胰岛素类似物的分子安全性ppt课件

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1、胰岛素类似物的分子平安性胰岛素类似物的分子平安性为什么要研发胰岛素类似物?为什么要研发胰岛素类似物?皮下注射人胰岛素的时间作用曲线不能匹配生理需求人胰岛素制剂不能理想地满足根底和餐时胰岛素的需求胰岛素的氨基酸序列胰岛素的氨基酸序列Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor 1995;5:1-8.淡蓝色:天然胰岛素的保管残基淡蓝色:天然胰岛素的保管残基红红 色:参与受体结合的残基色:参与受体结合的残基 修饰胰岛素以保管构造修饰胰岛素以保管构造-功能特性功能特性X10 赖谷胰岛素赖谷胰岛素赖脯胰岛素赖脯胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素赖谷胰岛素赖谷胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素甘精胰岛素甘精胰

2、岛素 地特胰岛素地特胰岛素设计类似物的目的设计类似物的目的有效性有效性动力学动力学平安性平安性坚持或坚持或改善改善改善或坚持平安性:关键领域改善或坚持平安性:关键领域分子平安性分子平安性促有丝分裂和遗传毒性必促有丝分裂和遗传毒性必需至少与人胰岛素一样需至少与人胰岛素一样代谢平安性代谢平安性低血糖的风险必需等于或低血糖的风险必需等于或低于人胰岛素低于人胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素受体胰岛素受体代谢效应例如:葡萄糖摄取促有丝分裂效应例如:细胞增殖IGF-I受体分子平安性是由什么决议的?分子平安性是由什么决议的?Hansen BF,et al.Biochem.J.1996;315:2719人胰岛素人胰岛

3、素门冬胰岛素门冬胰岛素AspB10解离缓慢 解离快速 促有丝分裂才干弱 促有丝分裂才干强从胰岛素受体的缓慢解离加强了从胰岛素受体的缓慢解离加强了 促有丝分裂才干促有丝分裂才干促有丝分裂促有丝分裂/代谢活性比值代谢活性比值分别速率常数分别速率常数(Kd)%体外与细胞增殖相关的体外与细胞增殖相关的IGF-1RIGF-1R高亲和力高亲和力 Human insulin0.60.40.20.00.20.40.6Log(relative cell proliferation potency)Log(relative IGF-1R affinity)人胰岛素人胰岛素0.40.20.00.20.40.60.8

4、Kohn et al.Lilly Research Laboratories,Peptides 2007;28:93548,0.8log(相对细胞增殖才干相对细胞增殖才干log相对相对IGF-1R亲和力亲和力在胰岛素受体上在胰岛素受体上作用的继续时间作用的继续时间 与与IGF-I 受体受体 结合的强度结合的强度胰岛素胰岛素代谢效应代谢效应例如:葡萄糖摄取例如:葡萄糖摄取促有丝分裂效应促有丝分裂效应例如:细胞增殖例如:细胞增殖分子平安性是由什么决议的?分子平安性是由什么决议的?胰岛素受体IGF-I受体X10的教训:单个氨基酸替代的效应的教训:单个氨基酸替代的效应 胰岛素受体亲和力:添加胰岛素受体

5、亲和力:添加2倍倍 IGF-1受体亲和力:添加受体亲和力:添加6倍倍 致有丝分裂强度:添加致有丝分裂强度:添加10倍倍 在雌性在雌性SD大鼠的大鼠的52周研讨中呈剂量依赖性致肿瘤作用周研讨中呈剂量依赖性致肿瘤作用Dideriksen LH et al.Diabetes 41(Suppl 1):143A,1992sA1B1A21B30sssssDX10诺和诺德研发类似物平安性的战略诺和诺德研发类似物平安性的战略一切研发的候选胰岛素类似物必需显示:一切研发的候选胰岛素类似物必需显示:低低IGF-1受体亲和力受体亲和力从胰岛素受体迅速解离从胰岛素受体迅速解离平衡平衡IGF-1受体与胰岛素受体的亲和力

6、,等于或受体与胰岛素受体的亲和力,等于或低于人胰岛素低于人胰岛素胰岛素类似物的比较胰岛素类似物的比较IGF-1受体亲受体亲和力和力胰岛素受体胰岛素受体解离速率解离速率促有丝分裂促有丝分裂能力能力人胰岛素人胰岛素=100=100=100X10587 14 975 门冬胰岛素门冬胰岛素81 81 58 赖脯胰岛素赖脯胰岛素156 100 66 甘精胰岛素甘精胰岛素641 152 783 地特胰岛素地特胰岛素16 204 11Kurtzhals P,et al.Diabetes 2000;49:999FDA专家意见甘精胰岛素专家意见甘精胰岛素很多体外细胞系的研讨很多体外细胞系的研讨显示显示HOE90

7、1甘精胰岛素甘精胰岛素与人胰与人胰岛素产品相比与岛素产品相比与IGF-1受体的亲和力增高受体的亲和力增高48倍。在骨肉瘤倍。在骨肉瘤细胞中运用细胞中运用TdR掺入法分析显示掺入法分析显示HOE901的促有丝分裂活性的促有丝分裂活性比人胰岛素增高比人胰岛素增高35倍倍这些体外研讨的发现与人类临床运这些体外研讨的发现与人类临床运用之间的显著性和相关性有待研讨用之间的显著性和相关性有待研讨 美国美国FDA对甘精胰岛素的药理学和毒理学回想,对甘精胰岛素的药理学和毒理学回想,2000年年FDA专家意见地特胰岛素专家意见地特胰岛素地特胰岛素与构造相关的地特胰岛素与构造相关的IGF-1受体的结合亲和力低,和

8、它与受体的结合亲和力低,和它与胰岛素受体的亲和力是类似的。所以,地特胰岛素和人胰岛素胰岛素受体的亲和力是类似的。所以,地特胰岛素和人胰岛素在胰岛素受体与在胰岛素受体与IGF-1受体亲和力的比例上大致相近。地特胰受体亲和力的比例上大致相近。地特胰岛素的促有丝分裂才干与人胰岛素相比降低约岛素的促有丝分裂才干与人胰岛素相比降低约10倍。倍。美国美国FDA对地特胰岛素的药理学和毒理学回想,对地特胰岛素的药理学和毒理学回想,2003年年 甘精胰岛素能够与癌症相关甘精胰岛素能够与癌症相关?!2021年6月EASD:甘精胰岛素和癌症相关性研讨 德国研讨德国研讨1 1127,031127,031例患者中,甘精

9、胰岛素呈剂量例患者中,甘精胰岛素呈剂量依赖性地与癌症风险添加相关,与人胰岛素相比在每依赖性地与癌症风险添加相关,与人胰岛素相比在每日剂量日剂量50U50U时,相对风险时,相对风险RRRR显著添加至显著添加至1.311.319595可信区间可信区间 1.20-1.421.20-1.42。日剂量更高时,与人胰岛。日剂量更高时,与人胰岛素相比相对风险进一步添加。素相比相对风险进一步添加。瑞典研讨瑞典研讨2 2114,841114,841例患者证明了上述研讨的结论例患者证明了上述研讨的结论,甘精胰岛素与其它胰岛素相比乳腺癌的相对风险为,甘精胰岛素与其它胰岛素相比乳腺癌的相对风险为1.991.99959

10、5可信区间可信区间 1.31-3.031.31-3.03,但是对于其它类,但是对于其它类型的肿瘤没有发现显著联络。型的肿瘤没有发现显著联络。苏格兰研讨苏格兰研讨3 349,19749,197例患者显示,在单独运用甘例患者显示,在单独运用甘精胰岛素的患者,甘精胰岛素与其它胰岛素相比一切精胰岛素的患者,甘精胰岛素与其它胰岛素相比一切癌症的风险有细微显著添加,但是作者将这种小幅度癌症的风险有细微显著添加,但是作者将这种小幅度添加归由于人群的分配偏倚。添加归由于人群的分配偏倚。英国研讨英国研讨4 462,80962,809例患者没有证明甘精胰岛素与例患者没有证明甘精胰岛素与其它胰岛素相比与癌症风险添加

11、相关,但是显示了二其它胰岛素相比与癌症风险添加相关,但是显示了二甲双胍在癌症发生过程中的维护作用。甲双胍在癌症发生过程中的维护作用。1.Hemkens et al.Diabetologia.2021;52(9):1732-44.2.Jonasson et al.Diabetologia.2021;52(9):1745-54.3.Colhoun et al.Diabetologia.2021;52(9):1755-65.4.Currie et al.Diabetologia.2021;52(9):1766-77.Possible link between insulin Glargine and

12、 cancer prompts urgent call for more researchThe European Association for the Study of Diabetes(EASD)has made an urgent call for more research into a possible link between use of insulin glargine(an insulin analogue)and increased risk of cancer,following evidence from studies in Germany,Sweden and S

13、cotland.The International Diabetes Federation understands the concern about the Diabetelogia study findings but urges the diabetes community to wait for the current scientific information to be released and calls for urgent further scientific studies to be undertaken in other countries.紧急号召进一步的研讨紧急号

14、召进一步的研讨促有丝分裂才干加强能否会促进促有丝分裂才干加强能否会促进细胞增殖,尤其是癌细胞增殖?细胞增殖,尤其是癌细胞增殖?胰岛素类似物刺激人乳腺上皮细胞系胰岛素类似物刺激人乳腺上皮细胞系增殖的相关信号传导通路分析增殖的相关信号传导通路分析 vs 人胰岛素 vs 牛胰岛素,p0.05优泌乐牛胰岛素短效人胰岛素来得时诺和平诺和锐n=204.03.53.02.52.01.51.00.50对照 1.5nM增殖的倍数增殖的倍数 (与对照组相比与对照组相比)150nM 15nM Shukla et al.Endocrine-Related Cancer 2021;16:429411.5M在乳腺癌细胞系

15、中在乳腺癌细胞系中甘精胰岛素促增殖作用高于人胰岛素甘精胰岛素促增殖作用高于人胰岛素 p 0.05短效人胰岛素短效人胰岛素来得时来得时1.52.01.00.50对照对照1.5pM15pM150pMn=20增殖的倍数增殖的倍数 (与对照组相比与对照组相比)1型糖尿病患者和安康志愿者注射来得时型糖尿病患者和安康志愿者注射来得时1-11天,天,其血清游离胰岛素程度为其血清游离胰岛素程度为70-90pmol/L,注射后峰值注射后峰值220pmol/L (Heise et al.2002,2004,Gerich et al.2006,Becker et al.2021).Shukla et al.Endo

16、crine-Related Cancer 2021;16:42941在乳腺癌细胞系中在乳腺癌细胞系中治疗浓度的甘精胰岛素促增殖作用高于人胰岛素治疗浓度的甘精胰岛素促增殖作用高于人胰岛素此体外实验显示治疗浓度的甘精胰岛素促进此体外实验显示治疗浓度的甘精胰岛素促进癌细胞增殖癌细胞增殖在人体内,治疗浓度的甘精胰岛素会怎样?在人体内,治疗浓度的甘精胰岛素会怎样?Perceptions vs RealityOptimal dosing of Levemir24胰岛素类似物与细胞增殖作用的最新研讨胰岛素类似物与细胞增殖作用的最新研讨Mayer&Chantelau.Archives of Physiolog

17、y and Biochemistry,2021,1-6,Early Online31例例1型糖尿病患者;型糖尿病患者;运用甘精胰岛素运用甘精胰岛素,地特地特胰岛素或胰岛素或NPH治疗;治疗;交叉实验交叉实验乳腺癌细胞系乳腺癌细胞系在含在含10%患者血清的患者血清的培育液中孵育培育液中孵育72小时小时取患者血清样本取患者血清样本治疗治疗1周以上周以上Mayer&Chantelau.Archives of Physiology and Biochemistry,2021,1-6,Early Online 研讨方法研讨方法增殖才干的比例增殖才干的比例(与对照相比添加倍数与对照相比添加倍数,OD,95

18、%CI)地特胰岛素地特胰岛素 vs.NPH Mayer&Chantelau.Archives of Physiology and Biochemistry,2021,1-6,Early Online增殖才干用细胞在含有增殖才干用细胞在含有10%患者血清的培育基中培育的患者血清的培育基中培育的OD光密度值作参考光密度值作参考260.70.80.91.01.11.21.3胎牛血清胎牛血清 vs.NPH 甘精胰岛素甘精胰岛素 vs.NPH 1.11(1.051.18)(p 0.005)0.99(0.981.02)(NS)1.02(0.911.13)(NS)运用甘精胰岛素患者的血清培育细胞运用甘精胰岛

19、素患者的血清培育细胞增殖作用明显加强增殖作用明显加强能否甘精胰岛素在体内会被降解,能否甘精胰岛素在体内会被降解,而代谢产物的平安性与人胰岛素类似?而代谢产物的平安性与人胰岛素类似?代谢代谢人胰岛素人胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素代谢产物代谢产物 M1甘精胰岛素甘精胰岛素代谢产物代谢产物 M2 甘精胰岛素促有丝分裂作用最新研讨甘精胰岛素促有丝分裂作用最新研讨29Sommerfeld et al.PLoS One.2021 Mar 4;5(3):e9540.Data are means SEM 30Sommerfeld et al.PLoS One.2021 Mar 4;5(3):

20、e9540.IGF-1受体亲和力受体亲和力IC50(nmol/L)促有丝分裂能力促有丝分裂能力EC50(nmol/L)人胰岛素人胰岛素289 53.312.25 0.27甘精胰岛素甘精胰岛素63.2 19.91.61 0.26代谢产物代谢产物M1649 31.916.25 2.35代谢产物代谢产物M2427 20.617.90 6.50胰岛素胰岛素X10104 12.81.52 0.15IGF-10.89 0.190.22 0.05结结 果果甘精胰岛素与甘精胰岛素与IGF-1IGF-1受体的亲和力比人胰岛素添加受体的亲和力比人胰岛素添加4.64.6倍,倍,促有丝分裂才干添加促有丝分裂才干添加7

21、.67.6倍,促有丝分裂才干接近倍,促有丝分裂才干接近X10X10甘精胰岛素两个代谢产物甘精胰岛素两个代谢产物M1M1和和M2M2与与IGF-1IGF-1受体的亲和力和促受体的亲和力和促有丝分裂才干与人胰岛素类似。有丝分裂才干与人胰岛素类似。甘精胰岛素在循环中部分甘精胰岛素在循环中部分(46-98%)(46-98%)降解为代谢产物降解为代谢产物,降解率存在显著个体差别降解率存在显著个体差别甘精胰岛素在注射部位部分甘精胰岛素在注射部位部分(50%)(50%)降解为代谢产物,降解率存在个体差别降解为代谢产物,降解率存在个体差别 甘精胰岛素阐明书中已明确注明:甘精胰岛素阐明书中已明确注明:在体内部分

22、降解为代谢产物在体内部分降解为代谢产物 甘精胰岛素只能部分降解,阐明在体内仍甘精胰岛素只能部分降解,阐明在体内仍有一部分以原型存在,前面的研讨证明甘有一部分以原型存在,前面的研讨证明甘精胰岛素的促有丝分裂才干接近精胰岛素的促有丝分裂才干接近X10X10,比人,比人胰岛素添加胰岛素添加7.67.6倍,所以,运用甘精胰岛素倍,所以,运用甘精胰岛素的平安性问题仍值得关注。的平安性问题仍值得关注。总总 结结 胰岛素类似物的分子平安性是需求关注的关键胰岛素类似物的分子平安性是需求关注的关键领域领域 诺和诺德胰岛素类似物的研发在兼顾临床疗效诺和诺德胰岛素类似物的研发在兼顾临床疗效和代谢平安性的同时和代谢平安性的同时,将分子平安性作为一个将分子平安性作为一个关键的设计终点关键的设计终点 诺和锐诺和锐、诺和锐、诺和锐3030、诺和平、诺和平 的一切分子平的一切分子平安性参数都至少与人胰岛素相当,表达了代谢安性参数都至少与人胰岛素相当,表达了代谢平安性和分子平安性的平衡。平安性和分子平安性的平衡。

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