药理学g034第四节组胺H1受体拮抗剂

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1、第四节组胺第四节组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂Histamine H1 Receptor AntagonistsHistamine H1 Receptor Antagonists 3-753-75、经典、经典H1H1受体拮抗剂有何突出的不良受体拮抗剂有何突出的不良反应？为什么？第二代反应？为什么？第二代H1H1受体拮抗剂如何受体拮抗剂如何克服这一缺点？克服这一缺点？97,10897,108 3-763-76、经典、经典H1H1受体拮抗剂的几种结构类型受体拮抗剂的几种结构类型具有一定的联系。试分析由乙二胺类到氨具有一定的联系。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构基醚类、丙胺

2、类、三环类、哌嗪类的结构变化。变化。组胺的结构组胺的结构 4 4（5 5）-（2-2-氨乙基）咪氨乙基）咪唑唑.N1=N.N1=N，N3=NN3=N，侧链，侧链N=NN=NNHNNH2NHNNH2COOH组胺酸脱羧酶组胺酸脱羧酶HistamineHistidine H1H1受体受体 支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧 通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，变态反应通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，变态反应 H2H2受体受体 激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活 胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋

3、白酶，溃疡胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，溃疡 H3H3受体受体 分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制一、一、H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂 按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。类、丙胺类、三环类和哌啶类等。亲亲脂脂性性芳芳环环部部分分NNONCN乙乙二二胺胺类类，哌哌嗪嗪类类氨氨基基醚醚类类丙丙胺胺类类、哌哌啶啶类类、三三环环类类NHNNH2主要学习药物主要学习药物.马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏 丙胺类丙胺类.盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪 哌嗪类哌嗪类（一）乙二胺类（一）乙二胺类H1H1

4、受体拮抗剂受体拮抗剂 具有如下基本结构，式中具有如下基本结构，式中ArAr可为苯基、对位可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；取代苯基或噻吩基；ArAr常为苯基或常为苯基或2-2-吡啶吡啶基，基，R R及及RR常为甲基，也可环合成杂环。常为甲基，也可环合成杂环。抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。NNArAr（一）乙二胺类（一）乙二胺类 第一个用于临床的药物是安体根第一个用于临床的药物是安体根(Antergen)(Anterg

5、en)。对其进行结构改造衍生出系列的。对其进行结构改造衍生出系列的H1H1受体拮抗剂，例如曲吡那敏受体拮抗剂，例如曲吡那敏（TripelenamineTripelenamine）等，）等，将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物合后演变出哌嗪类药物,也具有抗过敏作用，也具有抗过敏作用，这类药物最终发展出西替利嗪这类药物最终发展出西替利嗪(Cetirizine)(Cetirizine)等，等，作用强而持久，且无镇静作用。作用强而持久，且无镇静作用。将乙二胺的氮原子构成杂环，例如安他唑啉将乙二胺的氮原子构成杂环，例如安他唑啉(Antazo

6、line)(Antazoline)。(二二)氨基醚类氨基醚类H1受体拮抗剂受体拮抗剂 用用Ar（Ar）CHO-代替乙二胺类的代替乙二胺类的ArCH2（Ar）N-部部分就成为氨基醚类。分就成为氨基醚类。第一代氨基醚类第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。疗失眠。对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的构型体的活性通

7、常高于活性通常高于R构型体。构型体。第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静。第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静。ONRRArAr盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明(Diphenhydramine Hydrochloride)(Diphenhydramine Hydrochloride)化学名：化学名：N,N-N,N-二甲基二甲基-2-(-2-(二苯基甲氧基二苯基甲氧基)乙乙胺盐酸盐胺盐酸盐 用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗.为克服其嗜睡和中枢抑制副作用为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉将苯海拉明与中枢兴奋药明与中枢兴奋药8-8-氯茶碱成盐，称作茶苯海氯茶碱

8、成盐，称作茶苯海明明Dimenhydriate,Dimenhydriate,乘晕宁乘晕宁)是常用的抗晕动是常用的抗晕动病药物。病药物。白加黑白加黑【主要成份】【主要成份】(美息伪麻片美息伪麻片)每片含每片含 日用片日用片 夜用片夜用片对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 325mg 325mg325mg 325mg盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱 30mg 30mg30mg 30mg，氢溴酸右美沙芬氢溴酸右美沙芬 15mg 15mg15mg 15mg盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 0.25mg0.25mg【包装】【包装】铝塑，每盒铝塑，每盒1 1板，每板含日用片板，每板含日用片1010片，夜用片片，夜用片5 5片片 【

9、生产企业】东盛科技盖天力制药股份有限公司【生产企业】东盛科技盖天力制药股份有限公司 白加黑组方独特，黑白分明，白天服白片不瞌睡，晚上服白加黑组方独特，黑白分明，白天服白片不瞌睡，晚上服黑片睡得香！黑片睡得香！第二代氨基醚类第二代氨基醚类H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂NOCl氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1H1受体有较高的选择性，属于第二代抗受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。组胺药。氯马斯汀氯马斯汀 ClemastineClemastineOClN司他斯汀司他斯汀 Setastine Setastine NRRArAr（三）丙胺类（三）丙胺类 乙二胺类

10、中的乙二胺类中的ArCH2ArCH2（ArAr）N-N-被被ArAr（ArAr）CH-CH-置换，置换，或将氨基醚类中的或将氨基醚类中的-O-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。去掉，就成为丙胺类抗组胺药。与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。现象较轻。第二代，不饱和类似物第二代，不饱和类似物 马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏Chlorphenamine MaleateChlorphenamine MaleateN N，N N-二甲基二甲基

11、-（4-4-氯苯基）氯苯基）-2-2-吡啶丙胺顺吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。丁烯二酸盐，又名扑尔敏。S S-构型的活性强，急性毒性小。构型的活性强，急性毒性小。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。有嗜睡、口渴、多尿等。例五、马来酸氯苯那敏例五、马来酸氯苯那敏 一）、药名提示：一）、药名提示：CHCOOHCHCOOH 1 1、“马来酸马来酸”即含即含 CHCOOH C

12、HCOOH 2 2、“氯苯氯苯”提示含氯苯结构；提示含氯苯结构；3 3、“那敏那敏”（naminnamin）为含胺结构的意思。）为含胺结构的意思。二）、结构分析：二）、结构分析：1 1、含手性碳：具光学异构，通常使用消旋体。、含手性碳：具光学异构，通常使用消旋体。2 2、具叔胺：生物碱颜色、沉淀反应，与枸橼酸、具叔胺：生物碱颜色、沉淀反应，与枸橼酸醋酐试剂在水浴上加热，即产生红紫色；与苦味醋酐试剂在水浴上加热，即产生红紫色；与苦味酸试液在水浴上加热，产生黄色沉淀；酸试液在水浴上加热，产生黄色沉淀；3 3、具吡啶环：开环试剂溴化氢可使其开环；、具吡啶环：开环试剂溴化氢可使其开环；4 4、含马来酸

13、：具双键，可使高锰酸钾溶液退色。、含马来酸：具双键，可使高锰酸钾溶液退色。泰诺感冒片泰诺感冒片（酚麻美敏片）（酚麻美敏片）【制剂规格】每片含对乙酰氨基酚【制剂规格】每片含对乙酰氨基酚0.325g0.325g、伪麻黄碱伪麻黄碱0.03g.0.03g.右美沙芬右美沙芬0.015g.0.015g.扑尔敏扑尔敏(马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏)0.002g)0.002g。【适【适 应应 证】普通感冒、花粉症及其它上呼吸道过证】普通感冒、花粉症及其它上呼吸道过敏引起的鼻粘膜充血水肿、咳嗽、眼部瘙痒、流涕、敏引起的鼻粘膜充血水肿、咳嗽、眼部瘙痒、流涕、喷嚏、轻微疼痛、头痛发热。喷嚏、轻微疼痛、头痛发热。光学

14、活性光学活性.S-.S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍急性毒性也较小急性毒性也较小.R-.R-构型（左旋）为消旋体的构型（左旋）为消旋体的1/90 1/90 .扑尔敏为扑尔敏为消旋消旋马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏合成合成 NClOONClNClNNH2NNClNCCl4Cl2,Na2CO3C6H5NH2,HCl2.Cu2Cl2,HCl1.NaNO2,HClNaNH2,C6H5CH3BrCH2CH(OEt)2H2OHCOOH,DMFC6H5CH3,CH3CH2CH3CHCOOHCHCOOH.OHOHOONClN代谢代谢.吸收迅速而完全吸收迅速而完全.排泄缓慢

15、排泄缓慢作用持久作用持久.极性代谢物极性代谢物N-N-去一甲基去一甲基N-N-去二甲基去二甲基N-N-氧化物氧化物及未知的及未知的作用作用.作用较强，用量少，副作用小作用较强，用量少，副作用小适用于小儿适用于小儿.用于过敏性疾病用于过敏性疾病鼻炎，皮肤粘膜的过敏鼻炎，皮肤粘膜的过敏荨麻疹，血管舒张性鼻炎荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热枯草热接触性皮炎接触性皮炎药物和食物引起的过敏性疾病药物和食物引起的过敏性疾病 副作用副作用.嗜睡嗜睡.口渴口渴.多尿多尿.等等第二代丙胺类第二代丙胺类H1H1受体拮抗剂，受体拮抗剂，不饱和类似物不饱和类似物 烯丙酸基烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入使其具有相当

16、的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。中枢神经系统，故无镇静作用。E E型（反式）异构体的活性大大高于型（反式）异构体的活性大大高于Z Z型（顺型（顺式）体。式）体。NNCOOHH阿伐斯汀阿伐斯汀Acrivastine 丙烯类似药物丙烯类似药物.E.E型体的活性型体的活性Z Z型体型体四）三环类四）三环类H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂 将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类即构成三环类H1H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。X X为氮原子，为氮原子，Y Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X X变成变成spsp2 2杂

17、化的碳原子，杂化的碳原子，Y Y为生物电子等排体为生物电子等排体-CH=CH-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定YXN RR盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶.Cyproheptadine Hydrochloride.Cyproheptadine Hydrochloride 化学名：化学名：1-1-甲基甲基-4-(5H-4-(5H-二苯并二苯并a,da,d环庚三烯环庚三烯-5-5-亚基亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物哌啶盐酸盐倍半水合物 .三环类抗组胺药三环类抗组胺药将两个芳环的邻位相互连结将两个芳环的邻位相互连结成三环类成三环类

18、H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶 作用作用.较强的较强的H1H1受体拮抗作用受体拮抗作用.并具有轻、中度的抗并具有轻、中度的抗5-5-羟色胺及抗胆碱作用羟色胺及抗胆碱作用 用途用途.适用于过敏性疾病适用于过敏性疾病荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它.可抑制下丘脑饱觉中枢可抑制下丘脑饱觉中枢有刺激食欲的作用有刺激食欲的作用.服用一定时间后可见体重增加服用一定时间后可见体重增加相关药物相关药物.吩噻嗪类吩噻嗪类相关药物相关药物.酮替芬，阿扎他定，酮替芬，阿扎他定，氯雷他定氯雷他定 2 2富马酸酮替芬（富马酸酮替芬（Ketotifen FumarateKet

19、otifen Fumarate）化学名：化学名：4,9-4,9-二氢二氢-4-(1-4-(1-甲基甲基-4-4-亚哌啶基亚哌啶基)-10)-10H H-苯并苯并4,54,5环庚环庚1,2-a1,2-a噻吩噻吩-10-10-酮反丁烯二酸盐酮反丁烯二酸盐 酮替芬具有酮替芬具有H1H1受体拮抗作用，还是过敏受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和治疗。治疗。氯雷他定氯雷他定Loratadine Loratadine 4-4-（8-8-氯氯-5,6-5,6-二氢二氢-11-11H H-苯并苯并5,6-5,6-环庚烷环庚烷1,2-b1,2-b吡啶吡啶-1

20、1-11-亚基亚基-1-1-羧酸乙酯羧酸乙酯 为强效选择性为强效选择性H1H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别是，与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。认为直接导致其中枢镇静作用的降低。NNOOCl开瑞坦开瑞坦(氯雷他定片氯雷他定片)厂家：上海先灵葆雅制药有限公司美国厂家：上海先灵葆雅制药有限公司美国 198819

21、88年，开瑞坦首先在比利时上市年，开瑞坦首先在比利时上市 19931993年年6 6月，开瑞坦在中国上市。月，开瑞坦在中国上市。由于开瑞坦很高的安全性，成为了非处方药由于开瑞坦很高的安全性，成为了非处方药(OTC)(OTC)，而且也是美国飞行员可以使用的抗过，而且也是美国飞行员可以使用的抗过敏药。敏药。20012001年，开瑞坦攀升年，开瑞坦攀升3232亿美元的销售峰值。亿美元的销售峰值。20062006年至今，开瑞坦成为欧美市场上非镇静类年至今，开瑞坦成为欧美市场上非镇静类抗过敏抗过敏OTCOTC的主力，也是中国市场抗过敏第一的主力，也是中国市场抗过敏第一品牌。品牌。氯雷他定氯雷他定Lora

22、tadine Loratadine NCNt-BuOHH2SO4NNHBu-tO1)n-BuLi/NaBr,THF2)ClClNNOOClNClONHBu-tPOCl3NClCNNClMg1)2)HClNClONPPANNClClCOOC2H5PPA,P2O5NOClNOCOOC2H5Zn,TiCl4ArNArNR5 5 哌嗪类哌嗪类 H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂 用用ArAr（ArAr）CHN-CHN-代替乙二胺类的代替乙二胺类的ArCH2ArCH2（ArAr）N-N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。哌嗪类抗组胺药。此类药物除具

23、有较强的此类药物除具有较强的H1H1受体拮抗剂作用外，又受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。用；还有的具有钙离子通道阻断作用。盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪Cetirizine HydrochlorideCetirizine Hydrochloride 2-4-2-4-（4-4-氯苯基）苯基甲基氯苯基）苯基甲基-1-1-哌嗪基哌嗪基 乙氧基乙酸二盐酸盐乙氧基乙酸二盐酸盐 由于由于CetirizineCetirizine易离子化，不易透过血脑屏易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，障，

24、进入中枢神经系统的量极少，属于非镇属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。物之一。.2HClOOOHClNN来源来源.安定药羟嗪的主要代谢产物安定药羟嗪的主要代谢产物氧化氧化盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪合成合成 1.KOH2.HClCl(CH2)2OCH2CNK2CO3ClNNHOClNNNOOHClNNO2HCl 作用特点作用特点.选择性作用于选择性作用于H1H1受体受体作用强持久作用强持久.非镇静性抗组胺药非镇静性抗组胺药不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障进入中枢的量极少进入中枢的量极少.对对M M胆碱受体和胆碱受体和5-HT5-HT受体的作用

25、极小受体的作用极小 临床作用临床作用.抗过敏药抗过敏药.吸收很快和很好吸收很快和很好.绝大部分以原形经肾消除绝大部分以原形经肾消除结构特点结构特点.哌嗪类抗组胺药哌嗪类抗组胺药一氮原子上带二苯甲基一氮原子上带二苯甲基.有时苯环对位有氯取代有时苯环对位有氯取代另一氮原子上取代基的变换较多另一氮原子上取代基的变换较多.去氯羟嗪、赛克去氯羟嗪、赛克利嗪利嗪、氯环利嗪、氯环利嗪.美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特（6 6）、哌啶类）、哌啶类 新型抗组胺药新型抗组胺药 优点：选择性外周优点：选择性外周H1H1受体拮抗剂，非镇静性受体拮抗剂，非镇静性 缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外缺点

26、：心脏毒性，咪唑斯汀除外例如特非那定例如特非那定(Terfenadine)(Terfenadine)、阿司咪唑阿司咪唑(Astemizole)(Astemizole)息斯敏息斯敏抗组胺作用强，选择性阻断抗组胺作用强，选择性阻断H1H1受体，无中枢镇静及抗胆碱作用，临床上用于受体，无中枢镇静及抗胆碱作用，临床上用于过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病的治疗。过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病的治疗。旧息斯敏旧息斯敏 牌牌阿司咪唑阿司咪唑片（诱发心率失常，片（诱发心率失常，非镇静性）非镇静性）新息斯敏新息斯敏 牌氯雷他定片（无心脏毒性，非牌氯雷他定片（无心脏毒性，非镇静性）镇静性）西安杨森如何应对息斯敏危机

27、西安杨森如何应对息斯敏危机咪唑斯汀咪唑斯汀Mizolastine Mizolastine 2-2-1-1-1-1-（4-4-氟苯基）甲基氟苯基）甲基-1-1H-H-苯并咪唑苯并咪唑-2-2-基哌啶基基哌啶基-4-4-基甲基氨基嘧啶基甲基氨基嘧啶-4-4（3 3H H）-酮酮 .由由JanssenJanssen公司开发公司开发NNHNNONNF结构特点结构特点.一个芳一个芳环环、三个含氮杂环、三个含氮杂环以碳以碳-氮键的方式连接氮键的方式连接.两个两个胍基胍基掺入在杂环中掺入在杂环中.氮原子氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环都处于季胺、酰胺及芳香性环中中只具有很弱的碱性只具有很弱的碱性.整体分子相

28、对稳定整体分子相对稳定作用作用.对对H1H1受体有高度特异性和选择性受体有高度特异性和选择性起效快、强效和长效起效快、强效和长效.有效抑制其它炎性介质的释放有效抑制其它炎性介质的释放抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸粒抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸粒细胞和中性粒细胞浸润细胞和中性粒细胞浸润对花生四烯酸诱导的水肿表现强效、对花生四烯酸诱导的水肿表现强效、持久和剂量依赖的抗炎作用持久和剂量依赖的抗炎作用咪唑斯汀咪唑斯汀Mizolastine Mizolastine 不具中枢镇静作用，优于其他第二代不具中枢镇静作用，优于其他第二代H1H1受体受体拮抗剂拮抗剂具有双重作用：组胺具有双重作用：组胺H1H1受体拮

29、抗剂；有效抑制受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放。其它炎性介质的释放。不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的的4 4倍也未发现明显的心脏副作用。倍也未发现明显的心脏副作用。主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经450450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。代谢，且其代谢物无抗组胺活性。咪唑斯汀咪唑斯汀Mizolastine Mizolastine NNHNNONNFNNFClHNHNOONaOCH3NHNNNFOOHNHNK2

30、CO3NHNNNFNNNNFOONaHCH3IHBrSHNNO多项选择题多项选择题 3-683-68、下列关于咪唑斯汀、下列关于咪唑斯汀mizolastinemizolastine的叙述，正的叙述，正确的有确的有 ABCEABCE A.A.不仅对外周不仅对外周H1H1受体有强效选择性拮抗作用，还受体有强效选择性拮抗作用，还具有多种抗炎、抗过敏作用具有多种抗炎、抗过敏作用 B.B.不经不经P450P450代谢，且代谢物无活性代谢，且代谢物无活性 C.C.特非那定和阿司咪唑都因心脏毒性先后被撤出特非那定和阿司咪唑都因心脏毒性先后被撤出医药市场，但咪唑斯汀医药市场，但咪唑斯汀mizolastinem

31、izolastine在这方面有优在这方面有优势，尚未观察到明显的心脏毒性势，尚未观察到明显的心脏毒性 D.D.在体内易离子化，难以进入中枢，所以是非镇在体内易离子化，难以进入中枢，所以是非镇静性抗组胺药静性抗组胺药 E.E.分子中虽有多个氮原子，但都位于叔胺、酰胺分子中虽有多个氮原子，但都位于叔胺、酰胺及芳香性环胍结构中，只有很弱的碱性及芳香性环胍结构中，只有很弱的碱性 根据结构，分为六个结构类型根据结构，分为六个结构类型 根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的 以以8080年代为界限，分为第一代和第二代年代为界限，分为第一代和第二代 研究方向：研究方向：改善

32、中枢抑制的副作用改善中枢抑制的副作用 增加受体选择性增加受体选择性增加药物的极性增加药物的极性增加与增加与H1受体的亲和力受体的亲和力 前述的氯马斯汀前述的氯马斯汀ClemastineClemastine（氨基醚类）、阿伐斯（氨基醚类）、阿伐斯汀汀AcrivastineAcrivastine（丙胺类）、氯雷他定（丙胺类）、氯雷他定 LoratadineLoratadine（三环类）和西替利嗪（三环类）和西替利嗪CetirizineCetirizine（哌嗪类）都属（哌嗪类）都属于非镇静性于非镇静性H1H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。阿伐斯汀阿伐斯汀AcrivastineAcrivastine和西替

33、利嗪和西替利嗪CetirizineCetirizine就是就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。中枢，克服镇静作用的。而氯马斯汀而氯马斯汀ClemastineClemastine和氯雷他定和氯雷他定 LoratadineLoratadine则则是对外周是对外周H1H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周周H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂（六）、（六）、H1H1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系

34、 1 1H1H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基本结构：本结构：Ar1(Ar2)X-(CH2)n-N(CH3)2 Ar1Ar1(Ar2)X-(CH2)n-N(CH3)2 Ar1和和Ar2Ar2为苯环或为苯环或芳杂环，芳杂环，X XN(N(乙二胺类乙二胺类)、O(O(氨基醚类氨基醚类)、或、或C(C(丙胺丙胺类类)，n n通常为通常为2 2。芳杂环上可以有甲基或卤原子取。芳杂环上可以有甲基或卤原子取代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后原子键合后,成为三环类抗过敏药物成为三环类抗过敏药物 2 2芳

35、环与叔氮原子距离为芳环与叔氮原子距离为0.50.50.6 nm 0.6 nm，即大，即大约为两个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将引约为两个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将引起话性的降低。起话性的降低。3 3药物结构中两个芳杂环不共平面时才具有较药物结构中两个芳杂环不共平面时才具有较大的活性，三环类药物也必须符合这个要求。大的活性，三环类药物也必须符合这个要求。4 4许多许多H1H1受体拮抗剂具有旋光异构体和顺反异受体拮抗剂具有旋光异构体和顺反异构体。不同异构体之间的活性和毒性都有一定差异。构体。不同异构体之间的活性和毒性都有一定差异。主要学习内容主要学习内容.重点药物重点药物马来酸氯苯

36、那敏马来酸氯苯那敏盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪.抗组胺药的基本结构抗组胺药的基本结构.非镇静性抗组胺药非镇静性抗组胺药 3-73-7、DiphenhydramineDiphenhydramine苯海拉明属于组胺苯海拉明属于组胺H1H1受体拮受体拮抗剂的哪种结构类型抗剂的哪种结构类型 A.A.乙二胺类乙二胺类B.B.哌嗪类哌嗪类 C.C.丙胺类丙胺类D.D.三环类三环类 E.E.氨基醚类氨基醚类 3-83-8、下列哪一个药物具有明显的中枢镇静作用、下列哪一个药物具有明显的中枢镇静作用 A.ChlorphenamineA.Chlorphenamine马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏9999 B.B.氯马斯

37、汀氯马斯汀ClemastineClemastine（氨基醚类）（氨基醚类）9999 C.Acrivastine101C.Acrivastine101阿伐斯汀阿伐斯汀 D.LoratadineD.Loratadine氯雷他定氯雷他定103103 E.CetirizineE.Cetirizine西替利嗪西替利嗪多项选择题多项选择题 3-673-67、非镇静性抗组胺药中枢副作用低、非镇静性抗组胺药中枢副作用低的原因是的原因是 ACAC A.A.对外周组胺对外周组胺H1H1受体选择性高，对中枢受体选择性高，对中枢受体亲和力低受体亲和力低 B.B.未及进入中枢已被代谢未及进入中枢已被代谢 C.C.难以进

38、入中枢难以进入中枢 D.D.具有中枢镇静和兴奋的双重作用，两具有中枢镇静和兴奋的双重作用，两者相互抵消者相互抵消 E.E.中枢神经系统没有组胺受体中枢神经系统没有组胺受体 3-513-513-553-55 A.TripelennamineA.Tripelennamine曲吡那敏曲吡那敏9797 B.KetotifenB.Ketotifen酮替芬酮替芬104104 C.C.两者均是两者均是D.D.两者均不是两者均不是 3-513-51、乙二胺类组胺、乙二胺类组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂A A 3-523-52、氨基醚类组胺、氨基醚类组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂 D D 3-533-53、

39、三环类组胺、三环类组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂 B B 3-543-54、镇静性抗组胺药、镇静性抗组胺药 C C 3-553-55、非镇静性抗组胺药、非镇静性抗组胺药 D D 3-763-76、经典、经典H1H1受体拮抗剂的几种结构类型具有一定的受体拮抗剂的几种结构类型具有一定的联系。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环联系。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。类、哌嗪类的结构变化。组胺组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂乙二胺类乙二胺类氨基醚类氨基醚类 盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明丙胺类：马来酸氯苯那敏丙胺类：马来酸氯苯那敏 三环类：氯雷他定三环类：氯雷他定 哌嗪类

40、：盐酸西替利嗪哌嗪类：盐酸西替利嗪 哌啶类：咪唑斯汀哌啶类：咪唑斯汀 其他类其他类 3-753-75、经典、经典H1H1受体拮抗剂有何突出的不良反受体拮抗剂有何突出的不良反应？为什么？第二代应？为什么？第二代H1H1受体拮抗剂如何克服受体拮抗剂如何克服这一缺点？这一缺点？97,10897,108 第一代第一代H1H1受体拮抗剂有受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，设计和寻找新型抗组胺药的指导思良反应，设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，想，限制药物进入中枢限制药物进入中枢和和提高药物对提高药物对H1H

41、1受体受体的选择性，的选择性，并由此发展出了非镇静性并由此发展出了非镇静性（NonsedativeNonsedative）H1H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。1 1组胺组胺H1H1受体拮抗剂有哪些结构类型，各举出药名。受体拮抗剂有哪些结构类型，各举出药名。2 2 写出盐酸苯海拉明的结构，说明其成品中可能含有写出盐酸苯海拉明的结构，说明其成品中可能含有杂质？此杂质来源及对苯海拉明的稳定性有何影响？杂质？此杂质来源及对苯海拉明的稳定性有何影响？3 3 写出化学名为写出化学名为N,N-N,N-二甲基二甲基-(4-(4-氯苯基氯苯基)-2-)-2-吡啶吡啶丙胺顺丁烯二酸盐的组胺丙胺顺丁烯二酸盐的组胺H1H

42、1受体拮抗剂的名称及化学结受体拮抗剂的名称及化学结构式。指出其化学命名的母体及结构中手性碳原子的位构式。指出其化学命名的母体及结构中手性碳原子的位置。置。4 4根据根据H1H1受体拮抗剂的结构类型，试总结写出该类药受体拮抗剂的结构类型，试总结写出该类药物的基本结构。物的基本结构。组胺的组胺的生物合成生物合成及代谢及代谢 组胺HNNNH2NNNH2H3CNNCOOHH3CHNNCOOHOOHHOHONNCOOHN-甲基组胺N-甲基咪唑乙酸咪唑乙酸咪唑乙酸核苷N-甲基转移酶SAMSAH磷酸核糖转移酶单胺氧化酶-B(大脑)二胺氧化酶(外周)醛脱氢酶组氨酸组氨酸脱羧酶HNNNH2COOH单胺氧化酶-B

43、(大脑)二胺氧化酶(外周)醛脱氢酶 二、过敏介质释放抑制剂二、过敏介质释放抑制剂 过敏介质释放抑制剂具有稳定过敏介质释放抑制剂具有稳定肥大细胞膜抑制释放组胺分子的作肥大细胞膜抑制释放组胺分子的作用。色甘酸钠（用。色甘酸钠（Cromolyn SodiumCromolyn Sodium）、）、酮替芬（酮替芬（KetotifenKetotifen）都属于这类药）都属于这类药物，酮替芬还具有物，酮替芬还具有H1H1受体拮抗作用。受体拮抗作用。三、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。三、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。白三烯白三烯(Peptidoleukotriene)(Peptidoleukotriene)是花生

44、四烯是花生四烯酸的代谢物，是过敏性哮喘的致病因素，也是酸的代谢物，是过敏性哮喘的致病因素，也是皮肤炎症的重要介质。白三烯拮抗剂是正在发皮肤炎症的重要介质。白三烯拮抗剂是正在发展中的一类抗过敏药。展中的一类抗过敏药。缓激肽（缓激肽（BradykininBradykinin）等可引发出广泛病）等可引发出广泛病理反应：包括炎症，过敏反应、哮喘、卡他性理反应：包括炎症，过敏反应、哮喘、卡他性鼻炎等。缓激肽是一个直链状的九肽，如果把鼻炎等。缓激肽是一个直链状的九肽，如果把某个位置上的氨基酸去除或更换，或改变构型某个位置上的氨基酸去除或更换，或改变构型就可以得到激肽受体拮抗剂，为一类正在发展就可以得到激肽受体拮抗剂，为一类正在发展中的抗组胺，抗炎症，治疗哮喘的药物。中的抗组胺，抗炎症，治疗哮喘的药物。