免疫学MHCPPT精选文档

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1、1主要组织相容性抗原及基因复合体主要组织相容性抗原及基因复合体Major Histocompatibility Antigens and Their Gene Complex葛青葛青P84-972淋巴细胞通过识别非自我或改变了的自我而被激活，行使清除病淋巴细胞通过识别非自我或改变了的自我而被激活，行使清除病原体或肿瘤细胞的功能原体或肿瘤细胞的功能320世纪世纪40年代，年代，Snell发现小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥主要由定位发现小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥主要由定位在第在第17染色体上的染色体上的H-2基因决定基因决定20世纪世纪60年代，年代，Benacerraf和和McDevitt发

2、现发现MHC控制对蛋白抗原的免疫控制对蛋白抗原的免疫20世纪世纪70 年代，年代，Zinkernagel和和Doherty发现发现T细胞的细胞的MHC限制性限制性1987年，年，Wiley解析了解析了MHC的结构的结构概述概述4概述概述主要组织相容性基因复合体主要组织相容性基因复合体(major histocompatibility complex,MHC)：在组织不相容引起的移植排斥中起主要作用在组织不相容引起的移植排斥中起主要作用 本身含多个功能相近的基因座位，结构上为基因复合体，本身含多个功能相近的基因座位，结构上为基因复合体，编码的主要组织相容性抗原又称编码的主要组织相容性抗原又称MH

3、C分子分子小鼠：小鼠：H-2基因复合体基因复合体(H-2 complex)。人：人：HLA基因或基因或HLA基因复合体基因复合体(HLA complex)，其编码产，其编码产物称为物称为HLA(human leukocyte antigen)分子或分子或HLA抗原。抗原。5MHC分子的基本结构和表达分子的基本结构和表达MHC I类和类和II类分子均由类分子均由1条条a a链和链和1条条b b链非共价结合而成链非共价结合而成按功能可分为按功能可分为3个功能单位个功能单位 抗原肽结合单位：分别由抗原肽结合单位：分别由I类分子的类分子的a a1和和a a2以及以及II类分子的类分子的a a1和和b

4、b1组成，接纳抗原，也是组成，接纳抗原，也是TCR识别的部位识别的部位 Ig样结构域：包括样结构域：包括I类分子的类分子的a a3和和b b2m以及以及II类分子的类分子的a a2和和b b2，维持，维持MHC分子结构稳定，分别与分子结构稳定，分别与T细胞的细胞的CD4和和CD8分分子结合子结合 跨膜单位：由连接肽、穿膜区和胞浆区组成，将跨膜单位：由连接肽、穿膜区和胞浆区组成，将MHC分子分子锚固于膜表面并具有一定的信号转导功能锚固于膜表面并具有一定的信号转导功能I类和类和II类分子细胞分布不同，类分子细胞分布不同，MHC分子的水平可受不同因素分子的水平可受不同因素影响而变化影响而变化6HLA

5、 I类分子结构类分子结构7 a a链链和和b b2微球蛋白组成；微球蛋白组成；a a链胞外有链胞外有3个结构域个结构域a a1、a a2、a a3，a a1和和a a2组成抗原肽结合槽；组成抗原肽结合槽；表达于所有有核细胞表面，例外表达于所有有核细胞表面，例外的仅有神经细胞、胰岛外分泌细胞、的仅有神经细胞、胰岛外分泌细胞、心肌细胞和精细胞等；心肌细胞和精细胞等；识别和提呈内源性抗原肽，与辅识别和提呈内源性抗原肽，与辅助性受体助性受体CD8结合，对结合，对CTL的识别的识别起限制作用。起限制作用。HLA I类分子结构类分子结构8HLA II类分子结构类分子结构9HLA II类分子结构类分子结构

6、分子量相似的分子量相似的a a链和链和b b链组成链组成；a a1，b b1形成抗原肽结合槽；形成抗原肽结合槽；表达于树突细胞、巨噬细胞、胸表达于树突细胞、巨噬细胞、胸腺上皮细胞和活化腺上皮细胞和活化B细胞表面；细胞表面；识别和提呈外源性抗原肽，与辅识别和提呈外源性抗原肽，与辅助性受体助性受体CD4结合，对结合，对Th的识别的识别起限制作用。起限制作用。10 MHC基因结构与特点基因结构与特点特点：多基因性，多态性特点：多基因性，多态性(polymorphism)多基因性：复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，编多基因性：复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。码产物具

7、有相同或相似的功能。分类：分类：MHC I，II，III类基因；类基因；经典的经典的MHC I，II类基因产物的主要生理功能是呈递抗原，类基因产物的主要生理功能是呈递抗原，多态性丰富，直接参与调控适应性免疫应答；多态性丰富，直接参与调控适应性免疫应答；免疫功能相关基因：传统的免疫功能相关基因：传统的MHC III类基因，参与调控固类基因，参与调控固有免疫应答，无或有限的多态性。有免疫应答，无或有限的多态性。1112小鼠小鼠H-2基因复合体：基因复合体：位于位于17号染色体，长约号染色体，长约1500 kb I类基因：类基因：K,D,L基因座基因座 Ib类基因：类基因：T,Q,M II类基因：类

8、基因：Ab Aa Eb Ea基因座基因座(I-A,I-E)小鼠小鼠MHC I类和类和II类基因类基因13人人HLA基因复合体：基因复合体：位于位于6号染色体短臂号染色体短臂6p21.31，全长全长5000 kb，约有约有107个基因座个基因座I区基因：区基因：MHC Ia基因：基因：HLA-A、B、C基因座（多态性明显）基因座（多态性明显）MHC Ib基因：基因：HLA-E、F、G基因座（多态性有限）基因座（多态性有限）MIC-A和和MIC-B（MHC I类相关基因家族）：有多态类相关基因家族）：有多态性，不与性，不与b b2m和抗原结合，是和抗原结合，是NK细胞激活性受体细胞激活性受体NKG

9、2D的配体，也可为的配体，也可为gdgd T细胞识别细胞识别I区外的类区外的类MHC分子：分子：CD1家族和家族和FcRn HLA基因基因14又称又称MHC Ib，即，即b型型I类基因，人包括类基因，人包括HLA-E，HLA-F，HLA-G；鼠包括鼠包括M3和和Qa家族基因。家族基因。与经典与经典I类基因相比，多态性低，肽结合区不同。类基因相比，多态性低，肽结合区不同。HLA-E 分子分子:表达于各种细胞，羊膜、滋养层细胞高表达表达于各种细胞，羊膜、滋养层细胞高表达存在膜型和分泌型存在膜型和分泌型结合从经典结合从经典MHC I类分子的类分子的leader序列降解得到的多肽序列降解得到的多肽NK

10、细胞的细胞的C型凝集素受体家族型凝集素受体家族CD94/NKG2A的配体，该受体胞的配体，该受体胞内含内含ITIM，生理条件下保持，生理条件下保持NK细胞处于抑制状态。细胞处于抑制状态。在某些条件下也可活化部分在某些条件下也可活化部分CD8+T细胞。细胞。与病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成有关与病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成有关非经典非经典I类基因类基因15HLA-G 分子分子:主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，羊膜内皮细胞及胎盘主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，羊膜内皮细胞及胎盘中胎儿血管壁内皮细胞，免疫豁免组织如胸腺、角膜、胰岛、中胎儿血管壁内皮细胞，免疫豁免组织如胸腺、角膜、胰岛、红系

11、及上皮样祖细胞。环境因素可诱导其它细胞表达。红系及上皮样祖细胞。环境因素可诱导其它细胞表达。结合的受体结合的受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体（杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）：白细胞）：白细胞相关免疫球蛋白样受体相关免疫球蛋白样受体-1/2(LILRB1,LILRB2)，杀伤细胞抑制，杀伤细胞抑制性受体性受体(KIR2DL4)。免疫调节作用：抑制免疫调节作用：抑制CD4+T细胞增殖，诱导细胞增殖，诱导CD8+T细胞凋亡，细胞凋亡，抑制抑制NK的杀伤功能，抑制抗原提呈细胞的成熟和活化，诱导调的杀伤功能，抑制抗原提呈细胞的成熟和活化，诱导调节性节性T细胞和耐受性细胞和耐受性DC，存在天然，存在天然H

12、LA-G+调节性调节性T细胞。在母细胞。在母胎耐受和器官移植中发挥作用，但参与抑制抗肿瘤免疫。胎耐受和器官移植中发挥作用，但参与抑制抗肿瘤免疫。非经典非经典I类基因类基因16MHC I类样分子类样分子-CD1家族家族人：位于人：位于1号染色体，号染色体，CD1a-e小鼠：位于小鼠：位于3号染色体，号染色体，CD1d不具多态性不具多态性CD1a-c多表达于树突细胞和胸腺细多表达于树突细胞和胸腺细胞，胞，CD1d表达谱广泛，表达谱广泛，B细胞和小肠细胞和小肠上皮细胞表达高水平的上皮细胞表达高水平的CD1d。1718 CD1分子在内质网中合成，通过分子在内质网中合成，通过CD1分子的再循环过分子的再

13、循环过程提呈外源性和内源性脂类和糖脂类抗原如分枝杆菌胞程提呈外源性和内源性脂类和糖脂类抗原如分枝杆菌胞壁糖脂成分等（抗原的疏水区埋在壁糖脂成分等（抗原的疏水区埋在CD1的抗原结合槽，的抗原结合槽，亲水基团暴露在外，为亲水基团暴露在外，为TCR识别），需要识别），需要b b2微球蛋白微球蛋白参与，但不依赖于参与，但不依赖于TAP或或HLA-DM分子。分子。能够识别能够识别CD1分子及其所呈递脂类抗原的细胞包括分子及其所呈递脂类抗原的细胞包括abab-T,gdgd-T和和NKT细胞。细胞。CD1a-c主要将脂类抗原提呈给特定的主要将脂类抗原提呈给特定的T细胞介导适应细胞介导适应性免疫应答；性免疫应

14、答；CD1d则主要将脂类抗原提呈给则主要将脂类抗原提呈给NKT细胞，细胞，参与固有免疫应答。参与固有免疫应答。MHC I类样分子类样分子-CD1家族家族19MHC II类基因类基因：HLA-DP、DQ、DR基因家族，各含基因家族，各含A和和B两两类基因座，分别编码类基因座，分别编码a a链和链和b b链，形成链，形成DPa a-DPb b,DQa a-DQb b,DRa a-DRb b三种异二聚体三种异二聚体抗原加工提呈相关基因抗原加工提呈相关基因：蛋白酶体蛋白酶体b b亚单位基因：亚单位基因：PSMB8(LMP2)和和PSMB9(LMP7)，编码产物参与内源性抗原的酶解；，编码产物参与内源性

15、抗原的酶解；TAP1和和TAP2，编码转肽蛋白，转运内源性抗原肽，编码转肽蛋白，转运内源性抗原肽 TAP相关蛋白基因：编码相关蛋白基因：编码tapasin，参与，参与I类分子在内质网类分子在内质网中的装配和内源性抗原的加工提呈；中的装配和内源性抗原的加工提呈；HLA-DM：DMA和和DMB基因座，编码的异二聚体辅助基因座，编码的异二聚体辅助MHC II类分子在细胞内的装配；类分子在细胞内的装配；HLA-DO：DOA和和DOB，产物负向调控，产物负向调控DM的功能。的功能。HLA II区基因区基因20免疫功能相关基因免疫功能相关基因血清补体成份编码基因血清补体成份编码基因(HLA III类基因区

16、类基因区)：编码：编码C4B，C4A，C2，B因子。因子。肿瘤坏死因子基因家族：肿瘤坏死因子基因家族：TNF、LTA、LTB三个基因座，其三个基因座，其产物参与炎症、抗病毒、抗肿瘤。产物参与炎症、抗病毒、抗肿瘤。转录调节基因或类转录因子基因家族：其中类转录调节基因或类转录因子基因家族：其中类I-k kB基因，基因，参与调节参与调节NF-k kB活性。活性。热休克蛋白基因家族：包括热休克蛋白基因家族：包括HSP70,产物参与炎症和应激反产物参与炎症和应激反应。应。炎症相关基因炎症相关基因2122等位基因等位基因：在群体中以不同亚型：在群体中以不同亚型(allele)存在的基因。存在的基因。多态性

17、多态性：在一随机分配的群体中，一个基因座位上存在多个：在一随机分配的群体中，一个基因座位上存在多个等位基因。等位基因。复等位或多态性复等位或多态性(polymorphic)基因基因：在群体中有多个亚型：在群体中有多个亚型存在的基因，如存在的基因，如ABO和和Rh血型抗原基因和血型抗原基因和MHC基因。基因。同种异型抗原同种异型抗原(alloantigen)：多态性基因编码的抗原：多态性基因编码的抗原MHC基因的多态性特点基因的多态性特点：典型典型MHC基因的复等位基因数量众多基因的复等位基因数量众多 各复等位基因在人群中以相近的频率出现各复等位基因在人群中以相近的频率出现 各复等位基因之间的差

18、异明显，平均各复等位基因之间的差异明显，平均10-20个碱基对之间，个碱基对之间，使得其产物在构成抗原结合槽的氨基酸残基的组成和序列使得其产物在构成抗原结合槽的氨基酸残基的组成和序列上不同，决定了其呈递抗原肽的多样性上不同，决定了其呈递抗原肽的多样性MHC基因的多态性基因的多态性(polymorphism)23MHC基因的多态性基因的多态性2425HLA基因结构通过基因突变、重组及转换发生变异；基因结构通过基因突变、重组及转换发生变异；通过自然选择，新出现基因的编码产物在提呈病原体的关通过自然选择，新出现基因的编码产物在提呈病原体的关键性多肽方面有优势的话，将易于传递给后代；键性多肽方面有优势

19、的话，将易于传递给后代；各种新等位基因在群体中得到积累，形成多态性。各种新等位基因在群体中得到积累，形成多态性。MHC参与构成种群基因结构的异质性：参与构成种群基因结构的异质性：MHC结构和抗原呈结构和抗原呈递能力具有很强的个体差异，这一多态性使得人群对病原递能力具有很强的个体差异，这一多态性使得人群对病原体的的反应性和易感性不同，体的的反应性和易感性不同，防止快速进化的病原微生物防止快速进化的病原微生物针对宿主种群的攻击，保护生物群体的生存，针对宿主种群的攻击，保护生物群体的生存，赋予人群强赋予人群强大的生命力。大的生命力。HLA多态性的产生和意义多态性的产生和意义26共显性共显性(co-d

20、ominance):同源染色体对应座位上的两个等位基同源染色体对应座位上的两个等位基因在杂合体中皆能表达的遗传现象因在杂合体中皆能表达的遗传现象 MHC基因复合体的遗传规律基因复合体的遗传规律-共显性共显性27基因频率基因频率(gene frequency)：群体中携带某一亚型复等位基因：群体中携带某一亚型复等位基因的个体在群体中的百分比的个体在群体中的百分比连锁不平衡连锁不平衡(linkage disequilibrium)：分属两个或两个以上基：分属两个或两个以上基因座的等位基因，同时出现在一条染色体上的实际机率高于随因座的等位基因，同时出现在一条染色体上的实际机率高于随机出现的频率，可显

21、示人种和地理族的群体基因结构特点机出现的频率，可显示人种和地理族的群体基因结构特点 MHC基因复合体的遗传规律基因复合体的遗传规律-连锁不平衡连锁不平衡28单体型单体型(haplotype):同一条染色体上所携带同一条染色体上所携带MHC基因的总基因的总和。和。基因型：基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。基因在体细胞两条染色体上的组合。表型：某一个体表型：某一个体HLA抗原特异性型别。抗原特异性型别。MHC基因复合体的遗传特征基因复合体的遗传特征-单体型单体型29单倍型遗传方式单倍型遗传方式,子女与父母一条染色体（一半子女与父母一条染色体（一半HLA）相同，）相同，同胞间一条相同几率

22、同胞间一条相同几率50%，两条完全相同几率为，两条完全相同几率为25%HLA基因复合体是一组紧密连锁的基因群基因复合体是一组紧密连锁的基因群;HLA单体型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代单体型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代30基于血清学和遗传学的分类：基于血清学和遗传学的分类：星号星号(*)前为基因座，用前为基因座，用大写斜体字母表示；星号后为复等位基因及其亚型。大写斜体字母表示；星号后为复等位基因及其亚型。例如例如:HLA-DRB1*1102：代表：代表II类基因类基因DRB1基因座第基因座第1102号复等位基因，号复等位基因，1102是是DRB1座位第座位第11主型（复等位主型（

23、复等位基因）第基因）第2号亚型号亚型HLA-A*0103是是I类基因类基因A基因座第基因座第1复等位基因第复等位基因第3号号亚型亚型命名原则命名原则HLA超级型：超级型：基于组成多肽结合口袋的关键氨基酸的多态基于组成多肽结合口袋的关键氨基酸的多态性，将具有相同或相似多肽结合口袋氨基酸的性，将具有相同或相似多肽结合口袋氨基酸的HLA归为一类归为一类31MHC分子的抗原肽结合单位分子的抗原肽结合单位抗原肽结合槽抗原肽结合槽MHC I类分子：两端封闭，容纳的抗原肽为类分子：两端封闭，容纳的抗原肽为8-10个氨基酸残基个氨基酸残基MHC II类分子：两端开放，容纳的抗原肽为类分子：两端开放，容纳的抗原

24、肽为13-17个氨基酸残基个氨基酸残基MHC分子的多态性集中在肽槽处，决定了呈递抗原肽的多样性分子的多态性集中在肽槽处，决定了呈递抗原肽的多样性X射线晶体衍射的分析模拟32锚定位：抗原肽上与锚定位：抗原肽上与MHC分子凹槽相结合的特定部位分子凹槽相结合的特定部位锚定残基锚定残基(anchor residue)：锚定位上的氨基酸残基，保证抗：锚定位上的氨基酸残基，保证抗原肽与原肽与MHC分子稳定结合分子稳定结合共同模体共同模体/共同基序共同基序(consensus motif)：特定：特定MHC分子接纳的分子接纳的抗原肽中的共同锚定残基，决定不同亚型抗原肽中的共同锚定残基，决定不同亚型MHC分子

25、所结合的抗分子所结合的抗原肽的独特特征。原肽的独特特征。H-2Kb:x-x-x-x-Y/F-x-x-L-x;H-2Kd:x-Y-x-x-x-x-x-x-V/I/L。33锚定位的数量较多；锚定位的数量较多；锚定残基的种类变化较大。锚定残基的种类变化较大。34抗原多肽与抗原多肽与MHC分子的作用特点分子的作用特点MHC分子在细胞内的转运和细胞膜表面的稳定表达依赖于所结合分子在细胞内的转运和细胞膜表面的稳定表达依赖于所结合的抗原肽的抗原肽特定特定MHC分子通过共同基序选择性结合抗原肽，具有一定特异性分子通过共同基序选择性结合抗原肽，具有一定特异性一种一种MHC分子识别一群带有特定共同基序的抗原肽，二

26、者间的相分子识别一群带有特定共同基序的抗原肽，二者间的相互作用具有包容性（互作用具有包容性（flexibility）:共同基序中的共同基序中的x为任意氨基酸；为任意氨基酸；锚定残基不单一；锚定残基不单一；不同不同MHC所接纳的抗原肽可以拥有相同的共用基序。所接纳的抗原肽可以拥有相同的共用基序。一种一种MHC分子可以结合几百至几千种抗原肽，活化多个抗原特异分子可以结合几百至几千种抗原肽，活化多个抗原特异性性T 细胞克隆细胞克隆人造短肽疫苗人造短肽疫苗35MHC分子与抗原肽相互作用的包容性分子与抗原肽相互作用的包容性36MHC的生物学功能的生物学功能 抗原提呈分子参与抗原提呈分子参与T细胞发育和适

27、应性免疫应答细胞发育和适应性免疫应答 T细胞的细胞的TCR对抗原肽和对抗原肽和MHC分子具双重识别，分子具双重识别，T细细胞在抗原识别和发挥效应功能中具胞在抗原识别和发挥效应功能中具MHC限制性限制性 MHC分子可提呈自身抗原和分子可提呈自身抗原和MHC分子，参与自身免分子，参与自身免疫，对非己疫，对非己MHC抗原的应答和抗原的应答和T细胞在胸腺中的选择和细胞在胸腺中的选择和分化分化37MHC的生物学功能的生物学功能 作为调节分子参与固有免疫应答作为调节分子参与固有免疫应答 经典的经典的III类基因为补体成分编码，参与炎症反应，对病类基因为补体成分编码，参与炎症反应，对病原体的杀伤和免疫性疾病

28、的发生原体的杀伤和免疫性疾病的发生 炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，在应激反应炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，在应激反应中发挥作用中发挥作用 非经典非经典I类基因和类基因和MICA基因产物可作为配体分子，以不基因产物可作为配体分子，以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体，调节同的亲和力结合激活性和抑制性受体，调节NK细胞和部细胞和部分杀伤细胞的活性分杀伤细胞的活性383.MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者；是疾病易感性个体差异的主要决定者；4.参与构成种群基因结构的异质性。参与构成种群基因结构的异质性。基因突变、重组及转换可导致基因突变、重组及转换可导致MHC基因发生变异；基因发生变

29、异；新出现基因的编码产物在提呈病原体的关键性多肽方新出现基因的编码产物在提呈病原体的关键性多肽方面有优势的话，将易于传递；面有优势的话，将易于传递；MHC结构和抗原呈递能力具有很强的个体差异，这使结构和抗原呈递能力具有很强的个体差异，这使得人群对病原体的的反应性和易感性不同，赋予人群得人群对病原体的的反应性和易感性不同，赋予人群强大的生命力。强大的生命力。MHC的生物学功能的生物学功能39抗原呈递与抗原呈递与T细胞识别细胞识别TCR对抗原肽和对抗原肽和MHC具有双重识别，形成具有双重识别，形成T细胞在抗原识别细胞在抗原识别和发挥效应功能中的和发挥效应功能中的MHC限制性。限制性。T细胞表位细胞

30、表位40参与参与T细胞的发育和选择细胞的发育和选择阳性选择阳性选择(positive selection)：在胸腺皮质中，在胸腺皮质中，DP T细细胞与胸腺上皮细胞表面的胞与胸腺上皮细胞表面的MHC-抗原肽复合物以适当亲和抗原肽复合物以适当亲和力结合，获得自身力结合，获得自身MHC限制性，得以发育为限制性，得以发育为SP T细胞的细胞的过程。过程。阴性选择阴性选择(negative selection)：在胸腺皮髓质交界处及在胸腺皮髓质交界处及髓质区，髓质区，SP T细胞与髓质上皮细胞，树突细胞和巨噬细胞细胞与髓质上皮细胞，树突细胞和巨噬细胞表面的表面的MHC-自身抗原肽复合物发生高亲和力结合

31、而被删自身抗原肽复合物发生高亲和力结合而被删除，获得中枢免疫耐受的过程。除，获得中枢免疫耐受的过程。41HLA与临床医学与临床医学1.HLA与器官移植与器官移植：供受体间供受体间HLA等位基因的匹配程度越强，等位基因的匹配程度越强，器官移植的成活率越高器官移植的成活率越高。2.HLA异常表达和临床疾病异常表达和临床疾病：肿瘤：肿瘤：HLA I类分子表达降低；类分子表达降低；自身免疫病：自身免疫病：HLA II类分子异常高表达。类分子异常高表达。3.HLA和疾病关联和疾病关联：群体分子流行病学显示，某些疾病的发生群体分子流行病学显示，某些疾病的发生与与HLA抗原表达相关，抗原表达相关，HLA作为

32、一种疾病发生的遗传标志可用作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。如如HLA-B27与强与强直性性脊柱炎；直性性脊柱炎；DR4类风湿性关节炎；类风湿性关节炎；DR3、DR4与与IDDM。4.HLA与亲子鉴定与亲子鉴定：HLA是终生不变是一种遗传标志。是终生不变是一种遗传标志。42和和HLA强相关的自身免疫病强相关的自身免疫病43血清学分型技术血清学分型技术(Serological tissue typing)：微量细胞毒实：微量细胞毒实验（验（HLA I类，类，II类的类的DR、DQ）。）。MHC的检测方法的检测方法44混合

33、淋巴细胞培养混合淋巴细胞培养(Mixed lymphocyte reaction,MLR)：HLA-DP细胞学分型技术细胞学分型技术45 RFLP(restriction fragment length polymorphism)：限制性片段长度多态性；限制性片段长度多态性；PCR/SSO(sequence specific oligonucleotide)：序列序列特异的寡核苷酸，特异的寡核苷酸，PCR+oligo probe hybridization；PCR/SSP(sequence specific primer)：序列特异引物，序列特异引物，特异、简便；特异、简便；PCR-SSCP(

34、single-strand conformation polymorphrism)：单链构象多态性。单链构象多态性。DNA分型技术分型技术46 抗原呈递细胞抗原呈递细胞(antigen-presenting cell,APC):能够摄取和在能够摄取和在胞内加工处理抗原并将抗原信息提呈给胞内加工处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞。淋巴细胞的一类细胞。专职性抗原提呈细胞专职性抗原提呈细胞(professional APC)：组成性表达：组成性表达MHC II类分子和类分子和T细胞活化所需的共刺激分子及粘附分子，具有显著的抗细胞活化所需的共刺激分子及粘附分子，具有显著的抗原摄取、加工、处

35、理与提呈功能的细胞，包括树突状细胞，巨噬原摄取、加工、处理与提呈功能的细胞，包括树突状细胞，巨噬细胞和细胞和B淋巴细胞。淋巴细胞。非专职性非专职性APC：炎症过程中或炎症过程中或IFN-g g细胞因子的作用下，表达细胞因子的作用下，表达MHC II类分子和共刺激分子及粘附分子，并具有一定的抗原处理类分子和共刺激分子及粘附分子，并具有一定的抗原处理和提呈能力。如和提呈能力。如内皮细胞、成纤维细胞、上皮及间皮细胞、嗜酸内皮细胞、成纤维细胞、上皮及间皮细胞、嗜酸性粒细胞。表达性粒细胞。表达MHC I类分子的有核细胞（靶细胞）属特殊的非专类分子的有核细胞（靶细胞）属特殊的非专职性职性APC。抗原呈递细

36、胞抗原呈递细胞47树突细胞树突细胞(Dendritic cell,DC)因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。命名多与分化途径和组织分布有关：朗格汉斯细胞，间质命名多与分化途径和组织分布有关：朗格汉斯细胞，间质性树突细胞，并指状树突细胞，滤泡树突细胞性树突细胞，并指状树突细胞，滤泡树突细胞分类：经典分类：经典DC(cDC)和浆细胞样和浆细胞样DC(pDC)48DC的功能的功能功能最强的抗原呈递细胞，适应性功能最强的抗原呈递细胞，适应性T细胞免疫应答的始动者，细胞免疫应答的始动者，也参与固有免疫应答，是连接固有免疫和适应性免疫的也参与固有免疫应答

37、，是连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁桥梁”1.抗原提呈与免疫激活作用，唯一能直接激活初始抗原提呈与免疫激活作用，唯一能直接激活初始T细胞的专职细胞的专职性性APC；2.免疫调节作用（细胞因子和趋化因子）；免疫调节作用（细胞因子和趋化因子）；3.免疫耐受的维持与诱导（非成熟免疫耐受的维持与诱导（非成熟DC和调节性和调节性DC）。）。49来源于骨髓，在血中为单核细胞，游走到组织分化为巨噬细胞。来源于骨髓，在血中为单核细胞，游走到组织分化为巨噬细胞。蹄状核，胞浆内富含溶酶体，高尔基体和线粒体，变形运动和吞蹄状核，胞浆内富含溶酶体，高尔基体和线粒体，变形运动和吞噬能力强。噬能力强。表达多种与抗原摄取有

38、关的表面分子，如表达多种与抗原摄取有关的表面分子，如FcR,补体受体，甘露补体受体，甘露糖受体，清道夫受体，糖受体，清道夫受体，Toll样受体。样受体。IFN-g g作用上调表达作用上调表达MHC I和和II类分子以及共刺激分子。类分子以及共刺激分子。具有具有吞噬作用、吞噬作用、ADCC、抗原提呈功能（对活化、抗原提呈功能（对活化T和效应和效应T提呈抗提呈抗原），原），在免疫防御中起重要作用，并参与炎症反应、创伤修复和在免疫防御中起重要作用，并参与炎症反应、创伤修复和免疫调节过程。（免疫调节过程。（Kupffer cells,小神经胶质细胞）小神经胶质细胞）单核单核-巨噬细胞巨噬细胞(mono

39、cyte-macrophage，Mo-M)50B淋巴细胞淋巴细胞 在体液免疫应答中发挥关键作用；在体液免疫应答中发挥关键作用；作为作为专职专职APC，多通过非特异性胞饮作用摄取抗原；在，多通过非特异性胞饮作用摄取抗原；在抗原浓度较低时，通过高亲和力的抗原识别受体抗原浓度较低时，通过高亲和力的抗原识别受体BCR浓浓集抗原并内吞。刺激后表达共刺激集抗原并内吞。刺激后表达共刺激分子。分子。51专职性抗原呈递细胞的比较专职性抗原呈递细胞的比较52抗原的处理和呈递抗原的处理和呈递抗原加工或处理抗原加工或处理(antigen processing):将胞质内自身产将胞质内自身产生的（内源性）或摄取入胞内的

40、（外源性）抗原降解并加生的（内源性）或摄取入胞内的（外源性）抗原降解并加工成一定大小的多肽，然后以抗原肽工成一定大小的多肽，然后以抗原肽-MHC复合物的形式复合物的形式表达与表达与APC表面。表面。抗原呈递抗原呈递(antigen presentation):抗原提呈细胞表面的抗抗原提呈细胞表面的抗原肽原肽-MHC复合物与复合物与T细胞表面的细胞表面的TCR结合为结合为TCR-抗原肽抗原肽-MHC三元体，从而活化三元体，从而活化T细胞的过程。细胞的过程。抗原加工和呈递的途径：抗原加工和呈递的途径：内源性和外源性蛋白质抗原呈递内源性和外源性蛋白质抗原呈递途径，非经典的抗原提呈途径，和脂类抗原的途

41、径，非经典的抗原提呈途径，和脂类抗原的CD1分子提分子提呈途径呈途径53内源性蛋白质分子在胞浆内被处理并通过内源性蛋白质分子在胞浆内被处理并通过MHC I类分子呈类分子呈递于细胞表面的途径。递于细胞表面的途径。内源性蛋白包括细胞自身的功能和结构蛋白，以及胞内合内源性蛋白包括细胞自身的功能和结构蛋白，以及胞内合成的微生物尤其是病毒蛋白。成的微生物尤其是病毒蛋白。内源性抗原呈递途径内源性抗原呈递途径Endogenous antigen presentation pathway蛋白酶体蛋白酶体b b亚单位降解内源性亚单位降解内源性抗原；抗原；TAP转运抗原肽至内质网；转运抗原肽至内质网；与与MHC

42、I类分子装配成稳定的类分子装配成稳定的复合物；复合物；经高尔基体转运至细胞膜，被经高尔基体转运至细胞膜，被CD8+T细胞识别细胞识别。54抗原提呈相关多肽转运体抗原提呈相关多肽转运体transporters associated with antigen processing(TAP)多肽与多肽与TAP胞质区结合，诱导胞质区结合，诱导ATP水解并转运，水解并转运，C端为疏水性端为疏水性氨基酸的多肽与氨基酸的多肽与TAP更有效结更有效结合，合，8-16个氨基酸长度的多肽个氨基酸长度的多肽被被TAP转运的效率最高转运的效率最高TAP基因突变或缺失：裸淋巴基因突变或缺失：裸淋巴细胞症（原发性免疫缺陷

43、）细胞症（原发性免疫缺陷）55多肽装载复合物多肽装载复合物Peptide Loading Complex(PLC)在在MHC I复合物装配过程中起双重作用：复合物装配过程中起双重作用：将经蛋白酶体降解后的多肽跨膜转运到内质网腔内将经蛋白酶体降解后的多肽跨膜转运到内质网腔内 帮助帮助MHC I装载合适的多肽装载合适的多肽组成：组成：MHC I重链和重链和b b2m异二聚体异二聚体CRT（钙网蛋白）：促进（钙网蛋白）：促进MHC I复合物转载和运输复合物转载和运输ERp57：维持：维持PLC组分的稳定组分的稳定TAP（抗原提呈相关多肽转运体）（抗原提呈相关多肽转运体）Tapasin：连接：连接TA

44、P和和PLC其它分子，稳定其它分子，稳定TAP，促进，促进PLC组装组装56内源性抗原呈递途径内源性抗原呈递途径57外源性蛋白质分子、死亡细胞被细胞捕获后在其吞噬溶酶体外源性蛋白质分子、死亡细胞被细胞捕获后在其吞噬溶酶体内被处理并通过内被处理并通过MHC II类分子呈递于细胞表面的途径。膜表类分子呈递于细胞表面的途径。膜表面分子面分子(含含MHC)内吞和自噬小体中的蛋白也可由此途径呈递内吞和自噬小体中的蛋白也可由此途径呈递外源性抗原呈递途径外源性抗原呈递途径Exogneous Antigen Presentation Pathway内体和溶酶体加工、处理外源性抗原成多肽。内体和溶酶体加工、处理

45、外源性抗原成多肽。MHC II类分子合成后与类分子合成后与Ii分子形成聚体，在内体分子形成聚体，在内体Ii被降解，形成被降解，形成MHC II和和CLIP复合物。复合物。HLA-DM催化催化CLIP从从MHC解离，促进解离，促进MHC II与抗原多肽形成复合物与抗原多肽形成复合物转运至细胞膜，被转运至细胞膜，被CD4+T细胞识别细胞识别。58MHC II类分子和类分子和CLIP复合物的形成复合物的形成不变链不变链(Invariant chain,CD74)：促进：促进MHC II类分子的空间构型，保护抗类分子的空间构型，保护抗原肽结合槽，防止内质网中的内源性抗原肽占据肽槽，并提供原肽结合槽，防

46、止内质网中的内源性抗原肽占据肽槽，并提供MHC II类分类分子进入内体子进入内体(endosome)的信号肽的信号肽CLIP:Class II-associated invariant chain peptide，缺陷导致自身免疫，缺陷导致自身免疫病发生病发生59MHC II类分子途径类分子途径HLA-DM异二聚体与异二聚体与MHC II高度同源，在内体中促进高度同源，在内体中促进MHC分子构象变化，分子构象变化，诱导诱导CLIP解离解离60MHC II类分子呈递途径类分子呈递途径MHC I类分子呈递途径类分子呈递途径抗原的主要来源抗原的主要来源吞噬的外来或自身抗原，吞噬的外来或自身抗原，再循

47、环的膜表面自身抗原再循环的膜表面自身抗原细胞内合成的自身抗原细胞内合成的自身抗原或微生物抗原或微生物抗原蛋白处理酶蛋白处理酶溶酶体中的溶酶体酶溶酶体中的溶酶体酶胞浆中的蛋白酶体胞浆中的蛋白酶体抗原处理细胞抗原处理细胞专职专职APC所有的有核细胞所有的有核细胞MHC-抗原肽结抗原肽结合部位合部位吞噬溶酶体吞噬溶酶体粗面内质网粗面内质网MHC分子分子II类类I类类呈递的对象呈递的对象CD4+T细胞细胞CD8+T细胞细胞两种抗原处理与呈递途径的比较两种抗原处理与呈递途径的比较61MHC分子对抗原的交叉提呈分子对抗原的交叉提呈(cross-presentation)，指抗，指抗原提呈细胞，主要为树突细

48、胞，能够将外源性抗原摄取、原提呈细胞，主要为树突细胞，能够将外源性抗原摄取、加工并通过加工并通过MHC I类分子途径提呈给类分子途径提呈给CD8+T细胞。内源性细胞。内源性抗原也可由自噬过程加工处理并通过抗原也可由自噬过程加工处理并通过MHC II类分子途径提类分子途径提呈。呈。非经典的抗原提呈途径非经典的抗原提呈途径6263脂类抗原的脂类抗原的CD1分子呈递途径分子呈递途径6465超抗原激活超抗原激活T细胞不受细胞不受MHC限制限制66问题：问题：什么是什么是MHC的多态性及其特点？的多态性及其特点？MHC基因复合体的遗传特征是什么？基因复合体的遗传特征是什么？MHC I类和类和II类分子在结构、组织分布和与抗原肽相类分子在结构、组织分布和与抗原肽相互作用的特点是什么？互作用的特点是什么？专职性专职性APC包括哪三类细胞？这三类包括哪三类细胞？这三类APC摄取、加工摄取、加工处理和提呈抗原的主要异同点是什么？处理和提呈抗原的主要异同点是什么？