原料药注册生产现场检查要求及问题分析教材

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1、原料药注册生产现场检查原料药注册生产现场检查要求及问题分析要求及问题分析 1主要内容主要内容l一、一、药品注册生产现场检查相关管理规定l二、药品注册生产现场检查的组织实施l三、原料药注册生产现场检查要点及判定原则 l四、原料药注册生产现场检查问题分析l五、结束语2一、一、药品注册生产现场检查相关管理规定3药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册生产现场检查相关管理规定l2007年10月1日施行的药品注册管理办法规定应对申报的药品进行生产现场检查l第十六条药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性

2、和完整性l对新药、仿制药、补充申请等的生产现场检查做了相关规定4药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册生产现场检查相关管理规定l新药生产l第六十一条：申请人应当自收到生产现场检查通知之日起6个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出现场检查申请l第六十二条：国家局药品认证管理中心在收到生产现场检查申请后，应当在30日内组织对样品的批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取1批样品（生物制品抽取三批样品），送进行该药品标准复核的药品检验所检验，并在完成现场检查后10日内将生产现场检查报告送交国家局药品审评中心5药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册生产现场检查相

3、关管理规定l新药生产l第六十三条：样品应当在取得药品生产质量管理规范认证证书的车间生产；新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品生产过程应当符合药品生产质量管理规范的要求6药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册生产现场检查相关管理规定l仿制药l第七十七条：省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场检查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验l样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定7药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册生产现场检查相关管理

4、规定l补充申请l第一百一十七条：对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据其药品注册批件附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验8药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册生产现场检查相关管理规定l2008年5月23日国家食品药品监督管理局发布了关于印发药品注册现场核查管理规定的通知（国食药监注2008255号），制定了药品注册现场核查管理规定，包括两个附件：药品注册研制现场核查要点及判定原则和药品注册生产现场检查要点及判定原则9药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册生产现场检查相关

5、管理规定l药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程，同时抽取样品送药检所检验10药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册生产现场检查相关管理规定l药品注册现场核查分为常规和有因核查。有因核查主要是指针对下列情形进行的现场核查l药品审评过程中发现的问题l药品注册相关的举报问题l药品监督管理部门认为需进行核查的其他情形l关于开展替加环素、地西他滨和恩替卡韦生产现场有因检查和验证工作的通知l关于开展卡培他滨生产现场有因检查和验证工作的通知11药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册生产现场

6、检查相关管理规定l国家食品药品监督管理局负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管理。同时负责组织新药、生物制品批准上市前的生产现场检查；负责组织进口药品注册现场核查；负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场核查；负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查 12药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册生产现场检查相关管理规定l省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内的下列药品注册现场核查l负责所受理药品注册申请的研制现场核查l负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查l负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查l负责所受理药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产

7、品质量等补充申请的生产现场检查l负责本行政区域内的有因核查13 药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册生产现场检查相关管理规定l新药、生物制品生产现场检查l国家食品药品监督管理局药品审评中心对于新药、生物制品的注册申请，经审评符合规定的，通知申请人申请生产现场检查，同时告知国家食品药品监督管理局药品认证管理中心l申请人应当自收到生产现场检查通知之日起6个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出药品注册生产现场检查的申请，报送药品注册生产现场检查申请表14 药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册生产现场检查相关管理规定l新药、生物制品生产现场检查l国家食品药品监督管理局药品认证管理中

8、心在收到生产现场检查的申请后，根据核定的生产工艺组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查l核查组在现场检查时应抽取1批样品，填写药品注册抽样记录单及药品注册检验通知书，并将样品、药品注册抽样记录单、药品注册检验通知书及相关资料一并送交进行该药品标准复核的药品检验所 15 药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册生产现场检查相关管理规定l仿制药生产现场检查 l省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理仿制药申请后，根据申请人申报的生产工艺组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查 l核查组在现场检查时抽取连续生产的3批样品，填写药品注册抽样记录单及药品注册检验通知书，将样品、药品注册抽样记录单、药品注

9、册检验通知书及相关资料一并送交药品检验所16 药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册生产现场检查相关管理规定l补充申请生产现场检查 l按照药品注册管理办法第一百一十七条的规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生产工艺未发生变更的，申请人应当填写药品补充申请表和药品注册生产现场检查申请表，并连同有关申报资料报送所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门l省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理申请后，应当根据其药品注册批件组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查 17 药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册生产现场检查相关管理规定l补充申请生产现场检查 l生产工艺发生变更的，申请人填写药品补充申请

10、表，并连同有关申报资料报送所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门l省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理后将申报资料报送国家局药品审评中心进行技术审评。经审评符合规定的，通知申请人申请生产现场检查，申请人应当自收到生产现场检查通知之日起6个月内向受理其注册申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出生产现场检查的申请，报送药品注册生产现场检查申请表18 药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册生产现场检查相关管理规定l补充申请生产现场检查l省、自治区、直辖市药品监督管理部门在收到生产现场检查的申请后，根据国家局药审中心核定的生产工艺组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查l核查组在现场检查时

11、抽取3批样品，填写药品注册抽样记录单及药品注册检验通知书，将样品、药品注册抽样记录单、药品注册检验通知书及相关资料一并送交药品检验所 19二、药品注册生产现场检查的组织实施20 药品注册生产现场检查的组织实施药品注册生产现场检查的组织实施l药品监督管理部门在实施药品注册现场核查前，首先制定核查方案，组织核查组，通知被核查单位，并告知申请人l生产周期较长的原料药，应提前与药品监督管理部门联系，报送详细的生产计划安排，或直接作为附件提供 药品注册生产现场检查申请表 生产计划表1 生产计划表221 药品注册生产现场检查的组织实施药品注册生产现场检查的组织实施l药品注册现场核查由核查组具体实施。核查组

12、一般由2人以上组成，实行组长负责制，核查组成员由派出核查组的部门确定。根据被核查药品注册申请的情况，可以组织相关专家参与核查l国家食品药品监督管理局组织的药品注册现场核查，被核查单位所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门应选派一名药品监督管理人员作为观察员协助核查工作22 药品注册生产现场检查的组织实施药品注册生产现场检查的组织实施l药品注册现场检查开始时，应召开首次会议l首次会议主要内容包括：通报核查组人员组成；确认检查范围；介绍现场检查安排；声明检查依据与检查标准；强调廉政纪律；落实陪同人员；听取企业汇报；针对预备会议发现问题和企业汇报发现问题进行提问23 药品注册生产现场检查的组织实施

13、药品注册生产现场检查的组织实施l药品注册现场检查开始时，应召开首次会议l被核查单位应配合核查组工作，提供相应的申报资料、原始记录等材料，并保证所提供的资料真实、有效 l被核查单位应主动说明拟检查品种检查期间的生产安排，征得核查组同意后尽快安排生产24 药品注册生产现场检查的组织实施药品注册生产现场检查的组织实施l核查组按照药品注册生产现场检查要点及判定原则实施检查，并按要求抽取样品l应及时与核查组沟通，确保核查组能看到全部生产过程中的关键步骤l现场检查时间根据申报品种的生产周期确定，以能检查全面为准l建议套投生产，各生产步骤安排紧密一些，以方便检查，节省时间l样品生产过程应符合GMP的相关要求

14、25 药品注册生产现场检查的组织实施药品注册生产现场检查的组织实施l核查组如实记录检查过程中发现的问题，必要时予以取证l根据生产安排情况，核查组需要多次进入生产车间，对关键生产过程进行检查，对生产过程是否符合真实性、是否符合GMP的要求进行检查，如中间体的合成、精制、干燥、包装等l其他需要检查的还包括：原辅料和成品仓库、质检、研发部门等26 药品注册生产现场检查的组织实施药品注册生产现场检查的组织实施l核查组在结束检查前需要对样品进行抽样并封存，由申报单位自行送药检所检验l抽样人员按照随机抽样原则和方法抽取完整包装的样品，抽取样品的数量为样品全检用量的3倍量l建议原料药每批样品均分为至少三个小

15、包装，以便于药检所检验时分发27 药品注册生产现场检查的组织实施药品注册生产现场检查的组织实施l完成现场检查后，核查组组长组织对检查结果进行讨论汇总，形成检查结果，撰写检查报告、记录等材料。汇总期间，被检查单位人员应回避l检查结束前召开末次会议，宣读检查结果和发现的问题等l若被检查单位对检查结果无异议，核查组全体人员及被检查单位负责人应在检查报告上签名，并加盖被检查单位公章。观察员参加的检查，观察员也要签名28 药品注册生产现场检查的组织实施药品注册生产现场检查的组织实施l若被检查单位对检查结果有异议，可提出不同意见、作出解释和说明，核查组会对提出的问题进一步核实，并作书面说明，该说明也需要核

16、查组、被检查单位负责人、观察员签字确认l检查结束后，除取证资料外，被检查单位提供的其他资料予以退还l生产现场检查形成的材料主要包括：药品注册生产现场检查报告、药品注册检验抽样记录单以及检查记录等l其他证据材料，如委托检验备案、检验原始记录等29 药品注册生产现场检查的组织实施药品注册生产现场检查的组织实施l被检查单位对现场检查人员、程序、检查结果等有异议时，可在5个工作日内向派出核查组的部门或药品监督管理部门提出申诉。相关部门会及时核实，若情况属实会及时解决l现场检查结束后，核查组应形成综合评定结论，经全体人员签名后按照要求将检查报告及相关资料报送派出部门30三、原料药注册生产现场检查要点及判

17、定原则31原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则主要针对真实性、一致性和规范性进行检查，不评判申报资料的科学性l实地确证生产情况及条件，对生产过程以及原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合的，则通过检查l发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相符的，则不通过检查32 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则 需要强调指出的是：生产现场检查是对整个申报单位的整体规范运行情况进行检查，不只是仅针对申报品种和负责药品注册的部门，所以需要注册、生产、质检、仓储等多部门综合参与现场检查 33 原料药原料药

18、注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l五个要素l机构与人员l厂房与设施、设备l原辅料和包装材料l样品批量生产过程l质量控制实验室34 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l四个基本要素l有明确岗位职责的、经过适当培训的合格人员组成的组织机构l符合质量标准的原辅料、包装材料l合适的厂房、设施和设备l系统的管理和工艺文件，如工艺规程、质量控制程序、质量标准及其他标准操作规程，保证制造的全过程受控35 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l检查要点可以归纳为六个方面：l生产现场检查所涉及活动与资料的真实性

19、l生产批量与其实际生产条件和能力的匹配性l批量生产和质量控制与申报的（或核定的）处方工艺、原辅料和包装材料来源、质量标准的一致性36 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l检查要点可以归纳为六个方面：l设备、工艺验证数据对关键工艺参数的支持性l避免交叉污染措施的可行性（包括清洁方法效果验证数据）l本品种生产过程药品GMP符合性37 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l三性确证：真实性；一致性；规范性（GMP）真实性是本质属性真实性是本质属性38 原料药注册生产现场检查要点及判定原则原料药注册生产现场检查要点及判定原则l机

20、构和人员l企业应建立药品生产和质量管理组织机构，并能够确保各级部门和人员正确履行职责l查看企业组织机构图，查看生产质量管理组织机构及功能设置，是否涵盖生产、质量、仓储、设备等方面内容l企业分管注册、生产及质量的负责人以及中层干部的基本情况，如职务、职称、学历、所学专业、从事所负责工作的年限等l质量管理部门的主要职责是否有明确的规定，主要职责不得委派给其他人l生产部门的主要职责是否有明确的规定39 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l机构和人员l参与样品批量生产的各级人员，包括物料、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力l各部门管理人

21、员和技术人员应具有足够的数量，具有相应的学历和专业知识。例如申报品种较多的申报单位是否具有相应的研发机构、人员等l通过实际操作或询问的方式检查上述人员对新增品种的生产工艺操作、质量检验操作以及物料管理等的熟悉程度，对发现的问题能不能及时判断并按规定处理40 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l机构和人员l样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录l现场检查其实际操作能力l检查培训记录，是否有关于申报品种相关的培训内容。看其是否经过与申报原料药生产特定操作的有关知识，包括化学反应的原理、操作要求、安全防护、

22、每步反应的注意事项等；若为无菌原料药，培训内容是否包括无菌方面的特殊要求等l应由具有相关资质的人员定期组织培训l现场询问参加生产操作人员，考察其对操作和相关工艺参数的熟悉程度l培训内容应归档保存41 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l厂房与设施、设备l生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等应满足样品批量生产的要求l现场查看是否具有与新增品种相适应的生产条件，如合成、精制、干燥等工序的生产设备是否符合要求；是否具有与新增品种相适应的洁净级别的生产厂房l特殊原料药的生产是否符合要求，例如青霉素类、头孢菌素类、抗肿瘤类、激素类等l仓储条件应适应新增产品的要求，

23、如新增产品需要阴凉保存，需要看是否具有阴凉库；有机溶剂及化学危险品的存放是否有相应的排风、降温等措施42 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l厂房与设施、设备l生产批量应与实际生产条件和能力匹配l动态生产的批量应与现场生产设备相适应，一般不应少于大生产批量的十分之一l现场生产设备的型号、容量等关键指标要与申报资料中一致，不得使用未经申报的设备生产样品l若车间有两条以上不同生产能力的生产线，需在现场检查申请表中说明使用哪一条生产线43 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l厂房与设施、设备l非专有生产线的，应充分评估新增产

24、品与原有产品安全生产方面的风险，并能有效防止交叉污染l对新增品种所使用的设备进行清洁验证l为适应新产品的生产要求，原有厂房、设施等做了变更的，应按照要求经过必要的验证（IQ/OQ/PQ）44 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l原辅料和包装材料l有原辅料和包装材料的购入、储存、发放、使用等管理制度并严格执行l现场检查时查看上述规章制度，并对其实际执行情况进行检查l对关键原辅料、直接接触药品的包装材料进行供应商审计，并建立供应商档案l物料应建立台账和库存卡，物料存放位置和数量等应与库存卡标明的一致l应按照各种物料的储存要求存放，并防止交叉污染45 原料药原料

25、药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l原辅料和包装材料l批量生产过程中使用的物料必须有合法来源。现场查看所使用的物料的发票、购货合同、药品注册证、进口药品注册证、检验报告等材料l批量生产过程中使用的物料必须与注册申报资料中载明的一致。现场查看仓库库存、车间使用的物料是否与申报资料中一致l物料的购入、储存、发放、使用、库存等的数量是否对应l注册期间建议不要变更原辅料来源，事先做好供应商审计46 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l原辅料和包装材料l应制定原辅料、包装材料的内控标准l对使用的原辅料、包装材料进行检验，应有检验规程、SO

26、P、原始记录和检验报告书等文件l对物料的抽样、检验等过程进行检查。如抽查某物料的进货量、件数、取样时间、取样量、取样容器；取样后被取样的物料包装的密封、标记情况，样品的登记、储存和分发的情况等47 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l样品批量生产过程l应制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与申报或核定的处方、工艺以及批生产记录的内容一致l工艺规程一般以下内容：l品名以及代号l成品有效期（可附稳定性考察总结，证明有效期制订有依据）l产品剂型、规格和批量l所用原辅料清单（阐明每一原料的名称、代号和用量，对加工过程中可能消失的物料应作说明）l物料平衡限度，必要时

27、，应说明中间产品的物料平衡限度 48 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l样品批量生产过程l主要设备一览表及说明l关键设备的准备（如设备的清洗、组装、校验、灭菌等）方法和相应的方法编号l详细的加工步骤（如物料的核对、预处理，加入物料的顺序，混合时间，温度等）l中间体质量控制方法及其合格限度l 半成品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件l 必要的安全、避光等特别注意事项l49 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l样品批量生产过程l应进行工艺验证，验证数据应支持批量生产的关键工艺参数l工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统

28、已经完成，且符合设定要求l工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式收集在验证文件中l查看申报注册产品验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看产品生产过程中出现的偏差及处理意见l必要时查看辅助系统等的验证资料50 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l样品批量生产过程l检查申报品种验证的全部材料，看是否符合GMP可追溯性的要求l如系无菌原料药，还检查以下验证的内容和结果：l器具、设备（灌装器具、接收容器）灭菌程序验证的验证报告l容器干热灭菌验证数据l生产人员无菌工作服的清洁、灭菌记录l无菌生产环境的监控数据51 原料药原料药注册生产现场检查要点及

29、判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l样品批量生产过程l应针对新增品种进行清洁验证l设备的清洁程度可用化学或仪器分析方法测试。目测能检测到用取样和/或分析方法测不到的集中在小面积上的严重污染，清洁验证的合格标准应包括“目测合格”l一般无法为清洁验证设立一个通用方法或限度标准。因为申报品种使用的设备和生产工艺千差万别，确立残留物限度必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的、能达到和能被验证的l所有关键设备均应做清洁验证52 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l样品批量生产过程l应针对新增品种进行清洁验证l应根据产品的性质和生产设备实际情况

30、，制定科学合理的，能实现并通过适当的方法检验的限度标准。合格标准由申报单位自己确定l可以采用分级管理的方法：如化学原料药全过程的清洁可分为两级，前期合成阶段的残留物对最终产品的影响较小，可采用“二级清洁”，清洁后可用于中间体生产。清洁的要求可以是目检洁净、无可见残留物，必要时要考虑化学残留量；从粗品精制开始，采用“一级清洁”，合格标准可以是目检洁净、无可见残留物，且需要考虑化学、清洁剂残留和微生物污染水平53 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l样品批量生产过程l应针对新增品种进行清洁验证l有无清洁验证规程，规程中是否规定了清洁方法（使用什么水或清洁剂、温

31、度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间），同品种不同批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录l清洁验证采用的检验方法应进行方法学验证54 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l样品批量生产过程l应针对新增品种进行清洁验证l新生产线的清洁验证需注意以下问题：l选择的清洁参照物及理由l取样点位置l清洁达到的标准l取样的方法l.55 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l样品批量生产过程l生产现场操作人员应按照工艺规程、岗位SOP的要求进行操作l现场查看操作人员是否按照文件规定进行各项操作，操作的熟练程度l对生产

32、过程中出现的问题能不能及时正确处理l操作过程中是否有违反GMP相关规定的情况l现场查看设施设备的型号等是否与申报资料中一致l若车间有多条生产线或某个工序有多个不同规格的生产设备，需明确使用哪些型号的设备l.56 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l样品批量生产过程l批生产记录应真实、完整，及时。应至少包括以下内容：l产品名称、规格、生产批号l生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的操作人、复核人的签名l每一原辅料的批号、检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）57 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则

33、注册生产现场检查要点及判定原则l样品批量生产过程l批生产记录应真实、完整，及时。应至少包括以下内容：l所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号l中间控制和所得结果的记录以及操作人员、复核人的签名l不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算l特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准l批检验报告单 58 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l样品批量生产过程l关键生产设备使用记录时间与批量生产时间是否一致l已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否一致l样品生产使用的物料量、库存量与总量是否吻合l59 原料药原料药注册

34、生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l质量控制实验室l是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器、设备、标准物质等l核对各种仪器、设备名称、型号等是否与申报资料、药品注册研制现场申报表、药品生产现场检查申请表中一致l从申报资料中抽取有代表性的图谱进行溯源检查l特殊仪器、部件等是否具备，如特殊检测器、色谱柱保温设备、手性柱等l现场进行某项检验操作，考察试验人员的熟悉程度，是否真正参与了前期工作l标准品、对照品等的来源、使用及库存情况，是否与申报资料一致l60 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l质量控制实验室l检验仪器、设备是否经过检定合

35、格，仪器是否有使用记录l是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定l查看检定记录、证书等证明性文件l查看仪器使用记录l查看委托检验协议、检验报告等l61 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l质量控制实验室l质量控制部门是否具有与样品检验相关的文件l与申报资料一致的质量标准l取样规程和记录l申报品种的检验操作规程和记录l申报品种的检验方法验证记录，包括微生物限度检查方法验证资料l62 原料药原料药注册生产现场检查要点及判定原则注册生产现场检查要点及判定原则l质量控制实验室l是否按规定留样并进行稳定性考察l稳定性考察留样应足够l稳定性试验方案应与申报资料一致：包

36、括加速试验、长期稳定性试验条件，考察指标、样品包装材料等l及时对稳定性考察作记录l63四、原料药注册生产现场检查问题分析64原料药注册生产现场检查问题分析原料药注册生产现场检查问题分析l申报单位对注册核查工作重视程度不够l有的申报单位认为现场核查工作只跟负责注册的人员有关，其他部门人员只是配合检查，没有意识到检查重点是对产品整个生产过程进行全面检查，生产过程是否符合GMP相关规定、能否生产出合格产品等l有的申报单位由于注册、生产、质检等部门协调不好，核查组提问时互相推诿，造成不良后果 65原料药注册生产现场检查问题分析原料药注册生产现场检查问题分析l不知道如何准备，不了解检查要求l对药品注册现

37、场检查管理规定以及检查要点不了解，不知道检查内容l有的申报单位对注册检查工作不熟悉，不知道如何准备，核查组到现场后才发现某些材料准备不全l有的申报单位注册申报资料已经受理，相关部门准备安排现场检查了，申报单位以原辅料未备齐、设备损坏、生产线改造等理由申请延期检查 66原料药注册生产现场检查问题分析原料药注册生产现场检查问题分析l生产安排不合理，不符合GMP基本要求l同品种不同批号或不同品种间清场不符合要求l同时申报两个原料药品种，申请同时检查，但是仅有一条生产线l故意延长或缩短生产周期l.67原料药注册生产现场检查问题分析原料药注册生产现场检查问题分析l样品批量生产前未对有关人员进行与申请注册

38、产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，或者培训效果不好 l这里强调的是与申报产品有关的培训，除了提供申报单位其他的培训记录外，还要提供被核查品种直接相关的培训记录，例如生产工艺关键控制点、岗位SOP等的培训记录l培训效果不好主要表现在操作人员对工艺规程中有关要求掌握不熟练，操作步骤不熟悉，准备不充分造成操作忙乱无序68原料药注册生产现场检查问题分析原料药注册生产现场检查问题分析l样品批量生产前未对有关人员进行与申请注册产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，或者培训效果不好 l生产操作人员对工艺规程、岗位SOP等不熟悉，在操作中不能严格按照要求进行操作，对核查组的提问不能作出回答

39、。当核查人员向岗位具体操作人员询问时，操作人员不回答，而由车间主任或其他人员回答 69原料药注册生产现场检查问题分析原料药注册生产现场检查问题分析l批量生产过程与实际生产设施不适应l现场用于生产的生产设备、型号与申报资料中不一致l生产批量过少，无法采用申报设备进行生产，现场生产时采用中试设备甚至小试设备l生产设备前后不匹配，例如合成工序设备偏小，精制工序设备偏大，几批粗品混成一批精制或者相反70原料药注册生产现场检查问题分析原料药注册生产现场检查问题分析l未制订产品生产工艺规程或者工艺规程内容不符合规定l有的申报单位未对申报品种制定工艺规程，或者工艺规程内容较为简单，对生产的指导意义不大l工艺

40、规程是依据申报/核定的生产工艺制定的，在符合申报或核定的生产工艺的基础上更加具体化71原料药注册生产现场检查问题分析原料药注册生产现场检查问题分析l检验设备、设施l现场检验仪器与申报资料不一致。如HPLC的品牌、型号等l缺少检验必须的配件、标准品、对照品等。如按照申报的质量标准，某品种的有关物质检查时需要对色谱柱保温，且有已知杂质检查，现场检查发现无色谱柱保温设施，无已知杂质对照品或来源不符合规定，或者无异构体检查专用手性柱等l仪器使用记录不规范72原料药注册生产现场检查问题分析原料药注册生产现场检查问题分析l原辅料、包装材料来源与申报资料不一致l注册期间不建议变更原辅料来源l原辅料生产单位已

41、停产，无法购买到；或者原辅料、内包材等的进口注册证已到期未在国内重新注册等l某种辅料有两个以上企业提供，现场使用的与注册申报资料不一致l稳定性考察和/或现场生产样品采用其他产品的包装材料l.73原料药注册生产现场检查问题分析原料药注册生产现场检查问题分析l工艺验证、清洁验证等验证资料l工艺验证三批产品投料量、产量较少，得出的数据无代表性l工艺验证材料内容不全l仅对生产过程中使用的部分生产设备进行了清洁验证l.74原料药注册生产现场检查问题分析原料药注册生产现场检查问题分析l稳定性考察l无加速试验或长期稳定性试验的设施设备，或者设备简陋，无法调控温湿度，或者不能自动记录温湿度等l同时申报品种较多

42、，稳定性考察设备明显不够用l稳定性考察中的部分项目如微生物限度、无菌等考察地点不明确l稳定性考察记录不规范l.75原料药注册生产现场检查问题分析原料药注册生产现场检查问题分析l实际操作步骤与申报资料不一致l例如某步反应中，申报资料描述先加入溶剂，再加入反应物A和B，升温至505反应2小时；实际操作步骤：先加入溶剂，再加入反应物A，升温至50 时加入反应物B，反应2小时76 原料药注册生产现场检查问题分析原料药注册生产现场检查问题分析l个别工艺参数与申报资料不一致l例如在现场检查中发现某合成反应温度显示为55，查看申报资料时确发现申报资料中表明该反应温度455 77 原料药注册生产现场检查问题分

43、析原料药注册生产现场检查问题分析l现场操作不规范，存在违反GMP的缺陷l物料、设备等的标示l批生产记录提前或后补l未按要求出入洁净区或简化操作l清洁工具的使用l.78 原料药注册生产现场检查问题分析原料药注册生产现场检查问题分析l某些新申报品种的操作SOP、生产记录等与该申报单位文件系统不统一，岗位SOP、批生产记录内容简单，操作描述不详细，无法指导操作79 原料药注册生产现场检查问题分析原料药注册生产现场检查问题分析l个别申报单位弄虚作假，减少投料批次，更换样品l按照申报的或核准的生产工艺无法生产出合格产品l申报受理后，不具备生产条件或缺少原辅料，无法按时安排生产80五、结束语五、结束语81

44、结束语结束语l本讲座对药品注册生产现场检查相关管理规定、现场检查的组织实施、原料药注册生产现场检查要点及判定原则以及原料药生产现场检查问题进行了讲解，希望能给与会同仁给予一定的启发和帮助82结束语结束语l由于本人水平有限，本讲座的内容或观点肯定存在不完善甚至错误的地方，仅供各位代表参考，并希望各位代表随时批评指正83结束语结束语l不管是新药还是仿制药，申请现场检查时应具备完善的生产工艺，能够生产出合格产品l允许存在不规范，但绝不允许存在真实性问题或弄虚作假问题l目前各省药品注册现场核查在具体操作上存在一定的差异，在申请现场核查时应事先与组织核查部门联系84结束语结束语l在日常工作中应注意以下几个区别l违规和不规范的区别l未做和不完整的区别l造假和不严谨的区别l组织和个人行为的区别8586