合成路线的计的技巧

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1、1合成路线设计技巧合成路线设计技巧有机化学有机化学进展课件有机化学进展课件2主要学习内容主要学习内容逆向切断技巧逆向切断技巧导向基的应用导向基的应用保护基的应用保护基的应用 逆向合成法常用术语逆向合成法常用术语 常见几种类型化合物的常见几种类型化合物的逆向切断技巧逆向切断技巧 3 逆向合成法常用术语逆向合成法常用术语 一、合成子：一、合成子：合成子是指逆向合成法中拆开目标分子所得到的各个合成子是指逆向合成法中拆开目标分子所得到的各个组成结构单元。组成结构单元。二、逆向官能团变换二、逆向官能团变换 所谓逆向官能团变换就是在不改变目标分子基本骨架的前所谓逆向官能团变换就是在不改变目标分子基本骨架的

2、前提下变换官能团的性质或位置的方法。一般包括下面三种提下变换官能团的性质或位置的方法。一般包括下面三种变换。变换。1 1、逆向官能团互变简称、逆向官能团互变简称FGIFGI，例如：，例如：OOH42 2、逆向官能团添加简称、逆向官能团添加简称FGAFGA，例如：，例如：3 3、逆向官能团除去简称、逆向官能团除去简称FGRFGR，例如：，例如：OOOCOOHOOOH5逆向切断技巧逆向切断技巧一、碳杂键先切断一、碳杂键先切断 和杂原子连在一起的键，往往不如碳和碳之间的键稳定，和杂原子连在一起的键，往往不如碳和碳之间的键稳定，并且，在合成时此键也容易生成。例如：并且，在合成时此键也容易生成。例如：O

3、OHBrHOFGIFGIEtOOCCH3COOEt+Br+6OOHOOHOHCOOHCHOOHHCNHCHO+CHO+(2)二、目标分子活性部位切断，例如：二、目标分子活性部位切断，例如：COOHBrFGIOHFGIOFGAOCCIO+7三、添加辅助基团后切断三、添加辅助基团后切断NH2PhFGIPhNO2FGAPhNO2NO2PhH2/Pt-CTM.+(1)FGAFGIOHOMgBr+(2）8四、利用分子的对称性四、利用分子的对称性 有些目标分子具有对称面或对称中心，利用分子的对称有些目标分子具有对称面或对称中心，利用分子的对称性可以使分子结构中的相同部分同时接到分子骨架上，从而性可以使分子

4、结构中的相同部分同时接到分子骨架上，从而使合成问题得到简化。例如：使合成问题得到简化。例如：OCOOEtCOOEtEtOOCBrBrCH3COOEtCCEtOOCEtOOCCH2(COOEt)2+OCH2(COOEt)2+需要活化9常见几种类型化合物的逆向切断技巧常见几种类型化合物的逆向切断技巧 一、一、氰醇或氰醇或羟基酸羟基酸 羟基酸可由羟基酸可由氰醇水解得到，氰醇水解得到，氰醇可由氰醇可由醛、酮与氰化氢加成得到。醛、酮与氰化氢加成得到。RROHCOOHCRROHCNCRRCOHCN+例如：COOHOHCOOEtOHCNCOOEtCOOHHCOOEtCH3COOHBrCHOCOOHHCN+需

5、要活化+10二、二、二醇二醇对称的对称的二醇二醇对称的对称的二醇可利用酮的双分子还原得到。二醇可利用酮的双分子还原得到。不对称的不对称的二醇二醇不对称的不对称的二醇可回推到烯烃后再切断二醇可回推到烯烃后再切断COHOOH2R4HOOHR1R2R3FGICCCOPh3PC+-11三、三、，不饱和羰基化合物或不饱和羰基化合物或羟基羰基化合物羟基羰基化合物 ，不饱和羰基化合物可由不饱和羰基化合物可由羟基羰基化合羟基羰基化合物脱水得到，物脱水得到，羟基羰基化合物可用醇醛缩合反羟基羰基化合物可用醇醛缩合反应来制备。应来制备。OOOHCOCO+OPhPhOHOPhPhOOFGIPhPhOHOPhCHO+2

6、124 4、1 1，3 3二羰基化合物二羰基化合物 克莱森缩合是制备克莱森缩合是制备1 1，3 3二羰基化合物的重要反二羰基化合物的重要反应，故常进行下述切断。应，故常进行下述切断。OOOOOOEtOOEtOCN-+OOCH3OHOOHCH3OHOCH3HCOOOHHCOOEt+135 5、1 1，4 4二羰基化合物二羰基化合物 1 1，4 4二羰基化合物可由二羰基化合物可由卤代酮或卤代酮或卤代酸酯与卤代酸酯与含含活泼氢的羰基化合物活泼氢的羰基化合物(乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯)作用而作用而得：得：R-C-CH2CH2-C-ROOR-C-CH2+R-C-CH2-XOOCOOEtOOOOOBr+例

7、2：14所以需要先将环己酮转变为它的烯胺而达到目的。所以需要先将环己酮转变为它的烯胺而达到目的。合成：合成：OOBrCOCH3O+OOOBrNH+NH+/H2OOO1)2)但若含但若含活泼氢的羰基化合物为普通的醛、酮，活泼氢的羰基化合物为普通的醛、酮，得到的是得到的是，环氧化合物，如：环氧化合物，如：156 6、1 1，6 6二羰基化合物二羰基化合物 1 1，6 6二羰基化合物可由环己烯或其衍生物氧化二羰基化合物可由环己烯或其衍生物氧化而得，故常作下述逆推：而得，故常作下述逆推：ORRORR16导向基的应用导向基的应用 就是引入一个被称为导向基的基团，用此基团就是引入一个被称为导向基的基团，用

8、此基团来引导该反应按需要进行。一个好的导向基还应具来引导该反应按需要进行。一个好的导向基还应具有有“召之即来，挥之即去召之即来，挥之即去”的功能。就是说，需要的功能。就是说，需要时很容易地将它引入，任务完成后又可方便地将其时很容易地将它引入，任务完成后又可方便地将其去掉。例如，合成去掉。例如，合成1 1，3 3，5 5三溴苯三溴苯 ，根据引入的，根据引入的导向基所起的作用不同，可分为下述三种导向形式：导向基所起的作用不同，可分为下述三种导向形式：活向导向活向导向 、钝化导向、钝化导向 、封闭特定位置进行导向、封闭特定位置进行导向 例如，合成1，3，5三溴苯 17一、活向导向一、活向导向在分子中

9、引进一个活化基作为控制单元，把反应导向在分子中引进一个活化基作为控制单元，把反应导向指定的位置称为活化导向。指定的位置称为活化导向。OOOOO+O18在中间体在中间体 中，中，C C2 2和和C C6 6均能和甲基乙烯基均能和甲基乙烯基酮发生酮发生MichaelMichael加成，为了将反应控制在加成，为了将反应控制在C C6 6位上，位上，可在可在C C6 6位上先引进甲酰基来活化位上先引进甲酰基来活化C C（6 6）H H键，然键，然后和甲基乙烯基酮加成，用碱水解脱除甲酰基，再环后和甲基乙烯基酮加成，用碱水解脱除甲酰基，再环合成靶分子。合成靶分子。O26HCO2EtOOHCOOOHCOO2

10、%K2CO3-EtOHOO目 标分子19oo+Bro可以预料，当可以预料，当2 2甲基环己酮与烯丙基溴作用时，会生甲基环己酮与烯丙基溴作用时，会生成混合产物，这个困难可以用甲酰基活化导向。成混合产物，这个困难可以用甲酰基活化导向。HCO2MeCHOBrCHOOH-目 标分子OOO20二、钝化导向二、钝化导向H2NBrNH2(CH3CO)ONHCOCH3Br2BrNHCOCH3H2O目 标分子 三、封闭特定位置进行导向三、封闭特定位置进行导向 有些有机分子对于同一反应，可以存在多个活性部有些有机分子对于同一反应，可以存在多个活性部位。在合成中，除了可以利用上述的活化导向、钝化导位。在合成中，除了

11、可以利用上述的活化导向、钝化导向以外，还可以引入一些基团，将其中的部分活性部位向以外，还可以引入一些基团，将其中的部分活性部位封闭起来，阻止不需要的反应发生。这些基因被称为阻封闭起来，阻止不需要的反应发生。这些基因被称为阻断基，反应结束后将其除去。在苯环上的亲电取代反应断基，反应结束后将其除去。在苯环上的亲电取代反应中，常引入磺酸基、羧基、叔丁基等作为阻断基例如：中，常引入磺酸基、羧基、叔丁基等作为阻断基例如：21CH3ClCH3H2SO4CH3SO3HCl2，FeCH3ClSO3HH2O,H+150。C目 标分子22保护基的应用保护基的应用一个合适的保护基应具备下列条件：一个合适的保护基应具

12、备下列条件：1 1 引入时反应简单、产率高；引入时反应简单、产率高；2 2 能经受必要的和尽可能多的试剂的作用；能经受必要的和尽可能多的试剂的作用；3 3 除去时反应简单、产率好，其它官能团应不受影响；除去时反应简单、产率好，其它官能团应不受影响；4 4 对不同的官能团能选择性保护。对不同的官能团能选择性保护。以下分别介绍几种官能团的保护方法。以下分别介绍几种官能团的保护方法。一、羟基的保护一、羟基的保护23 醇易被氧化、酰化和卤化，仲、叔醇常易脱水。在醇易被氧化、酰化和卤化，仲、叔醇常易脱水。在众多的保护法中，最常用的可归纳为三类：众多的保护法中，最常用的可归纳为三类：醚类、醚类、缩醛类或缩

13、酮类和酯类。缩醛类或缩酮类和酯类。1 1、转变成醚（叔丁醚、苄醚、转变成醚（叔丁醚、苄醚 ）2 2、转变成缩醛或缩酮：、转变成缩醛或缩酮：2,3-2,3-二氢二氢-4H-4H吡喃（）能与醇吡喃（）能与醇类起酸催化加成，生成四氢吡喃醚（一个缩醛系类起酸催化加成，生成四氢吡喃醚（一个缩醛系统）。统）。O+HORH+OOR24HOCH2CCHoH+OCH2CCHOC2H5MgBrOOCH2CCMgBr1)CO22)H2OOOCH2CCCO2H20%H2SO4猛烈 振 荡HOCH2CCCO2H253、转变成酯类醇与酰卤、酸酐作用形成羧酸酯，或与氯甲酸酯作用形成碳酸酯，这是最常用来保护羟基的方法。ROH

14、(CH3CO)2OROCCH3O碱/H2O或NH3/CH3OHROH吡 啶26二二、胺基的保护、胺基的保护胺类化合物具有易氧化、烷基化及酰基化的特性，仅简述氨基的几种重要保护方法。1、转变成酰基衍生物。将胺转变成取代的酰胺是一个简单而应用很广的氨基保护法。H2NCH2CH2CHO(CH3CO)2OCH3CONHCH2CH2CHOKMnO4CH3CONHCH2CH2COOHH2NCH2CH2COOH272 2、转变成烷基衍生物、转变成烷基衍生物 用烷基保护氨基主要是用苄基或三苯。由于这些基用烷基保护氨基主要是用苄基或三苯。由于这些基团特别是三苯甲基的空间位阻效应对氨基可以起到团特别是三苯甲基的空

15、间位阻效应对氨基可以起到很好的保护作用，而且还能很容易地除去。很好的保护作用，而且还能很容易地除去。三、羰基的保护三、羰基的保护最重要的还是形成缩醛和缩酮。最重要的还是形成缩醛和缩酮。O28OFGIOO+CH3IO+Br需 要活化OCO2Me1)EtONa2)BrOCO2MeH+HOOHOO1)NaNH22)CH3IOOH2,Pd-C,BaSO4目 标分子HClH2OO29四、羧基的保护四、羧基的保护 羧基一般用转变成酯的方法加以保护。转变成羧基一般用转变成酯的方法加以保护。转变成甲酯、乙酯、叔丁酯、苄酯或取代苄基酯等较为常甲酯、乙酯、叔丁酯、苄酯或取代苄基酯等较为常见。见。COOHCOOMeCOOEtNaOH,H2OCOOHROH,H+R=Me,Et