钙通道阻滞剂概述

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1、钙通道阻滞药概述 n分类n作用机制n药理作用n临床应用n药物相互作用n注意事项等分类l选择性钙通道调节药1、二氢吡啶类 硝苯地平、尼莫地平、拉西地平、非洛地平、氨氯地平2、苯烷胺类 维拉帕米、加洛帕米、噻帕米 3、硫氮卓类 地尔硫卓、克仑硫卓l非选择性钙通道调节药 普尼拉明、氟桂嗪等 分类理化性质结合位点离子通道状态二氢吡啶类疏水膜外侧失活硫氮卓亲水膜内侧失活、激活苯烷胺亲水膜内侧失活、激活三种钙通道阻滞药比较作用机制与受体结合位点结合 降低通道开发频率 减少外钙内流 结合能力与膜的去极化成正比，与失活或静息状态结合，阻滞两者向激活状态转化，与激活状态结合则促使其向失活状态转化。药理作用n心肌

2、n平滑肌n抗动脉粥样硬化n红细胞和血小板n肾脏保护负性频率负性传导负性肌力注意降低心肌收缩，兴奋-收缩脱偶联，降低心肌耗氧量血压下降导致反射性交感神经活性增高，部分抵消该作用减慢房室结传导降低窦房结自律性心绞痛心衰心律失常心肌外周血管扩张：硝苯地平维拉帕米地尔硫卓负性频率 维拉帕米地尔硫卓负性肌力 维拉帕米和地尔硫卓效应相当 平滑肌主要舒张动脉，舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量和侧支循环量。舒张脑血管，增加脑血流量舒张外周血管，解除痉挛松弛支气管平滑肌，较大剂量松弛胃肠道、输尿管和子宫平滑肌。减轻红细胞损伤、抑制血小板活化排钠利尿,不引起水钠潴留,保护肾脏抗动脉粥样硬化减少钙超载引

3、起的动脉壁损害抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成，增加血管壁顺应性抑制脂质过氧化，保护内皮细胞增加细胞内cAMP含量，提高溶酶体酶和胆固醇酯的水解活性，有助于动脉壁脂蛋白的代谢，降低胆固醇水平肾脏保护钙离子增多，膜脆性增加；抑制钙离子内流，减轻钙超负荷对红细胞的损伤抑制TXA2的产生和由ADP、5-HT等引起的血小板聚集n药代动力学参数：口服生物利用度%产生作用时间半衰期（h）分布（蛋白结合率）消除硝苯地平45-701min静注，5-20min口服，舌下490%80%原药及代谢产物尿排维拉帕米20-351.5min静注，30min口服690%70%肾排，15%胃肠道消除地尔硫卓40-6530mi

4、n口服3-470-80%肝脏灭活，粪排对冠脉扩张作用相当，硝苯地平无负性肌力和负性频率作用负性频率 维拉帕米大于地尔硫卓负性肌力：维拉帕米和地尔硫卓效应相当外周血管扩张：硝苯地平维拉帕米地尔硫卓n心血管效应：硝苯地平n并发心源性哮喘的高血压危象，合并心绞痛、肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高脂血及恶性高血压；外周血管痉挛性疾病,对变异型心绞痛最好，尤伴高血压者（宜与合用）n普通片剂、控释片、缓释片n10mg，tid,维持剂量10-20mg,tid，最大剂量小于0.12gn缓释片一次10-20mg，bidn控释片 30mg,60mg,qdnADR：外周水肿、头晕、头痛、恶心、面部潮红、一过性低血压、心梗

5、、充血性心衰、肺水肿、皮疹禁忌症n已知对硝苯地平或本品中任何成份过敏者。n心源性休克。n有KOCK小囊的患者（直肠结肠切除后作回肠造口）。n不得与利福平合用n怀孕20周内和哺乳期妇女n重度主动脉瓣狭窄，近期心梗（最近4周内）n心力衰竭及严重主动脉瓣狭窄的患者，当血压很低时，服用本品，应十分慎重 n肝肾不全、已合用受体阻滞剂的患者，慎用本品，宜小剂量开始。n控释片有不可变形的物质胃肠道严重狭窄的患者使用本品时应慎重，因为有可能发生梗阻。相互作用n-受体阻滞剂 绝大多数患者合用本品有较好的耐受性和疗效，但个别患者可能诱发和加重低血压、心力衰竭和心绞痛，严重主动脉狭窄者危险更大。n与硝酸酯类药物合用

6、，可使心率增加，血压降低。n地尔硫卓可延缓硝苯地平的降解。若需联合用药，应严密监察患者病情。可能需要减少本品用量。n西沙必利可使本品的血浆浓度升高。n其他抗高血压药物例如利尿剂、-受体阻滞剂、ACEI、AT1-拮抗剂、其它钙拮抗剂、-肾上腺素阻滞剂、PDE5抑制剂以及-甲基多巴可加强本品的抗高血压作用n与他克莫司合用时，增加他克莫司的血药浓度，个别病例需降低剂量 注意事项n麻醉接受冠脉移植术出现严重低血压（尤合并），应至少停药36小时。n心绞痛和/或心肌梗死极少数患者，特别是严重冠脉狭窄患者服用硝苯地平或加量期间，出现心梗、心绞痛危险增加（反射性心率加快引起）。n长期给药避免骤停，发生停药综合

7、征n肝功能损害患者、严重脑血管疾病，用药须严格监测，必要时减少剂量 n肾功能不全患者在接受本品治疗时，可能会出现一过性肾功能恶化。n n细胞色素P450 3A4系统的弱效至中效抑制剂可能使硝苯地平的血浆浓度增加，例如：大环内酯类抗生素（例如红霉素）抗-HIV蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）吡咯类抗真菌药（例如酮康唑）抗抑郁药奈法唑酮和氟西汀奎奴普丁/达福普汀丙戊酸西咪替丁n西柚汁会使本品的血药浓度升高并延长本品的作用时间n与苯妥英合用时，本品的生物利用度降低 n本品能减慢长春新碱的排泄。从而增加后者的毒副作用 n本品能增加地高辛和茶碱血药浓度n与高蛋白结合率药物如苯妥英钠、双香豆素类、奎尼丁、奎宁

8、、华法林等，这些药的游离浓度常发生改变。如合用双香豆素抗凝药后凝血时间增加；可引起血浆中奎尼丁浓度的降低，而当停止使用硝苯地平后，血浆中奎尼丁浓度会显著升高。尼群地平n血管松弛较硝苯地平强，作用温和持久，n各型高血压、稳定型心绞痛尼莫地平 拉西地平n高血压伴脑血管病、稳定型心绞痛n血管选择性强，不易引起反射性心动过速和心输出量增加n起效慢，时间长，具有抗动脉粥样硬化 n轻中度n氨氯地平和非洛地平：作用出现慢、维持时间长，舒张血管强而负性肌力弱，反射性激活作用弱，可降低左室肥厚（与ACEI相当）n氨氯地平抗动脉作用硬化，抗TNF-a及IL，后者可参与抗CHF，长期应用治疗左室功能障碍伴心绞痛、高

9、血压者，降低病死率。n继发于冠心病、高血压、舒张功能障碍的CHF，尤其他药无效，但伴房室传导阻滞、低血压、左室功能低下伴后负荷低严重收缩功能障碍的不宜使用。治疗CHF非洛地平n高血压、稳定型心绞痛 n面部潮红、头痛、剂量相关的踝部水肿 n严重肾损慎用失代偿性心衰、急性心肌梗死、妊娠妇女、不稳定性心绞痛患者，对非洛地平及本品中任一成份过敏者。n普通片、缓释片 n治疗剂量5mg,维持剂量5-10mg,qd 65以上患者起始剂量2.5mg 氨氯地平 n降压平缓，时间长n1.经血管造影证实的冠心病，EF40%且无心衰 2.高血压3.心绞痛(变异型和慢性稳定性)nADR:心悸、头痛、面红、水肿n达峰时间

10、6-12h,绝对生物利用度64-80%，血浆蛋白结合率97.5%，表观分布容积21L/Kg,终末消除半衰期35-50h,肝功能不全患者t1/2为56h，qd给药，7-8天达稳态。10%原型和60%代谢物尿排。n初始剂量为1片（5mg），qd,最大剂量10mg,qd,虚弱或老年患者、伴有肝功能不全患者初始剂量为2.5mg;治疗心绞治疗心绞痛痛有效剂量为2片（10mg）/日,qd；左旋氨氯地平2.5mg,qd，最大5mg。n对二氢吡啶类药物或本品中任何成分过敏的病人禁用。n在严重的主动脉狭窄患者，本品与其它周围血管扩张剂合用时，症状性低血压可能发生，应慎重。n充血性心衰患者使用应谨慎n心绞痛加重或

11、心肌梗死 极少数患者特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用络活喜治疗或增加剂量时，可出现心绞痛恶化或发生急性心肌梗死。n络活喜用于重度肝功能不全患者时应缓慢增量相互作用n不影响地高辛、苯妥英钠、华法林或吲哚美辛与血浆蛋白的结合n辛伐他汀：暴露量增加了77%,应将剂量限制在20mg/日以下nCYP3A4抑制剂 与红霉素同服，及在老年患者中与地尔硫卓同服，血浆浓度升高，同服时应监测低血压及水肿症状n与CYP3A4诱导剂同服时应慎重抗心律失常维拉帕米、地尔硫卓 抑制L型钙通道，降低窦房结自律性，减慢房室结传导、抑制胞内钙超载 n降低自律性：4相去极化速率延缓n减少或消除后除极n减慢房室结

12、传导，终止折返：抑制动作电位0相上升的最大速率和振幅n减慢心室率：房扑、房颤n延长ERP：窦房结、房室结维拉帕米n达峰时间2-3h,维持6h，首过明显，生物利用度10-30%，蛋白结合率90%，t1/2为3-7h，严重肝功能不全时清除半衰期延长至1416小时.经CYP3A4代谢，并抑制该酶，活性代谢物为去甲维拉帕米。约75%经肾排泄，血液透析不能清除n室上性和房室结折返性心律失常，阵发性室上性心动过速首选 nADR:便秘、低血压、头痛、外周水肿、腹胀、腹泻、瘙痒等 禁忌症n充血性心力衰竭 n病窦综合症（已安装并行使功能的心脏起搏器病人除外)n或度房室阻滞(已安装并行使功能的心脏起搏器病人除外)

13、n房扑或房颤病人合并房室旁路通道n严重左心室功能不全、低血压或心源性休克n已用受体阻滞剂或洋地黄中毒的病人n已知对盐酸维拉帕米过敏的病人慎用n肝肾功能损害、老年人n肌肉萎缩病人静脉应用n颅内压增高者静脉应用时小心相互作用n抗心律失常药、抗心律失常药、受体阻滞剂、吸人性麻醉剂、抗高血压受体阻滞剂、吸人性麻醉剂、抗高血压药物、利尿剂和血管扩张剂：药物、利尿剂和血管扩张剂：增强对心血管系统的影响（重度房室传导阻滞、重度心率减慢、心衰发生、增强降压作用）n减少地高辛地高辛的肾脏排泄，增加血药浓度5075%。n增加阿霉素阿霉素的血药浓度n本品抑制CYP3A4和/或P-gp，可能会升高秋水仙碱的血浆浓度，

14、不推荐同时使用维拉帕米和秋水仙碱n增加病人对锂锂的敏感性(神经毒性)n可能增强神经肌肉阻滞剂和肌肉松弛剂的活性。联合使用时二者需减量。n丹曲林：伴随使用可导致心血管虚脱。n阿司匹林：会增加出血倾向n3A4抑制剂：本品和/或该类药物血药浓度 ，如吡咯类抗真菌剂、蛋白酶抑制剂、大环内酯类制剂、西咪替丁，5-羟色胺受体拮抗剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、苯二氮杂卓类和其他抗焦虑药（如丁螺环酮）；葡萄柚可增加本品的血浆浓度。n3A4诱导剂：本品血药浓度 如苯妥英，利福平，苯巴比妥，卡马西平，排尿酸药（如磺吡酮），贯叶连翘（圣约翰草提取物）n酶作用底物：增加这些药物的血浆浓度 如抗心律失常药（如胺碘酮和奎尼丁

15、），CSE抑制剂（如辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀），咪达唑仑，环孢素环孢素，依维莫司，西罗莫司，他克莫司，茶碱茶碱，哌唑嗪，特拉唑嗪n增高奎尼丁血浆浓度，可能发生血压过度降低，肥厚梗阻型心肌病的患者可能出现肺水肿n在以较高剂量的维拉帕米和辛伐他汀辛伐他汀同时给药的时候，肌病肌病/横横纹肌溶解的风险纹肌溶解的风险会升高。注意事项n轻度心力衰竭的病人如有可能必须在使用维拉帕米治疗之前已由洋地黄类或利尿剂所控制。n减弱神经肌肉传导，肌肉萎缩病人可能需要减量n引起转氨酶增高，应定期监测肝功能。n肥厚性心肌病主动脉瓣下狭窄的病人，最好避免联合用药盐酸维拉帕米片n(服用洋地黄)慢性心房颤动，每日量240

16、320mg，tid或qidn(未服用洋地黄)预防阵发性室上性心动过速，每日量240480mg，tid或qidn5岁以上：80mg，tid或qid n15岁：每日量48mg/Kg，tid；或4080mg，tid。n严重肝功能不全时，正常剂量的30%。盐酸维拉帕米缓释片n每日量1-2片，qd或bidn初始每日1片晨服，如疗效不足，晚上加服1/21片，耐受性增强的患者（老年人或身体瘦弱者）服用1片。n日安全剂量不超过480mg维拉帕米注射液n起始剂量为510mg或0.0750.15mg/kg，缓慢静脉注射至少2分钟，疗效不佳时，首剂1530min后再给一次510mg或 0.15mg/kgn日总量不超

17、过50100mgn症状性低血压、心动过缓、眩晕、头痛、皮疹、严重心动过速。n禁忌症：重度充血性心力衰竭(继发于室上性心动过速且可被维拉帕米纠正者除外)、室性心动过速、已用受体阻滞剂或洋地黄中毒的病人。地尔硫卓 n室上性心动过速、手术时异常高血压的急救处置、高血压、高血压急症、心绞痛、肥厚型心肌病n常见浮肿、心动过缓、房室传导阻滞、低血压、头痛、恶心、眩晕、皮疹、无力。n一次30mg(1片)，一日4次；缓释片一次90-180mg(12片)/次，每日1次；注射剂10mg缓慢静注 禁忌症n病态窦房结综合症未安装起搏器者。nII或III度房室传导阻滞未安装起搏器者。n低血压或心源性休克患者n对本品过敏

18、者。n严重充血性心衰、严重心肌病患者n急性心肌梗塞或肺充血者药物相互作用n本品可增加普萘洛尔生物利用度近50%n西咪替丁可明显增加本品血药浓度峰值及药时曲线下面积n地高辛：有报告本品可使地高辛血药浓度增加20%，但也有不影响的报告，结果矛盾n麻醉药两药合用时须仔细调整剂量注意事项n肝肾功能受损者应用本品应谨慎。n在心室功能受损的患者单用或与受体阻滞剂合用的经验有限，因而这些患者应用本品须谨慎。n静脉注射地尔硫卓可引起直立性低血压，血流动力学恶化的室上性心动过速患者静脉给予地尔硫草应谨慎 n静脉注射地尔硫卓也存在急性肝功能损害的危险。n室性心动过速患者，宽QRS心动过速患者（QRS0.12s）使用钙通道阻滞剂可能会出现血流动力学恶化和室颤。静脉注射地尔硫卓前，明确宽QRS复合波为室上性或室性是非常重要的。