骨质疏松指南解读

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1、2011年原发性骨质疏松症诊治指南解读及抗骨松药物介绍M005831105主讲内容u骨质疏松症概述u骨质疏松症诊断与鉴别诊断u抗骨质疏松药物治疗骨质疏松症概述骨质疏松症概述定义正常骨正常骨骨质疏松性骨骨质疏松性骨WHO 定义定义1“骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病”NIH 定义定义2“骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病”1.Genant HK，et al.Osteoporos Int.1999；10:259-264.2.Osteoporosis prevention，diagnosis，and therapy.JA

2、MA.2001；285:785-795.骨质疏松症概述分类u原发性骨质疏松症原发性骨质疏松症绝经后骨质疏松症（型）老年骨质疏松症（型）特发性骨质疏松（包括青少年型）u继继发发性性骨质疏松症骨质疏松症1.原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.骨质疏松症概述流行病学资料u按调查估算全国2006年在50岁以上人群中约有6944万人患有骨质疏松症，约2亿1千万人存在低骨量u2003年至2006年一次全国性大规模流行病学调查显示u女性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（40%）高于乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的总和，男性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（13%）高

3、于前列腺癌。女性女性20.7%男性男性14.4%50岁以上人群总患病率岁以上人群总患病率原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.骨质疏松症概述严重危害u骨质疏松的严重后果是发生骨质疏松性骨折（脆性骨折）u发生髋部骨折后1年之内死于各种合并症者达20%存活者中约50%致残，生活不能自理，生命质量明显下降u医疗花费巨大原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.骨质疏松症概述临床表现u疼痛疼痛腰背疼痛或周身骨骼疼痛u脊柱脊柱变形变形骨质疏松严重者可有身高缩短和驼背，脊柱畸形和伸展受限u骨折骨折脆性骨折是指低能量

4、或者非暴力骨折，如从站高或者小于站高跌倒或因其他日常活动而发生的骨折为脆性骨折原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.骨质疏松症诊断与鉴别诊断骨质疏松症诊断（1）u临床上诊断骨质疏松症的完整内容应包括2方面：确定骨质疏松和排除其他影响骨代谢疾病u脆性骨折指非外伤或轻微外伤发生的骨折，发生了脆性骨折临床上即可诊断骨质疏松症诊断骨质疏松症的通用指标脆性骨折骨密度低下原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.骨质疏松症诊断（2）（基于骨密度测定）u骨密度是指单位体积（体积密度）或者是单位面积（面积密度）的骨量，

5、二者能够通过无创技术对活体进行测量。u骨密度测量方法：双能X线吸收测定法（DXA）DXADXA测量值是目前国际学术界公认的骨质疏松症诊断的金标测量值是目前国际学术界公认的骨质疏松症诊断的金标准准外周双能X线吸收测定法（pDXA）定量计算机断层照相术（QCT）原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.骨质疏松症诊断（2）（基于骨密度测定）u基于骨密度测定的诊断标准参照世界卫生组织（WHO）推荐的诊断标准。基于DXA测定骨密度通常用T-Score（T值）表示，T值=(测定值-骨峰值)/正常成人骨密度标准差。正常骨量低 骨质减少骨质疏松症重度骨质疏松症 1

6、1 2.52.5 2.5并伴有脆性骨折诊断诊断T值值T值用于表示绝经后妇女和大于50岁男性的骨密度水平。对于儿童、绝经前妇女以及小于50岁的男性，其骨密度水平建议用Z值表示：Z值=(测定值-同龄人骨密度均值)/同龄人骨密度标准差原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.检查项目u基本检查项目基本检查项目(1)骨骼X线片：关注骨骼任何影像学的改变与疾病的关系(2)实验室检查：血、尿常规肝、肾功能钙、磷、碱性磷酸酶、血清蛋白电泳等u酌情检查项目酌情检查项目血沉、性腺激素、25OHD、1,25（OH）2D、甲状旁腺激素、尿钙和磷、甲状腺功能、皮质醇、血气分

7、析、血尿轻链、肿瘤标志物、甚至放射性核素骨扫描、骨髓穿刺或骨活检等检查骨转换生化标志物u骨转换生化标志物有助于判断骨转换类型、骨丢失速率、骨折风险评估、了解病情进展、干预措施的选择以及疗效监测等骨形成标志物骨形成标志物骨吸收标志物骨吸收标志物血清碱性磷酸酶（ALP）空腹2小时的尿钙/肌酐比值骨钙素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨碱性磷酸酶（BALP）血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）1型原胶原C-端前肽(PICP)尿吡啶啉（Pyr）1型原胶原N-端前肽（PINP）尿脱氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX）尿1型胶原交联N-末端肽（U-NTX）国际骨质疏

8、松基金会（IOF）推荐的敏感性相对较好指标是：1型原胶原N-端前肽(PINP)血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.抗骨质疏松药物治疗骨质疏松症的预防和治疗策略u骨质疏松症的预防和治疗策略包括基础措施调整生活方式:饮食、运动、防止跌倒等骨健康基本补充剂：钙剂和维生素D药物干预药物干预康复治疗抗骨质疏松药物分类u双膦酸盐双膦酸盐u降钙素类u甲状旁腺激素（PTH）u选择性雌激素受体调节剂类（SERMs）u锶盐膦酸基团是药物与骨组织羟基膦灰石结合的关键部位，决定药物的生化特性R2R1R2 基团决定的是药物抗骨吸收

9、能力，以及与羟基磷灰石的结合力当R1 基团是羟基时，可以增加药物与骨的结合力双膦酸类药物的功能基团R1=OH,R2=CH2 利塞膦酸R1=OH,R2=(CH2)2NH2 帕米膦酸R1=OH,R2=(CH2)3NH2 阿仑膦酸NR1=OH,R2=CH2 唑来膦酸NN双膦酸药物分类不含氮双膦酸含氨基侧链双膦酸含氮环链双膦酸R.GRAHAM G.RUSSELL,Bisphosphonates,From Bench to Beside Ann.N.Y.Acad.Sci.1068:367401(2006).R.GRAHAM G.RUSSELL,Bisphosphonates，An Update on M

10、echanisms of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR.GRAHAM G.RUSSELL,Mechanisms of action of bisphosphonates:similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy.Osteoporos Int(2008)19:733759双膦酸药物的研发进展 1970 1980 1990 2000含氮环形侧链具有更强的抗骨吸收效果，效果强于依替膦酸约10,000倍R.GRAHA

11、M G.RUSSELL,Bisphosphonates,From Bench to Beside Ann.N.Y.Acad.Sci.1068:367401(2006).R.GRAHAM G.RUSSELL,Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR.GRAHAM G.RUSSELL,Mechanisms of action of bisphosphonates:similarities and differences and their potentia

12、l influence on clinical efficacy.Osteoporos Int(2008)19:733759与矿化物质的结合力及对破骨细胞的作用决定双膦酸药物疗效与骨矿盐结合BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBPBoneBoneBPBPBPBPBP=bisphosphonatesCourtesy of Professor M.Rogers.在骨吸收活跃的部位浓集重释放以及细胞的再吸收丧失骨吸收能力双香叶基基焦磷酸（GGPP）细胞存活信号传导含氮双膦酸类药物对于FPP合成酶的作用Masarachia et al Bone 1996;19:281 Coxon et a

13、l Bone 2008;42:848x急性反应单核细胞摄入含氮双膦酸药物后IPP累积IPPIPPIPPIPP与-T细胞表面受体结合 含氮双膦酸药物：阿仑膦酸伊班膦酸帕米膦酸利塞膦酸唑来膦酸破骨细胞功能与存活必需的异戊烯化蛋白ALN,alendronate;CLO,clodronate;ETD,etidronate;IBA,ibandronate;RIS,risedronate;ZOL,zoledronic acid.Nancollas GH,et al.Bone.2006;38:617-627.体外研究：唑来膦酸具有更强的羟基膦灰石结合力0124羟磷灰石CLOETD RISIBAALN ZOL

14、3KL(L/mol x 106)吸附力指数,KL*ALN,alendronate;CLO,clodronate;ETD,etidronate;FPP,farnesyl pyrophosphate;IBA,ibandronate;PAM,pamidronate;RIS,risedronate;ZOL,zoledronic acid.1.Dunford JE,et al.J Pharmacol Exp Ther.2001;296:235-242.2.Green JR,et al.J Bone Miner Res.1994;9:745-751.FPP 合成酶活性(%control)*02550751

15、00ETD PAM*IBARIS*ZOL*P .001双膦酸类药物(0.1 M)ALN*颅骨(IC50 M)0.00.10.20.30.4CLO PAMIBARIS ZOLALNFPP 合成酶1体外研究：FPP合成酶抑制与骨吸收抑制的相关性颅骨骨吸收 21.Green JR,et al.J Bone Miner Res.1994;9:745-751.2.Data on file,Novartis体外 颅骨检测：吸收抑制与矿化抑制治疗比治疗比矿化抑制吸收抑制化合物400200.05阿仑膦酸盐IC50(M)2IC50(M)1500帕米膦酸盐1000.215,0000.00230唑来膦酸0.4氯屈膦

16、酸盐50125利塞膦酸盐0.0160060.02伊班膦酸盐40084.0依替膦酸盐102.5唑来膦酸的吸收抑制/矿化抑制治疗比很高唑来膦酸:药理学特征摘要极低血药浓度骨组织中药物浓度很高总体安全性维持正常结构机械能力维持重建能力正常矿化HONNOO=PPOHOHOHOH独特的结构与骨的高度亲和力是一种强效破骨细胞抑制剂+BPBPBPBP骨BPBPBP高度摄取通过循环实现高度再吸附BP 脱落率低BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBP唑来膦酸药代特性5 mg/y剂量血液骨组织61%3 mg39%24小时内通过肾脏排2mg1,2唑来膦酸5 mgIV:100%生物利用度需要剂量*当给与唑

17、来膦酸5mg时,100%药物即5mg进入血液循环系统.61%的药物,即3mg立即在骨表面形成保护层剩余的2mg药物(约39%)在24小时内迅速通过肾脏排出体外,因此药物在循环系统暴露的时间仅为短暂的用药后时间.一年内至再次用药前,唑来膦酸在循环系统药物量非常少,因此不会带来其他副反应.阿伦膦酸药代特性5 mg/y5 mg61%剂量血浆骨3 mg39%24小时内通过肾脏排出2mg1,2唑来膦酸0.7 mg52%48%通过肾脏排出1,30.4 mg70 mg/w 阿伦膦酸 口服:99%经过消化系统,而不被吸收IV:100%生物利用度需要剂量*0.08*1.52*约1:20口服阿伦70mg/周,由于

18、生物利用度仅为不到1%,因此很少量的药物进入循环系统.70mg中的绝大部分药物未被吸收,并有可能给患者带来胃肠道不良反应.很少吸收入血的药物中,仅有部分与骨表面结合,其余通过肾脏排出体外,为达到同样提升骨密度的疗效,阿伦在骨表面结合药物的量应为唑来膦酸的20倍.因此,比较与骨表面结合药物的量,唑来膦酸用药后于骨组织结合的药物量足以提供全年的骨骼保护.而阿伦则仅结合一小部分,因此需要患者长时间持续每周用药.双膦酸盐类药物阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠依替膦酸钠依替膦酸钠伊班膦酸钠伊班膦酸钠利噻膦酸钠利噻膦酸钠唑来膦酸注唑来膦酸注射液射液适应症绝经后骨质疏松症男性骨质疏松症糖皮质激素诱发的骨质疏松症原发性骨

19、质疏松症绝经后骨质疏松症药物引起的骨质疏松症绝经后骨质疏松症绝经后骨质疏松症糖皮质激素诱发的骨质疏松症绝经后骨质疏松症疗效用法口服70mg/周或10mg/日空腹，保持直立口服0.2g/次，每日二次两餐间服用静脉注射2mg/三月口服5mg/日或35mg/周空腹，保持直立静脉注射5mg/年注意胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎慎用肾功能损害者、孕妇及哺乳期妇女慎用肌酐清除率35ml/分不用胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎慎用肌酐清除率35ml/分不用唑来膦酸5mg显著增加各部位骨密度唑来膦酸降低临床骨折风险双膦酸盐类药物安全性u双膦酸盐类药物总体安全性较好，但以下几点应特别关注：胃肠道胃肠道反应反应流感

20、样流感样不良反应不良反应肾功能肾功能下颌骨坏死下颌骨坏死心房纤心房纤颤颤非典型性非典型性骨折骨折口服双膦酸盐轻度上腹疼痛反酸等食管炎胃溃疡症状无肌酐清除率50%是确保疗效的前提Siris ES,et al.Mayo Clin Proc.2006;81:1013-1022100020406080更方便更好地适应生活方式更希望长期使用总体倾向性每年一次静脉输注两种治疗均可每周一次口服片剂(n=221)(n=221)(n=221)(n=220)72.4%79.2%71.5%78.7%19.5%9%19.5%11.8%13.6%7.2%8.1%9%患者反应%唑来膦酸具有较好地依从性McClung M,

21、et al.Bone.2007;41:122-128.抗骨质疏松药物分类u双膦酸盐u降钙素类u甲状旁腺激素（PTH）u选择性雌激素受体调节剂类（SERMs）u锶盐降钙素类u降钙素是一种钙调节激素，能明显缓解骨痛适应证适应证疗效疗效用法用法注意注意安全性安全性鲑鱼降钙素绝经后骨质疏松症鼻喷剂应用剂量为200 IU/日注射剂50 IU/次，27次/周皮下或肌肉注射面部潮红、恶心偶有过敏现象良好鳗鱼降钙素绝经后骨质疏松症注射剂，20 U/周，肌肉注射面部潮红、恶心偶有过敏现象良好鲑鱼降钙素作用机制降钙素的镇痛作用机理降钙素有效逆转围手术期快速骨丢失抗骨质疏松药物分类u双膦酸盐u降钙素类u甲状旁腺激素

22、（PTH）u选择性雌激素受体调节剂类（SERMs）u锶盐促骨形成药物-甲状旁腺激素(PTH)甲状旁腺激素甲状旁腺激素适应症适应症FDA：绝经后骨质疏松症伴骨折高风险；男性原发性或性腺功能低下性骨质疏松：绝经后骨质疏松症伴骨折高风险；男性原发性或性腺功能低下性骨质疏松症伴高骨折风险（提升骨密度）；症伴高骨折风险（提升骨密度）；GIOP伴骨折高风险伴骨折高风险EMA：绝经后及男性骨质疏松症伴骨折高风险；：绝经后及男性骨质疏松症伴骨折高风险；GIOP伴骨折高风险伴骨折高风险SFDA：绝经后骨质疏松症伴骨折高风险：绝经后骨质疏松症伴骨折高风险疗效疗效升高骨密度升高骨密度,降低椎体和非椎体骨折风险降低椎

23、体和非椎体骨折风险用法用法20 g/天，皮下注射；最长疗程：天，皮下注射；最长疗程：2年年注意注意应监测血钙水平应监测血钙水平防止高钙血症的发生防止高钙血症的发生安全性安全性合并合并Pagets病、骨骼疾病放射治疗史、肿瘤骨转移及合并高钙血症避免使用病、骨骼疾病放射治疗史、肿瘤骨转移及合并高钙血症避免使用促骨形成药物-甲状旁腺激素(PTH)PTH治疗18个月提升骨密度rhPTH(1-34)降低新发椎体骨折危险抗骨质疏松药物分类u双膦酸盐u降钙素类u甲状旁腺激素（PTH）u选择性雌激素受体调节剂类（SERMs）u锶盐Selective Estrogen Receptor Modulator 选择性雌激素受体调剂剂（SERMs）SERMs（雷洛昔芬）抗骨质疏松药物分类u双膦酸盐u降钙素类u甲状旁腺激素（PTH）u选择性雌激素受体调节剂类（SERMs）u锶盐其他治疗骨质疏松症药物-锶盐