大学药物化学z投01章

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1、药药 物物 化化 学学郑 虎 第一章绪论 HCONPSHONSPCCOONHPNOSSH药物，无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些化学元素组成的化学品。“药物化学”（Medicinal Chemistry）成为连接化学与生命科学使其融合为一体的交叉学科。至少在治疗学（Therapeutics）及药理学（Pharmacology）研究体系形成和发展的几千年前，人类就开始使用药物。人们品尝存在于生活环境中的植物（例如中国古代的神农尝百草），其中产生令人有舒适感的植物或者有明确治疗效果的植物，就被用于作为药物使用。而产生毒性作用的植物则被用来打

2、猎、战争或其他特别用途，但无论是药物还是毒物，都丰富了人类的文化。在20世纪20至30年代，神经系统药物如麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药等重要药物已广泛使用，它们大部分为小分子有机化合物，这类药物实际上都与人们的主观感觉有关，在实验药理学尚未发展的前提下，它们的兴起是容易理解的。天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表 年代 天然物的分离、结构阐明、合成 年代 重要合成药物发明 1769 从酒石中生产出酒石酸 1869 水合氯醛Chloral Hydrate 1783 从橄榄油中生产出甘油 1875 水杨酸Salicylic Acid 1806 从鸦片中发现及分离出吗啡 18

3、85 安替匹林Antipyrine 1818 从树叶中分离出叶绿素 1888 非那西丁Phenacetin 1819 从从咖咖啡啡中中得得到到咖咖啡啡因因 1897 匹拉米董Aminophenazone 1831 从胡萝卜中分离得到胡萝卜素 1898 苯佐卡因Benzocaine 1886 第一个生物碱毒芹碱的合成 1899 阿斯匹林Aspirin 1890 葡萄糖、果糖、甘露糖的合成 1908 巴比妥Barbital 1901 第一个激素药肾上腺素分离成功 1910 胂凡钠明Arsphenamine 1901 阿托品合成成功 1912 苯巴比妥Phenobarbital 1904 肾上腺素合

4、成成功 1921 普鲁卡因Procain 1909 罂粟碱全合成成功 1923 米帕林Mepacrin 1918 麦角胺生物碱制得纯品 1924 舒拉明钠Suramin 年代 天然物的分离、结构阐明、合成 年代 重要合成药物发明 1921 胰岛素分离取得纯品 1924 硝酸甘油Nitroglycerin 1925 吗吗啡啡的的化化学学结结构构得得以以阐阐明明 1927 帕马喹Pamaquine 1926 通过光照获得Vit D 1931 丁卡因Tetracaine 1928 Vit C分离出纯品 1932 海索比妥Hexobarbital 1932 从睾丸中分离出第一个雄性激素 1933 磺胺

5、柯定Sulfachrysoidine 1933 Vit C全合成成功 1936 磺胺Sulfanilamide 1936 分离出皮质激素并确定化学结构 1945 氯喹Chloroquine 1937 Vit A全合成成功 1945 甲硫氧嘧啶Methylthiouracil 1939 Vit B1结构阐明、全合成成功 1964 甲基多巴Methyldopa 1940 发现青霉素并分离得到纯品 1967 可乐定Clonidine 1944 奎宁全合成成功 1967 乙胺丁醇Ethambutol 1944 链霉素分离得到纯品 1969 格列本脲Glibenclamide 1947 发现氯霉素并阐明

6、其结构 1970 甲氧苄啶Trimethoprin 年代 天然物的分离、结构阐明、合成 年代 重要合成药物发明 1950 胡萝卜素全合成成功 1975 硝苯地平Nifedipine 1951 麦角生物碱结构阐明 1979 顺铂Cisplatin 1952 吗吗啡啡全全合合成成成成功功 1980 吡喹酮Praziquantal 1953 胰岛素结构阐明 1981 卡托普利Captopril 1953 发现利血平 1981 西米替丁Cimetidine 1960 Vit D3全合成成功 1982 阿维A酯Etretinate 1966 PGE1绝对构型确定 1984 他莫昔芬Tamoxifen 1

7、970 甲状腺释放因子全合成成功 1985 氧氟沙星Ofloxacin 1972 Vit B12全合成成功 1988 西沙必利Cisapride 1983 青蒿素全合成成功 1989 米非司酮Mifepristone 1988 青蒿素新药上市作为药用 1989 奥丹西隆Odnsetron 1993 紫杉醇新药上市作为药用 1993 阿仑膦酸钠 Alendronate Sodium 1994 紫杉醇全合成成功 1996 雷洛昔芬Raloxifen 天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代30年代磺胺类药物40年代青霉素类抗生素时代50年代半合成抗生素60年代激素药物时代：皮质激素、口

8、服避孕药70年代化学治疗药、心血管、肿瘤、内分泌80年代合成抗生素等90年代现代药物化学时代，以酶、受体、离子通道、神经传送、病毒药物、新一代抗肿瘤药物 “药物化学”是一门历史悠久的经典科学，具有坚实的发展基础，积累了丰富的内容。随着现代科学技术的快速发展，特别是近年来信息、计算机及分子生物学学科发展的成就又充实了药物化学的内容，使得它又成为一门新兴的极具生气的朝阳学科。细胞器官动物人受体、酶基因高通量筛选普通药理学虚拟筛选 慢性粒细胞性白血病（CML）Novartis公司 Bcr-abl酪氨酸激酶激酶底物基因组基因组靶标靶标药物药物 基因组信息 生物信息学两大研究策略受体ReceptorMe

9、ssengerCell MembraneCellReceptorMessengerCell MembraneCellMessengerCellReceptorCell Membrane常见与受体有关的药物受体 药物 激动或抑制 用途 M型乙酰胆碱受体 氯贝胆碱 激动 胃肠道痉挛 M型乙酰胆碱受体 异丙基阿托品 拮抗 支气管哮喘 肾上腺素能受体阿替洛尔 拮抗 心律失常 肾上腺素能受体可乐定（氯压定）激动 高血压 肾上腺素能受体 普萘洛尔（心得安）拮抗 心律失常 肾上腺素能受体 特拉唑嗪 拮抗 高血压 肾上腺素能受体 沙丁胺醇（舒喘灵）激动 支气管哮喘 肾上腺素能受体 卡维地洛 拮抗 高血压 血管

10、紧张素受体A T1 氯沙坦 拮抗 高血压 血管紧张素受体A T1 依普沙坦 拮抗 高血压 受体 药物 激动或抑制 用途 降钙素受体 降钙素 激动 骨质疏松 多巴胺受体D2 氟哌啶醇 拮抗 精神病 促性腺激素释 放 因 子 受 体 戈那瑞林 拮抗 肿瘤 组胺受体H1 茶苯海明 拮抗 晕动症 组胺受体H2 雷尼替丁 拮抗 胃肠道溃疡 5-羟色胺受体5-HT3 利坦色林 拮抗 止吐药 5-羟色胺受体5-HT4 莫沙必利 激动 胃肠运动障碍 5-羟色胺受体5-HT1B 曲唑酮 激动 抑郁症 5-羟色胺受体5-HT2A/2C 氯氮平 拮抗 精神病 白三烯受体 普仑司特 过敏、哮喘 受体 药物 激动或抑制

11、 用途 阿片受体丁丙诺啡 激动 中枢镇痛 阿片受体阿芬他尼 激动 中枢镇痛 阿片受体吗啡 激动 中枢镇痛 催产素受体 催产素 激动 分娩 前列腺素受体 米索前列醇 激动 胃肠道溃疡 抑生长素受体 奥曲肽 激动 肿瘤 胰岛素受体 胰岛素 激动 降血糖 雌激素受体 雌二醇 激动 性激素 雌激素受体 他莫昔芬 拮抗 肿瘤 雌激素受体 雷洛昔芬 拮抗 骨质疏松 孕激素受体 米非司酮 拮抗 抗早孕 酶的活性中心ENZYMESUBSTRATEactive siteActive SiteActive Site酶的催化作用ENZYMESUBSTRATEENZYMESUBSTRATEENZYMEENZYMESU

12、BSTRATEBLOCKEDBindingReaction常见与酶有关的药物 酶 药物 用途 血管紧张素转化酶（ACE）卡托普利 降血压 HMG-CoA还原酶 洛伐他丁 降血脂 环氧化酶-2（COX2）阿斯匹林 抗炎 芳构化酶 氨鲁米特 乳腺癌 二氢叶酸还原酶 甲氧苄啶 抗菌 二氢叶酸合成酶 磺胺甲基异噁唑 抗菌-内酰胺酶 舒巴坦 消炎 酶 药物 用途 碳酸酐酶 氢氯噻嗪 利尿 Na+|K+A TP酶 强心甙 心脏病 H+|K+A TP酶 奥美拉唑 抗溃疡 甾醇-14-脱甲基酶 咪康唑 抗真菌 单胺氧化酶 托洛沙酮 抗抑郁 黄嘌呤氧化酶 别嘌醇 抗痛风 胸苷激酶、胸苷酸激酶 阿糖胞苷 抗癌、抗

13、病毒 胸苷酸合成酶 5-氟尿嘧啶 抗癌 延胡索酸合成酶 阿苯哒唑 抗寄生虫 酶 药物 用途 RNA聚和酶 利福霉素 抗结核 血栓素合成酶 利多来尔 抗凝血 胆固醇合成酶 美格鲁特 降血脂 醛糖还原酶 依帕司他 糖尿病 乙酰胆碱酯酶 溴新斯的明 重症肌无力 GABA转氨酶 丙戊酸钠 抗癫痫 神经氨酸酶 扎那米韦 流感 蛋白酶 Ampremavir 爱滋病 核糖基转酰胺酶 6-巯基嘌呤 抗癌 钾离子通道OHOHOHOHOHOHOHHOOCSugarHOHOHOHOHOHOHOHOOCSugarOHOHOHOHOHOHOHHOOCSugarHOHOHOHOHOHOHOHOOCSugar抗血栓药-受体

14、阻滞剂作用于血管平滑肌药物和作用于交感神经末梢药物HMG-CoA还原酶抑制剂强心药NO供体药物ACE抑制剂钾通道阻滞剂作用于肾上腺素受体的药物影响胆固醇和甘油三酯代谢药物血管紧张素II受体拮抗剂钠通道阻滞剂钙通道阻滞剂心血管疾病治疗药物氟桂利嗪Diltiazem 维拉帕米硝苯地平吗多明硝酸甘油地高辛米力农匹莫苯烟酸非诺贝特氯贝丁脂塞氯匹定阿司匹林氯吡格雷普萘洛尔拉贝洛尔醋丁洛尔噻吗洛尔奎尼丁美西律普鲁卡因胺普罗帕酮酚妥拉明酚苄明特拉唑嗪可乐定胺碘酮多非利特卡托普利依那普利福辛普利缬沙坦厄贝沙坦缬沙坦氟伐他丁洛伐他丁阿托伐他汀肼屈嗪胍乙啶利血平VitD3与1a-OH VitD3的代谢OHHOHO

15、VitD325-OH-VitD31,25-(OH)2-VitD324,25-(OH)2-VitD3肝肾OHHOOHHOOHOH(无活性)病毒侵染与抗病毒药物作用靶点 肝素、葡聚糖硫酸盐苏拉明、钨酸锑、甲酸磷、叠氮胸苷无环鸟苷、羟基丁基嘌呤、羟基丙氧甲基鸟嘌呤、氟磺阿糖胞苷、氟磺阿糖尿苷三氮唑核苷、干扰素、蛋白酶抑制剂干扰素DNA传统的新药研究与开发的模式 进一步药效学试验进一步药理学实验对先导化合物进行结构修饰体内外动物模型进行初筛现有有机化合物（如染料、植物提取物）新化合物的设计及合成药物临床试验现代的新药开发与研究的内容 先 导 化 合 物天 然 产 物、大 量 筛 选、文 献 专 利基

16、本 循 环临 床 前 研 究生 物 活 性 测 定 及药 效 学 试 验来 源理 化 性 质、3D 小 分 子 库3D 蛋 白 质 结 构、序 列 库分 子 生 物 学受 体 蛋 白 质 克 隆、表 达 等生 物 化 学受 体 蛋 白 质 的 纯 化、结 构 表 征新 化 合 物 的 合 成结 构 分 析 和化 合 物 设 计S A 推 测新 类 似 物 的 预 测全 新 设 计以 小 分 子 为基 础 的 循 环配 体 3D结 构Q S A R受 体 模 建3D-Q S A R以 蛋 白 质 结 构模 型 为 基 础 的 循 环配 体-受 体 三 维 结 构同 源 蛋 白 模 建以 受 体

17、实 验 结 构为 基 础 的 循 环配 体-受 体 三 维 结 构X-R A YN M R生 物 信 息 学 和 组 合 化 学如 有 可 能 “药物化学”是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。创新药物研究新药研究的发现阶段discover新药研究的开发阶段development新药研究的发现阶段创新思想新药设计化学合成（植物来源、抗生素）工艺专利构效关系研究活性筛选药物靶点寻找生物信息学 发明阶段（先导化合物发现）获得自主知识产权（化合物专利）新药研究的开发阶段药效学试验用途专利药理

18、学试验毒理学试验质量标准制定制剂研究处方专利稳定性研究 发展阶段批准与市场医药：全球经济发展的重要支柱产业2200亿美元亿美元1997年年3300亿美元亿美元2000年年6000亿美元亿美元2010年年世界医药市场的总销售额世界医药市场的总销售额我国医药产业仍面临十分严峻的挑战！为了开发一个具有发展前途的新的活性物质，平均要实验10000个合成或天然化合物，耗资数亿美元。开发新药成为一项科学技术含量极高的十分艰难的任务。现代新药设计大致可分为基于疾病发生机制的药物设计（mechanism based drug design）和基于药物作用靶点结构的药物设计（structure based dr

19、ug design）。据统计，现有已知的药物作用靶点有480多个，其中受体占45%、酶占28%，但由于这些靶点的三维结构和功能的复杂性，特别是众多的受体是跨膜蛋白和糖蛋白，其三维结构清楚的不多，从而使新药的合理设计受到限制。候选物候选物化合物筛选 I 期试验 II 期试验 III 期试验 化合物化合物新药5 亿美元，亿美元，1015年年DNADNA2%2%激素和分泌激素和分泌因子因子11%11%核受体核受体2%2%离子通道离子通道5%5%酶酶28%28%未知未知7%7%受体受体45%45%Nature Biotechnology,2001已知治疗性药物靶标的分类发现药物新靶标是产生“重磅炸弹”式创新药物的源头候选物候选物化合物筛选 I 期试验 II 期试验 III 期试验 化合物化合物创新药物体系新药药物靶标药物靶标药物靶标药物靶标:药物作用的靶分子药物作用的靶分子药物化学是药学领域各学科的带头学科化学生命科学（医学、药理学、病理学、微生物学、基因组学）药物化学药理学药物代谢动力学药事管理学毒理学生物化学药物分析学药剂学