排斥试验的基本原理：我的研究-首页u0012t;hu001EL(Tp q |&E活细胞有排斥某些染料如伊红、台盼蓝、苯胺黑等的能力，而死细胞由于膜完整性的破坏，可被着色。因此培养的肿瘤细胞中加入这些染料，一定时间后，对着色和未着色的细胞进行计数，即可算出被杀死的细胞比例。我的研究-首页u0012xu0

12、012?u001Dyu000Ecu0012Zu0005Iu0019y我的研究-首页7Gu0016Bu0016S:Zu0015Pu0006T$A7Ou001Bq4. 集落形成法的基本原理：u0014&!_u0015V#Uu0005y 0克隆原细胞具有持续增殖能力，当单个细胞分裂6代或6代以上时，其后代所组成的群体(集落)便含50个以上细胞。通过集落计数可对克隆原细胞作定量分析。它反映了单个细胞的增殖潜力，故能较灵敏地测定抗癌药的活性，日前被认为是一种较理想的检测方法。常用的集落形成法可分为贴壁法及半固体培养法两种。我的研究-首页8I(d iu0017n9u0012j$Uu00174uu0005I

13、u001FX我的研究-首页u0013?u0018Y/ou0007l4o*Uu0015bu0018F5. SRB法的基本原理：我的研究-首页u0004u001E8u00132+D NSRB(sulforhodamine 是一种蛋白质结合染料，粉红色，可溶于水。 SRB可与生物大分子中的碱性氨基酸结合。其在515 nm波长的OD读数与细胞数呈良好的线性关系。故可用作细胞数的定量。MTT法的一个缺点是OD值可随放置时间而变，而SRB法无此现象。因此更适用于进行大规模的试验。#F%nu000Fh Ru00179Q0三、体内抗肿瘤试验我的研究-首页u0001z N(s%?u0018|体内抗肿瘤试验必须选

14、用三种以上肿瘤模型，其中至少一种为人癌裸小鼠移植模型或其它人癌小鼠模型。试验结果三种模型均为有效，再重复一次也为有效，评定该化合物对这些实验性肿瘤具有治疗作用。 u0001eu0005Mu00182bu0013GR1;p0鼓励使用人类肿瘤裸鼠移植瘤模型和多种类的移植瘤模型、原位接种模型和中空纤维测定(hollow-fiber assay)等方法。,?/X0T gu0016 L2W0我的研究-首页u0006nu0014Hh,Mu0008Lu0004|u001Fbu0010lu0015Y1. 动物;uu0003c6_u000Fu0017Uu0016z U0动物要求健康，符合等级动物要求，有实验动物

15、合格证。雌雄均可，但同一批实验中动物性别必须相同。小鼠鼠龄为5-6周，体重为18-22克。评价同一物质的活性时，不同批次的实验必须采用同一品系的小鼠。 我的研究-首页u0008ru0008Lu000FXu0016u000Esu0010Q#yu0012gu0004u0001V我的研究-首页iu0002Nu001Avu001BQ ?u0016(Ju00010S2. 肿瘤模型我的研究-首页9yu000Fku0015u0007w.ou0017Ju0008m2.1 小鼠肿瘤模型 我的研究-首页u001COu000EZ#Mu0002+L*Zu0014P$e淋巴细胞白血病腹水瘤L1210和P388、白血病L

16、-615、宫颈癌U14、肝癌H22、Lewis肺癌、黑色素瘤B16、网织细胞瘤M5076、肠癌26、肠腺癌38、乳腺癌CD8F1、艾氏腹水瘤（EAC）、肉瘤-180等，以及各种小鼠肿瘤的亚型和耐药株等。 u0001F W*O$Qu001Aau0016A0D2Ru0004Du001Bpu0008hu001APu000FV(Mk02.2 人癌裸小鼠移植瘤模型 #|+U W;f/x3B$Lu0019u0001Fu0004V0应选用体外试验敏感细胞株进行体内抗人癌裸小鼠移植瘤试验。 模型建立和使用应注意：我的研究-首页)k3P#qh8Eu001Afu001AD s2F o(1) 移植瘤一般由相应的细胞

17、株移植而建立，对细胞株和移植瘤的化疗敏感性应予了解。u0014wu0016Pu0007X&gu000FNu001BJ*X0(2) 移植瘤复苏后一般应传2-3代后再用于体内抗肿瘤试验。u0007Ju0013c! y5z1Pv,Ou0013t0(3) 对模型生长情况应全面了解，尤其是生长快的模型我的研究-首页u001BAu001FGu0002A&| u0013u,Gu0018hu0003f(4) 为了保持移植瘤的生物学特性和遗传特性，复苏后移植瘤体内传代应少于 15-20代 我的研究-首页u001ARu00133Pu0018Du0011P)u$fu0012ju001D|e U03. 试验过程我的研

18、究-首页u001CK,Iu0016Xu0001Q1gu0007eu0018qu001D3.1 接种：我的研究-首页#u001Fhdu0012T5u0008_肿瘤接种方法主要有皮下接种、腹腔接种和原位接种。 我的研究-首页u0001u0005Iu0012ou0012?43|(ju0015tu000Fc3.1.1 皮下肿瘤模型u0015Tu0001Tu0015Gsu0001P+wu000FM0选择肿瘤生长旺盛且无溃破的荷瘤小鼠，颈椎脱臼处死，在无菌条件下（超净台或接种罩），用碘酒、酒精或新洁尔灭消毒动物皮肤，切开皮肤，剥离肿瘤。将瘤组织剪成1.5 mm3左右，用套管针接种于动物一侧或双侧腋窝皮下；

19、或制成细胞悬液，然后按一定比例加入无菌生理盐水，一般每只小鼠接种肿瘤细胞数量为（1-5）106。 我的研究-首页*Hu0012zu0018O9nu0011a#f7NhK5A9$z3_)Wu0016jcE.u001A|,x03.1.2 腹水瘤模型我的研究-首页 Zu001BF5Tu0018N无菌条件下，消毒动物皮肤，吸取生长良好的动物腹水，以生理盐水按一定比例稀释后接种于动物腹腔，接种细胞数量一般为（1-5）106。8Vu001ECu0012W B J0du0012s*03Ju0012fL)K%Xu0017ru0007?6Pu0016Z)-u0012_03.1.3 原位接种模型3u0013g4q

20、)./Eu0002?Q9X0原位接种是指将来源于某脏器的肿瘤接种在动物的某脏器，如将人肝癌接种在裸小鼠的肝脏。原位接种不是常规的方法，但有其优越性，是鼓励使用的方法。主要有肺、肝、胃、肠、乳腺、颅内等原位接种方法。u0004G#!Xu0002m,xu0007M0e*Du0007u001Da%e8?03.2 动物分组我的研究-首页+X,T9_+nu0007mu001Fx%Au000E9G3.2.1 试验设阴性对照组、阳性对照组、治疗组。h-tu001Dy6Zu0018O#B03.2.2 治疗组设高、中、低三个剂量组。小鼠肿瘤和腹水瘤接种后次日将动物随机分组，裸鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待

21、肿瘤生长至100300mm3后将动物随机分组。我的研究-首页u0008,Vu001Bu0004?u001Fk;BVu0008K3.2.3 动物数普通小鼠每组10只，裸鼠6只。 阴性对照组动物数为治疗组动物数实验组数1/2xu0015pu001B_ Ru0007Vu000EMGu0019Au0003H x0我的研究-首页bu0016*)yu0018Cu0012I7f3.3 剂量设置&Su000EOu0015N9mu000Eq$?F3M03.3.1 治疗组设高、中、低剂量治疗组，一般按4:2:1设置，高剂量使用最大耐受量或LD10的剂量。我的研究-首页 ou001CXu0008ru0017p3ju

22、0015e#| J3.3.2 阴性对照组给予相应的溶剂；u001DH%6tu001D_#u000EBw2j03.3.3 阳性对照药选用对该动物敏感的、临床应用的抗肿瘤药物，C e;Wu0008 q2V#u0005f$f03.3.4 如受试物为一抗癌药物的衍生物或类似物时，必须选用该抗癌药物作为阳性对照药。 我的研究-首页:i;E,q0a0y/Fu0019h我的研究-首页;fu0019jiu0008Lu0017A _u00103.4 阳性对照药选择原则+H#X y&Ou0007ju0018b au0015W0疗效确切；与被试物质化学结构类似；与被试物质有类似的作用机理。我的研究-首页u0002g

23、%Tu0016uu001AW Nu001Cx(F我的研究-首页3pu001EYu0017v3Qu0013J3.5 药物配制u0018_u001Bfu0011xu0017T du0014t-0溶于水的药物，用生理盐水或蒸馏水配制；如用酸、碱溶解者，可先用小量酸(0.1-0.5N HCl)或碱(NaHCO3、Na2CO3、NaOH)溶解，调节pH在4.5-9.0的范围内。用乙醇、丙二醇、吐温80、DMSO助溶的药物，或用吐温60、吐温80、2-3%淀粉、0.5%羧甲基纤维素制成混悬液的药物，可腹腔注射或口服，但必须设相同浓度的溶剂对照组。用注射用花生油配制的溶液或乳剂可口服、皮下或肌肉注射。我的研

24、究-首页u001Ezu0005Yu001F!hu0006nu0019zu001ASqu0008d我的研究-首页*Z4Xu001AA8u001Cju001ARu0004O tu0004Xu001Bau001D_3.6 给药方案和给药途径我的研究-首页:Ou00192R* X8B&!N分组当日开始给药，根据不同药物的代谢动力学和毒性反应等确定给药方案。给药途径应与推荐临床用药的途径相同。 给药次数较多，或被试物质溶解性较差，静脉给药有困难时，可考虑使用腹腔给药，但在评价药效时要注意这两种给药途径是有差别的。 可采取瘤周、瘤内、肌肉、皮下给药途径。腹水瘤试验时一般不能应用腹腔给药途径。 U Ru00

25、1Bx0| ?6Xu001DH3Xu001AX:05iWu0017Au0010L Uu0019Yu001504 评价标准 我的研究-首页6Q1Ju0006Ru001DQ:,x8w*su0018gu0019j 4.1 腹水瘤模型&uu0008d U ou001Eq0接种给药后，观察和记录动物死亡时间，计算生存天数。如阴性对照组20%动物存活时间超过4周，表明腹水瘤生长不良，实验作废。我的研究-首页u001Au0014e$i(M*Au001Cq采用中位生存时间（即median survival time,MST）来评价每组的生存时间 ，其计算公式为： 我的研究-首页u000Ec-V Iu001FA

26、&u*|u0004G;l#Ad1gu001FB4G hu0005qu000EAu001FX0每组鼠数的中间数-中间生存天数前死亡的鼠数;u0017K.ku0015Hu0001iu0019su0019R0MST=（中间生存天数-0.5）+G0y4 D7_4K0u0005| r0中间生存天数死亡的鼠数U*Gu001EIH*$ L7U0!u0004X*u0008L ku000E4lu0002B1u0006eu0012l0治疗组与对照组的比较，采用T/C（%）来表示，计算公式为：我的研究-首页+Bu0017x4qu0012Wu0002zu000FY+Z T MST我的研究-首页:m;r!Qu00026

27、u001At+FT/C % = 100%* _u0007Iu001BVu0002iu001B|#u0003u0007|u0005Wu001AA&g0 C MST我的研究-首页)u0005gu0003u0002v/u0012pu001FGT MST：治疗组MST ；C MST：阴性对照组MST。7h)i$V ,Eu0002ou0006t:Zu0007w&iu0002|0评价标准以125%为界，当T/C%125% 时。视为有效，反之则无效。2X V$eu000EGu0001Tx0u0014bu001ENu0001Su0016Fu0018Q04.2 裸鼠移植瘤模型*|u001Cuu001DB*cu0

28、01CJ F ?u00061y&Y0S0推荐使用测量瘤径的方法，动态观察受试物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数根据移植瘤的生长情况而定，一般为每周2-3次,每次测量同时还需称鼠重。 我的研究-首页u0004Mu000E*u0010b+O#v肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：;zu0006tnu0003u0015L6hu0005Uu0014i0V = 1/2ab2 或/6abc我的研究-首页%Y6z0j(Yu0010cu000E_A+G;i*d$Y其中a、b、c分别表示长宽高。两公式的相关性极好，可采用任一公式。u0012U:_-R7ru0003UK$9a0根据测量结果计算

29、出相对肿瘤体积（relative tumor volume，RTV）， RTV = Vt / V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。我的研究-首页:H,o#:Xpu001Fp0C-a1V抗肿瘤活性评价指标为相对肿瘤增殖率T/C（%） u0001Nu001CGX2l%u0008P0+wpFu001E.o:eu001F0 TRTV我的研究-首页4u0019X!T8y6F-F&Q Ru001Fz+?T/C % = 100%我的研究-首页0Zu0018Cu0007bu0018v E4h!V6N CRTVu0006Hu0018Pu0017zu001DHu00

30、167A)Y0u0017W4c!O(W+I5O5u0012j6a.n!Cu0008m0我的研究-首页u0005C$N/Hu001Bru0001a-J9u001CRTRTV：治疗组RTV ；CRTV：阴性对照组RTV。我的研究-首页u0012I8T0u0011u001Cru0001O l疗效评价标准：T/C % 40 %为无效；T/C % 40%，并经统计学处理P0.05为有效。 我的研究-首页c*a+Y9N,j5m,pu0012z我的研究-首页4Su001FY-F54_u0001Wu0003X*I4.3 小鼠肿瘤模型u001Eb6S:l u0001y0生长较慢小鼠肿瘤采用与裸鼠移植瘤同样的测量

31、瘤径的评价方法。我的研究-首页6Xu0010iu000FEu0012vu0010D)Yqu001C生长较快小鼠肿瘤可采用称瘤重的方法评价。试验结束后处死动物，称体重，解剖剥离瘤块，称瘤重。阴性对照组肿瘤平均瘤重小于1克，或20%肿瘤重量小于400毫克，表示肿瘤生长不良，试验作废。我的研究-首页&Au001Fu001Au0004xu001Dqu0016wu0016Jfu001B!p疗效评价公式：我的研究-首页u0010T u0010r,N J,P%Ju0015m73n 给药组平均瘤重-阴性对照组平均瘤重我的研究-首页u0002Y%O&zu0001y Ru001BF#s肿瘤生长抑制率 = 100%

32、我的研究-首页5S ( Pu0010|6xu0011T!cu0007Ku0013ou001BJ 阴性对照组平均瘤重 我的研究-首页.eu001CHu0007Lu0010Fu0002B8q我的研究-首页*k(iu001BQu001B$Bu0017X!uu0005评价标准：7Gu0013cu0018M$(b Zu0010K0肿瘤生长抑制率40% 为无效；肿瘤生长抑制率40%，并经统计学处理P50%u0006ou0006au001Ed,o I:I!g8t0（2）细胞形态学观察：u0003k5W2T8ku0004k0可在光学显微镜与电镜下观察候选化合物作用后细胞的形态学变化，对照组的早幼粒细胞应90%

33、-95%，候选化合物组细胞分化，成熟粒细胞占比例越高，说明该化合物的分化效果越好。我的研究-首页u0014r#,Au0005h8Iu0019B5.1.2 实体瘤细胞的分化诱导 u000Fb(pu0015d+k lu001CX Z0常用细胞株：人肝癌HepG2、SMMC7721我的研究-首页u001Egu0019ru001Dj,K.E39u U试验方法及评价标准 ：/H4s B(L5p0主要测定细胞的甲胎蛋白(AFP)、白蛋白含量，-谷氨酸转移酶(-GT)、酪氨酸转氨酶 ( TAT ) 活性及观察细胞形态。+au001Bm-xu0014W4au0002O0分化细胞AFP含量、TAT和-GT活性明

34、显降低，白蛋白含量增加，细胞胞质增加、核缩小。u001CYu000Ecu000Ev)6xu0014V(T0我的研究-首页u001DQu000FA,Ru0002.Mu000Eb5.2 体内试验 我的研究-首页z4pu001Bx R*qu0019Au001DM;u0015K?常用人癌细胞小鼠肾囊膜下移植试验、小鼠髓单核细胞白血病试验和人癌细胞裸小鼠移植瘤模型等。我的研究-首页 f*F1-k4Qu0011p可选两种模型，根据肿瘤鼠生存时间、肿瘤的体积及形态变化，观察分化诱导效果。我的研究-首页u0002u00104qu0007v&Hu0002Y?&Eu0017Q重复试验一次。 u000Eu0005N

35、u0011E(hu001Cu0001nu0006n0我的研究-首页u0014vu0014Cu0002G#Vu0001N-M6. 肿瘤治疗增敏剂u0015g2qu0006M j-cu0017Lu001Cx)h0增敏剂主要是指放射治疗增敏剂，能增加临床上恶性肿瘤放射治疗或其它治疗的疗效及降低治疗后的复发率。5T3Bu0003Q+u001ELu001DUu0010o06.1 体外试验 我的研究-首页u001Do9y6A3Lu000EEu0004G分别选择对放射、化疗药物具有中、低度敏感的人肿瘤细胞株，采用MTT、SRB或细胞集落形成方法进行化合物的细胞毒性试验，以IC50值作为评价指标。 9a+H! B b06.2 体内试验 我的研究-首页%Bu0016Z;l3B H选用对射线及化疗药物敏感性较小的三种实体瘤模型进行试验，其中至少有一种人癌裸鼠移植瘤模型。 我的研究-首页u0010u00012ou0007x$d!o,W(c由强致癌物或病毒等因素诱发的肿瘤，或者不是在同一品系动物身上移植传代的肿瘤往往会出现免疫反应，因此都不能用于肿瘤治疗增敏剂研究。u0016a!Su000ELu0013p(u0004eY7qu001CL0疗效评价可参照体内抗肿瘤试验 。;Hu0010R!|u001A+p(u001Blu0015n0