早产儿呼吸暂停诊疗新进展-高喜容

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1、早产儿呼吸暂停湖南省儿童医院 新生儿科 高喜容2016年2月早产儿最初几天所面临的问题 呼吸问题：RDS 呼吸暂停 喂养、液体与血糖问题 感染 体温维持早产儿呼吸暂停（AOP）：呼吸停止20s或不足20秒但伴有心动过缓(心率 100 次/分)及发绀(SpO280%)，持续4s，目前主要通过 心电监护/血氧仪作出诊断 周期性呼吸：呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸 停止次/分，持续时间3s，一般无心率和皮肤 颜色的改变AOP的类型中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止 10-25%阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止 10-25%混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中出现中枢性和阻塞

2、性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作 50-75%Apnea of prematurity:from cause to treatment Eur J Pediatr(2011)170:10971105AOP的发生率与胎龄密切相关 国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85%胎龄越小发生比例越高 国内近年来报告AOP发病率约为23%在极低出生体重儿发病率高达90%胎龄越小,AOP消失需要的时间越长 Henderson-Smart DJ et al,Methylxanthine treatment for apnea in preterm

3、 infants.Cochrane Database Syst Rev 2001;3.赵婧等,早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294AOP的终止时间与胎龄呈负相关的终止时间与胎龄呈负相关 胎龄34周 呼吸暂停足月时消失（37-40周）胎龄28周 纠正胎龄足月后仍可持续（43周）胎龄34周 呼吸暂停足月时消失（37-40周）胎龄50 mgL13 mgL负荷剂量10 mg/kg5 mg/kg 维持剂量2.5 mg/kg 一天一次2 mg/kg q6-8h半衰期100h30h达到稳态血浓度时间14 d5dAOP适应症CFDA批准无监测血药浓度不需要需要药物相互作

4、用无无服药方式口服或静脉静脉陈超。早产儿呼吸暂停的防治。小儿急救医学2003年8月第10卷第4期，204-206 理由1咖啡因的药代动力学优于氨茶碱口服或静脉均可Pediatr Drug 2001;3(1):61理由1咖啡因的药代动力学优于氨茶碱80mg/kg-loading dose20mg/kg-loading dose47.4(18.9-79.8)14.7(4.8-25)Charles BG,et al-110 ELBW-DOL12-27W-30WThe Drug Monit.2008;30:709-716.理由1咖啡因对系统功能反应与茶碱比较系统反应系统反应咖啡因咖啡因茶碱茶碱中枢和呼

5、吸刺激心脏刺激平滑肌松弛骨骼肌刺激利尿理由2Adapted with permission of the publisher from Aranda JV,Cook CE,Gorman W,et al.Pharmacokinetic Profile of caffeine in the premature newborn infant with apnea J Pediatr 1979:94:663-668咖啡因对中枢和呼吸的刺激优于茶碱枸橼酸咖啡因全球注册临床枸橼酸咖啡因全球注册临床研究背景：甲基黄嘌呤已使用了二十多年，但并未进行过任何安慰剂对照试验来确认其疗效。需要一项多中心，随机，双盲，

6、安慰剂对照临床研究来确认。筛选筛选随机1：1安慰剂37例枸橼酸咖啡因45例负荷剂量20mg/kg维持剂量 5mg/kg2832 周孕后期且出生超过 24 小时的或 24 小时之内呼吸暂停发作六次以上主要终点：观察10天内的AOP发生率改变第12天进入开放标签理由3Erenberg A et al.Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity:A Double-Blind.Placebo-Controlled Study.Pharmacotherapy.2000 Jun;20(6):644-52.枸橼酸咖啡因治疗7-10天，

7、AOP发作次数减少50%和AOP终止患儿比例显著高于安慰剂组AOP发作次数减少 50%和AOP终止的患儿比例 P=0.02P=0.005Erenberg A et al.Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity:A Double-Blind.Placebo-Controlled Study.Pharmacotherapy.2000 Jun;20(6):644-52.68.9%24.4%43.2%0.0%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%AOP发作次数减少50%AOP终止枸橼酸咖啡因组 n

8、=45安慰剂组 n=37枸橼酸咖啡因治疗7-10天，不良反应发生率与安慰剂组相似枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组不良反应发生率Erenberg A et al.Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity:A Double-Blind,Placebo-Controlled Study.Pharmacotherapy.2000 Jun;20(6):644-52.0510152025便秘注射反应皮疹喂养不耐受坏死性小肠结肠炎贫血胃肠失调低钠血症Incidence(%of neonates)Caffeine citratePlace

9、boP Value:Ns咖啡因与茶碱的随机临床试验解读M Skouroliakou et al.Journal of Paediatrics and Child Health 45(2009)587592主要观察终点：AOP发生次数的改变次要观察终点两个药物的血浆浓度和呼吸暂停发生相关性是否需要血药浓度监测随机1：1茶碱37例负荷剂量4.8 mg/kg维持剂量 2 mg/kg枸橼酸咖啡因33例负荷剂量20mg/kg维持剂量 5mg/kg使用至34周理由43次AOP治疗使用24h7.9 mg/kg/day的早产儿只有76.3%需要其他治疗方法的介入。并且心动过速的发生无差异。咖啡因的最优剂量问题

10、，倍优诺中国上市后将会被不断探索SJ Francart,et al.J Pediatr Pharmacol Ther 2013;18(1):4552内容 使用咖啡因治疗AOP的理由 咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨 使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势 咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值枸橼酸咖啡因里程碑研究CAP研究试验设计体重体重1250g同意出生同意出生10天内天内接受咖啡因治疗接受咖啡因治疗N2006枸橼酸咖啡因组枸橼酸咖啡因组N10061 1：1 1安慰剂安慰剂N10001000Schmidt B et al.Caffeine Therapy for Apnea of Prematuri

11、ty.N Engl J Med.2006 May 18;354(20):2112-21.Schmidt B et al.Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.N Engl J Med.2007 Nov 8;357(19):1893-902.负荷剂量20mg/kg，维持剂量5mg/kg，如持续AOP，维持剂量增加至10mg/kg两组用药停止时间平均为至胎龄34周主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率；次要研究终点为出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍、认知功

12、能障碍、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率R在在1010天内治疗如天内治疗如AOP反反复复,可以采用非药物治可以采用非药物治疗的手段进行干预疗的手段进行干预,出出生生1010天后进入开放试验天后进入开放试验阶段阶段1.两组主要比较10天内使用或不使用咖啡因的结果2.所有患者平均第三天开始服用咖啡因或安慰剂3.咖啡因治疗组使用咖啡因时间为37天，纠正胎龄34周入组人群分析37两组人群分组完全随机，无明显差异Table 1.Table 1.入组基线入组基线特征特征Caffeine GroupCaffeine Group(N=1006)(N=1006)Placebo GroupPlacebo Grou

13、p(N=1000)(N=1000)白种797（79）789（79）黑种67（7）71（7）亚裔84（8）82（8）其他人种58（6）58（6）产前激素一 no.(%)890（88）873（87）绒毛膜羊膜炎一 no.(%)138（14）133（13）刨妇产术一 no.(%)628（62）626（63）新生儿特征新生儿特征体重一 g964186958181胎龄一 wk272272Schmidt B et al.Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.N Engl J Med.2006 May 18;354(20):2112-21.Schmidt B e

14、t al.Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.N Engl J Med.2007 Nov 8;357(19):1893-902.枸橼酸咖啡因治疗组BPD发生率显著 低于安慰剂组枸橼酸咖啡因组和安慰剂组BPD发生率Schmidt B et al.Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.N Engl J Med.2006 May 18;354(20):2112-21.36.30%46.90%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%枸橼酸咖啡因组

15、n=1006安慰剂组n=1000P0.001 OR=0.63枸橼酸咖啡因治疗组需要治疗的动脉导管未闭（PDA）患者比例显著低于安慰剂组枸橼酸咖啡因组和安慰剂组需要治疗的动脉导管未闭患者比例5Schmidt B et al.Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.N Engl J Med.2006 May 18;354(20):2112-21.29.30%4.50%38.10%12.60%0%10%20%30%40%50%需要药物治疗的PDA需要手术治疗的PDA枸橼酸咖啡因组 n=1006安慰剂组 n=1000P0.001 OR=0.67P0.001

16、OR=0.33患儿比例（%）枸橼酸咖啡因治疗组提前一周撤机Schmidt B et al.Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.N Engl J Med.2006 May 18;354(20):2112-21.咖啡因组咖啡因组 n=963安慰剂组安慰剂组 n=954OR值值(95%CI)拔管时纠正胎龄29周30周P 0.001停用CPAP时纠正胎龄30周31周P 0.001停氧时纠正胎龄34周 35周P 0.001枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组死亡或神经系统发育异常患儿比例6Schmidt B et al.Long-Term Effects of C

17、affeine Therapy for Apnea of Prematurity.N Engl J Med.2007 Nov 8;357(19):1893-1902.40.20%46.20%0%20%40%60%枸橼酸咖啡因组n=937安慰剂组n=932P=0.008 OR=0.78与安慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组死亡与安慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组死亡或神经系统发育异常患儿比例显著降低或神经系统发育异常患儿比例显著降低患儿比例（%）枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组脑瘫患儿比例6Schmidt B et al.Long-Term Effects of Caffeine Therapy for

18、Apnea of Prematurity.N Engl J Med.2007 Nov 8;357(19):1893-1902.4.40%7.30%0%3%6%9%枸橼酸咖啡因组n=909安慰剂组n=901P=0.009 OR=0.58患儿比例（%）与安慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组脑瘫与安慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组脑瘫比例显著降低比例显著降低NEJM 2006;354:2112-21 NEJM 2007;357:1893-1902 证证实咖实咖啡因治疗早产儿呼吸暂停有效啡因治疗早产儿呼吸暂停有效 证证实咖实咖啡因的安全性啡因的安全性(短期和长期短期和长期)咖啡因咖啡因使用使用至纠正胎龄至纠

19、正胎龄34周能周能减少减少BPD，PDA的发生率的发生率 咖啡因使用至纠正胎龄咖啡因使用至纠正胎龄34周能周能减少减少神神经发育障碍经发育障碍CAP研究小结内容 使用咖啡因治疗AOP的理由 咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨 使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势 咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值CAP研究的亚组分析CAP研究中不同亚组：治疗AOP、预防AOP以及帮助拔管三个不同亚组分析正压通气ETT和非损伤性或无辅助通气的分析早期治疗（3天）分析Davis et al.The Journal of pediatrics March 2010 Vol.156,No.3A ACaffeinen/NPl

20、acebon/NOR(fixed)95%CIOR(fixed)95%CI死亡或残疾死亡或残疾AOP治疗141/400153/3670.76 0.57,1.02AOP预防94/21988/2040.99 0.67,1.46撤机前使用141/316189/3600.73 0.54,0.990.80 0.66,0.96Test for heterogeneity:P=0.44Test for heterogeneity:P=0.44认知延迟认知延迟AOP治疗110/374117/3410.80 0.58,1.09AOP预防78/20766/1891.13 0.75,1.70撤机前使用105/2851

21、45/3270.73 0.53,1.010.84 0.69,1.02Test for heterogeneity:P=0.25Test for heterogeneity:P=0.25脑瘫脑瘫AOP治疗11/38818/3610.56 0.26,1.19AOP预防10/2159/2001.04 0.41,2.60撤机前使用19/30539/3390.51 0.29,0.910.60 0.40,0.90Test for heterogeneity:P=0.43Test for heterogeneity:P=0.43三组不同治疗目的疗效对照Davis et al.The Journal of p

22、ediatrics March 2010 Vol.156,No.3BPDAOP治疗107/413141/3920.62 0.46,0.84AOP预防84/22694/2110.74 0.50,1.08撤机前使用158/322212/3500.63 0.46,0.850.65 0.54,0.78Test for heterogeneity:P=0.76PDAAOP治疗16/42740/4000.35 0.19,0.64AOP预防10/23323/2200.38 0.18,0.83撤机前使用19/33966/3780.28 0.16,0.480.32 0.23,0.46Test for heter

23、ogeneity:P=0.77但是，咖啡因预防对BPD和PDA获益显著BPD和和PDA的发生率上，预防治疗仍具有临床参考价值的发生率上，预防治疗仍具有临床参考价值0.10.20.512510Favors caffeineFavors placeboDavis et al.The Journal of pediatrics March 2010 Vol.156,No.3咖啡因预防同样可以提早撤机时间BNCaffeineMean(SD)NPlaceboMean(SD)MD(fixed)95%CIOR(fixed)95%CI吸氧时间吸氧时间AOP治疗41033.1(4.9)38734.0(4.3)-

24、0.84-1.48,-0.19AOP预防22334.4(5.8)20835.0(4.4)-0.61-1.66,0.37撤机前使用31935.3(4.5)34736.8(5.4)-1.53-2.29,-0.77-1.02-1.45,-0.58Test for heterogeneity:P=0.24插管时间插管时间AOP治疗41029.8(3.1)38730.4(3.1)-0.61-1.04,-0.19AOP预防22430.0(3.3)20830.6(3.4)-0.64-1.28,-0.09撤机前使用31930.3(3.3)34931.2(3.6)-0.88-1.41,-0.34-0.69-0.

25、99,-0.40Test for heterogeneity:P=0.72正压通气时间正压通气时间AOP治疗41031.3(3.0)38732.2(3.1)-0.86-1.29,-0.43AOP预防22431.5(3.2)20832.5(3.4)-1.02-1.63,-0.40撤机前使用31931.9(3.5)34833.0(3.6)-1.03-1.57,-0.49-0.98-1.28,-0.69Test for heterogeneity:P=0.86-4-2024支持咖啡因支持安慰剂Davis et al.The Journal of pediatrics March 2010 Vol.1

26、56,No.3早期治疗组优势明显Davis et al.The Journal of pediatrics March 2010 Vol.156,No.3早期治疗组在撤机时间上更具临床获益BNCaffeineMean(SD)NPlaceboMean(SD)MD(fixed)95%CIOR(fixed)95%CI吸氧吸氧 Early41333.5(5.2)44235.1(4.6)-1.58-2.24,-0.92 Late59234.4(5.5)55635.0(5.4)-0.57-1.21,0.07-1.06-1.51,-0.60Test for heterogeneity:P=0.03,adju

27、sted 0.10拔管拔管 Early41329.5(2.9)44430.6(3.5)-1.08-1.51,-0.65 Late59330.5(3.8)55630.9(3.5)-0.37-0.79,0.05-0.72-1.02,-0.42Test for heterogeneity:P=0.02,adjusted 0.04CPAP Early41331.2(3.0)44332.6(3.7)-1.35-1.81,-0.90 Late59331.8(4.0)55632.4(3.5)-0.55-0.99,-0.11-0.99-1.30,-0.67Test for heterogeneity:P=0.

28、01,adjusted 0.03-4-2024Favors caffeineFavors placeboDavis et al.The Journal of pediatrics March 2010 Vol.156,No.32013欧洲RDS指南对AOP治疗的药物推荐早产儿呼吸暂停应该使用咖啡因治疗（A）咖啡因有助于准备撤机的早产儿（A）有机械通气高危因素,体重低于1250g,需要无创呼吸机辅助通气的早产儿，同样应使用咖啡因（B）研究结论咖啡因卓越的药代动力学以及临床获益成为AOP治疗的首选咖啡因可以帮助拔管提高成功率，提早撤机时间咖啡因的安全范围远优于其他甲基黄嘌呤类药物，咖啡因的剂量优化将进一步被中国专家确认，期待中国个体化治疗的探索CAP研究证实，使用咖啡因至34周临床获益明显，降低BPD和PDA的发生率，提高生存质量，降低脑瘫的发生率预防咖啡因能够降低BPD和PDA的发生，提早撤机时间，具有药物经济学意义。早产儿咖啡因使用适应症-中国？湖南？早产儿呼吸暂停 频繁发作（每小时发作23次以上者）每次发作需皮囊加压呼吸才能恢复者，需 立即开始治疗 孙眉月,极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-2 帮助早产儿撤离呼吸机（撤机前应用）早期应用（生后3天内）降低早产儿并发症 医学？有时是治愈 常常是安慰 尽力去帮助 谢谢