中药药理学教材--------第七章 祛风湿药

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1、第七章 祛风湿药【目的要求】1、熟悉祛风湿药的概念及其主要药理作用，了解其常用的实验方法2、掌握秦艽的主要药理作用，主要有效成分及临床应用。3、熟悉雷公藤的主要药理作用、成分及应用。4、了解五加皮、独活、雷公藤的作用与用途。了解雷公藤的毒性。【教学方法与时数】课堂讲授；1.5 学时第一节 概述一、传统中医认识定义：凡能祛除风湿、解除痹痛为主要作用的药物称之为祛风湿药。 功效：祛风散寒除湿（部分药兼能舒筋活络、止痛、强筋骨） 分类：（根据药性、功效特点）祛风湿散寒药 祛风湿清热药 祛风湿强筋骨药 独活、雷公藤、威灵仙 秦艽、防已、 莶草 五加皮、桑寄生 适应证：痹证。二、痹证中医理论认为：由于风

2、寒，湿等外邪乘虚而入，阻闭了肌表经路而致气血 运行不畅，引起肌肉、筋骨、关节等部位酸、麻、胀、痛、屈伸不利等证。（痹 证可因机体正气不足时感受风寒湿邪，流注经络关节发病，也可因感受风湿热之 邪，或风寒湿邪外侵，郁久化热，以致风湿热邪痹阻经络关节而发病。痹证的发 病部位主要在肌肉、经络、关节。）现代医学认为：其临床特征类似于现代医学的结缔组织疾病、自身免疫性 疾病、骨与骨关节病及软组织疾病等，如风湿热、风湿性关节炎、类风湿性关节 炎、硬皮病、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、慢性纤维组织炎等。机体免疫功 能异常、内分泌功能紊乱以及感染是其主要发病因素。风湿性及类风湿性关节炎、 肌肉风湿痛、坐骨神经痛

3、等都属中医痹证范畴。 目前认为：风湿病是一种过高 的、异常的自身免疫性疾病。其基本病变是结缔组织发生炎症，早期关节腔内有 浆液及纤维蛋白渗出，炎症消退后渗出物可完全吸收，关节功能恢复正常，一般 无后遗症。三、主要药理作用1、抗炎作用本类药对炎症不同病理模型及不同阶段（急、慢性炎症）都有抑制作用。如 秦艽、五加皮、粉防已、雷公藤、稀莶草和独活等药物均具有抑制甲醛、蛋清、 和角叉菜胶等所致大鼠足肿胀和关节肿胀的作用。已提取得到抗炎有效成分：秦艽（秦艽碱甲即龙胆碱）、清风藤（防已碱）、 汉防已（汉防已甲素、乙素）等。由臭梧桐和鬼针草等量混合制成“关节灵”（“针桐合剂”）实验室和临床 都证明有抗炎作用

4、，但单味药作用不明显，充分说明了复方的药理作用。抗炎机制：与垂体一肾上腺皮质功能有关（在秦艽一药将具体介绍）。 此外，不属祛风湿药，但有祛风湿功效的中药如川乌、附子等，实验证明都有良 好的抗炎作用。2、镇痛作用 秦艽、独活、粉防已、五加皮都有一定的镇痛作用。清风藤碱镇痛作用部位 在中枢（结构与吗啡相似，清风藤碱的化学结构与 Morphine 相似，镇痛作用强 度与Morphine （中枢镇痛药）比较约为1:2510,但无成瘾性，药理实验也说明 其镇痛作用部位在中枢。），粉防已总碱的镇痛效力为吗啡的 1/8。3、对免疫系统作用：大部分药物对免疫功能有明显抑制作用（类风湿从病理上 来看是二种自身免

5、疫性疾病）如稀莶草、五加皮、独活、雷公藤和清风藤等对机 体免疫功能有明显抑制作用；部分药物对免疫功能有促进作用。归纳总结 与祛风湿药祛除风湿、解除痹痛功效相关的药理作用为抗炎、镇痛、抑制机 体免疫功能,从而改善痹证的临床症状、延缓病程的发展。四、常用实验方法 祛风湿药的研究除了应遵循中药药理学研究的一般原则和方法外,它的特殊 方面是观察中药的抗炎与镇痛作用以及对免疫系统的影响。（一）一般炎症模型 实验性炎症模型繁多,但均属非特异性。主要根据炎症过程发展的三个不同 时相而设计,基本可归纳为三方面：f以增加血管通透性为主要改变的各种急性炎症模型。以白细胞游走为主要特征的炎症模型。 以肉芽组织增生为

6、特征的各种慢性炎症模型。1、毛细血管通透性的测定常用染料渗出法。染料为伊文思蓝，可与血浆蛋白稳固结合，当致炎因子诱 导毛细血管通透性升高时，在一定范围内，染料的漏出量可反映渗出毛细血管的 血浆蛋白量。1）毛细血管通透性实验法：小鼠或大鼠皮内或静注染料（伊文思 蓝），观察被试药物对动物皮肤兰染面积、皮肤洗液及腹腔洗液染料通透量多少， 判断药物对Cap通透性影响。（伊文思蓝可与血浆蛋白稳固结合，当致炎因子诱 导Cap通透性f时，在一定范围内染料的渗出量可反映渗出Cap的血浆蛋白量）1）皮内染料渗出法：动物为大鼠、小鼠、家兔，致炎剂： 0.1%组胺，测量 致炎部位皮肤蓝染面积。2）腹腔染料渗出当：小

7、鼠，致炎剂： 0.5%醋酸。2、炎症肿胀的测定因致炎部位不同，分为耳壳肿胀和足肿胀模型。1）小鼠耳壳水肿：致炎剂：巴豆油合剂（2%巴豆油、 20%无水乙醇、 5%蒸馏 水和 73%乙醚）、二甲苯。2）大鼠足肿胀：常用致炎剂有角叉菜胶（1%）、鲜鸡蛋（10%）、甲醛（2.5%）， 用容积测量仅测量足容积。2）急性关节肿实验法：以致炎物（旦清、角叉菜胶、 甲醛）注射于大鼠足跖或踝关节处，诱发肿胀，观察用药前后足跖容积或踝关节 周长，判断药物的抗炎作用。3）肉芽肿模型：常用巴豆油气囊法（1%，1ml）与皮下植入法，后者致炎剂 为不同性质的异物，如干燥灭菌的棉球（10mg50mg）、滤纸片、和塑料环。

8、主 要诱导产生与临床某些炎症后期病理变化相似的肉芽增生，以观察药物的抗增殖 作用。例：棉球肉芽肿法：将棉球（定量称重，灭菌）埋入大鼠腹股沟皮下，诱 导产生与临床某些炎症后期病理变化相似的肉芽增生，观察药物有无对抗结缔组 织增生的作用。须连续用药57day。3、白细胞游走实验法：用明胶、角叉菜胶注射于大鼠胸腔内产生白细胞数升高 （白细胞游过入胸腔），观察用药后胸腔WBC数，判断药物抗炎作用。（二）免疫性炎症模型现代医学认为：免疫因素可能是痹症的始发因素。不少研究表明，细胞免疫 在类风湿性关节炎的病理过程中起着重要作用，同时病变的局部亦有免疫复合物 中介的免疫性炎症特征。大鼠佐剂性关节炎：常作为类

9、风湿性关节炎的一种实验模型。将福氏完全佐 剂皮内注入大鼠足足跖或尾根部致炎。后经急性局部炎症（14天）急性炎症 缓解（712天），多发性关节炎为特征的慢性周身炎症（1028天）及永久性 关节畸形（第35 天以后）。详细如下： 急性局部炎症（第 14d ）及急性炎症缓解（第 712d ）前 3d 足肿胀 达高峰，随后减轻，于第 10d 再度肿胀； 以多发性关节炎为特征的慢性周身炎症（第1028d）因迟发型超敏反 应，使对侧后肢、前肢各关节周围及耳、尾等部位出现红肿、红斑、炎性结节等 多发性关节炎特征； 永久关节畸变（35d以后）一以上症状逐渐减轻和消退，x光射线表明关节 损害。（三）疼痛模型常用

10、的致痛方法有物理性（热、电、机械）与化学性（H+、K+、缓激肽）刺 激法1、扭体法：也叫化学物质刺激致痛法，通过观察药物对小鼠扭体反应发生率及 扭体次数的影响，考察药物作用。常用致痛剂： 0.6 醋酸、 0.05%酒石酸锑钾。 小鼠腹注醋酸或酒石酸锑钾等致痛剂，观察 1020min 内小鼠扭体反应（腹部内 凹、伸展后肢、臂部抬高，躯体扭曲）发生次数、发生率及起始时间。2、热板法：也叫热刺激致痛法，通过观察药物对雌性小鼠热刺激痛阈值影响， 考察药物作用。（指标：舔后足的时间）。雌性小鼠接触热板后以舔后足为指标， 测定痛反应潜伏期（痛阈值）。3、电刺激法：电压10V，频率1HZ，以小鼠嘶叫为指标，

11、引起嘶叫（痛反应）的 电流强度（mA值）为痛阈。4、辐射热刺激甩尾法：小鼠置于鼠筒内，尾自然下垂于筒外，光辐射热聚焦照 射尾中，下1/3交界处，以启动光源至鼠尾急速摆动时间为甩尾潜伏期测痛阈。第二节 常用药物秦艽传统理论概述本品为龙胆科植物秦艽Gentiana macrophylla pall、麻毛秦艽G. Straminea Maxim 的干燥根部。性微寒、味辛、苦，归胃、肝、胆经。 主要功效：祛风湿、舒筋骨、清虚热。化学成分 秦艽主要成分为龙胆苦苷，在提取过程中遇氨转变为生物碱，有秦艽碱甲（龙 胆碱）、秦艽碱乙（龙胆次碱）、秦艽碱丙。此外还有挥发油和糖类。药理作用1、抗炎作用秦艽有明显的抗

12、炎作用。秦艽乙醇浸出液和秦艽碱甲对大鼠甲醛和蛋清所致 的关节肿和足肿均有明显的抑制和消肿作用。有效成分：秦艽碱甲秦艽碱甲的双氢化合物侧链上无双键，没有抗炎作用，故知侧链上的双键为 药理活性所必需。作用强度：与可的松（糖皮质激素，可用其缓解症状，但能削弱机体抵抗力， 不宜多用）相似，较水杨酸钠强（90mg/kg腹注效果相当于水杨酸钠200mg/kg）。 抗炎机理：实验证明可能是通过通过兴奋下丘脑、垂体、使促皮质激素（ ACTH） 分泌增加，从而增强肾上腺皮质功能，而不象ACTH直接作用于肾上腺皮质。（抗 炎作用必须在动物两侧肾上腺保持完整时才能发生。切除肾上腺的大鼠，抗炎作 用消失。秦艽碱甲在抗

13、炎同时能降低大鼠肾上腺内维生素C的含量，切除垂体或 戊巴比妥钠麻醉的大鼠则无此作用。）实验论证：1）去除大鼠双侧肾上腺或用戊巴比妥钠麻醉，抗炎作用消失。说明秦艽碱 甲不是直接作用于肾上腺皮质，而可能是通过N.S增加垂体ACTH分泌，从而增 强肾上腺皮质功能。2）抗炎同时能降低大鼠肾上腺内VitC含量。因为肾上腺皮质激素的生物合 成同时消耗VitC，说明抗炎同时肾上腺皮质激素合成增加。3）外用染料渗出法可见大鼠腹注秦艽碱甲90mg/kg，能明显降低因注射蛋 清引起的Cap通透性。说明秦艽碱甲能增强肾上腺皮质的功能，使糖皮质激素增 加而达抗炎效果。糖皮质激素抗炎：降低Cap和细胞膜通透性一炎性物质

14、渗出I f各种毒性不易进入细胞f减少对细胞损害。2、抗过敏作用：作用原理可能与其抗组织胺作用有关。1）抗组胺：组胺对豚鼠平滑肌兴奋作用敏感，可引起哮喘（支气管平滑 肌痉挛）及抽搐。秦艽碱甲给豚鼠腹注，显示抗组胺作用：缓解哮喘及抽搐症状。2）抗过敏性休克：过敏性休克是 I 型变态反应，表现为气管壁水肿及平 滑肌痉挛。给家兔腹注秦艽碱甲 90mg/kg 有一定抗过敏性休克作用；松驰支气管 平滑肌，降低Cap通透性，缓解水肿。3对中枢神系统的作用1）镇静 小剂量秦艽碱甲对大、小鼠有镇静作用，但较小剂量（364mg/kg） 腹注则对小鼠有兴奋作用，最后导致麻痹而死亡。秦艽碱甲本身无催眠作用，但 能延长

15、小鼠的戊巴比妥钠睡眠时间。2）镇痛 以电刺激法和热板法引痛，秦艽碱甲 90mg/kg 可提高小鼠痛阈为 47%；与元胡、草乌合用镇痛效果增强。3）解热 用 15%酵母混悬液皮下注射引起大鼠人工发热，证明秦艽有退热 作用。4其它作用 降压、升高血糖、利尿、抗菌、保肝、利胆归纳总结 与秦艽祛风湿、清湿热、止痹痛的功效相关的药理作用为抗炎、镇痛、抗过 敏、镇静解热、抗菌利尿等作用。主要有效成分是秦艽碱甲等生物碱。现代应用1、风湿性关节炎和类风湿性关节炎秦艽注射液肌注治疗风湿性、类风湿性 关节炎：镇痛、消肿、退热、恢复关节功能。（秦艽注射液秦艽碱甲）2、流行性脑脊髓膜炎3、肩关节周围炎4、小儿急性黄疸

16、型传染性肝炎 风湿性腰腿痛，风寒引起全身酸痛；5、中风后半身不遂6、用于潮热，常与知母、地骨皮合用不良反应 报道风湿性关节炎患者用秦艽碱甲口服后有恶心、呕吐等反应，偶有一过性心悸反应。雷公藤传统理论概述 本品为卫矛科植物雷公藤的根。 味苦辛、性寒，归心、肝经。有大毒。 主要功效：祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒。化学成分 主要成分有生物碱类、二萜类、三萜类、倍半萜类。 生物碱有雷公藤春碱、雷公藤晋碱、雷公藤辛碱 二萜类有雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤丙素、雷公藤内酯等 三萜类有雷公藤内酯甲、雷公藤红素倍半萜类雷藤碱药理作用1、对免疫功能的影响 抑制体液免疫：雷公藤煎剂、乙酸乙酯提取物、雷

17、公藤内酯、总生物碱对 以血清溶血素反应为指标的体液免疫均有显著抑制作用。 抑制细胞免疫：雷公藤对T细胞介导的细胞免疫功能有明显抑制作用。如 雷公藤煎剂、乙酸乙酯提取物、总生物碱及雷公藤红素对DTH反应有明显抑制作 用。2、抗炎 雷公藤及其总甙、总生物碱和雷公藤乙酸乙酯提取物均有明显的抗炎作用。对角叉菜胶、蛋清性大鼠足肿及大鼠佐剂性关节炎及棉球肉芽增生均有明显的抑 制作用。机制：与兴奋下丘脑垂体肾上腺皮质系统有关。（单侧肾上腺切除，可 使对侧代偿性肥大：降低大鼠肾上腺 Vc 含量。）物质基础：雷公藤总甙3、对血管和血液系统的作用4、杀虫抗菌5、对生殖系统的影响可使雄性动物睾丸和附睾重量减轻、精子数量减少、失活，血浆睾酮下降。雌性动物子宫生量减轻，动情期不规则。6、抗肿瘤归纳总结 雷公藤对免疫功能的抑制作用、抗炎作用、改善血液流变学作用与其祛风湿、 止痹痛之功效有关，杀虫解毒功效则是其直接对病原体的抑制作用的结果。现代应用1、类内湿性关节炎2、肾小球肾炎和肾病综合征3、结缔组织病4、银屑病、神经性皮炎、湿疹和过敏性紫癜5、慢性支气管炎和小儿喘息型支气管炎不良反应 本品有毒。主要毒性成分为生物碱和二萜环氧化合物。毒性表现有：呕吐， 腹泻，便血等胃肠道刺激反应，皮肤粘膜反应，肝功能异常，白细胞减少，月经 紊乱，精子减少，心电图异常等。