FDA仿制药一致性评价指导原则(翻译)

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1、致性评价指导原则仿制药一目录I. 简介II. 背景III. 一致性A. 一致性定义B. 一致性范围内的指南1. 在待处理的公民请愿、复议申请和终止申请中提出的一致性问题2. 有关FDA仍在考虑中的问题3. 更适合通过其他机制回复的问题C. 一致性范围外的指南1. 一致性定义中的特殊情况2. 一致性范围外的主题3. 一致性范围外的实体IV. 提交一致性评价A 如何提交一致性评价B 一致性评价的内容C 特殊类型的一致性评价1. 非活性成分2. Q1/Q2 制剂3. 要求多个审核原则的一致性评价D. 一致性评价审核原则V. FDA 和提交一致性评价的请求者之间的沟通该指南代表了 FDA 对该主题目前

2、的看法。它并不会赋予任何人任何权利， 也不会约束 FDA 或公众，如果有替代的方法能够满足法律法规的要求，可以使 用替代的方法，如果想探讨替代的方法，请联系该指南首页中FDA负责执行该 指南的工作人员。I. 简介该指南描述了仿制药生产商以及相关行业向 FDA 提交仿制药一致性评价， 同时描述了 FDA 针对这些问题提供交流过程。该指南作为2012仿制药申报者 付费法案（简称GDUFA）实施的一部分。FDA的指南文件不会构成任何法律强制职责，而是代表了 FDA对该主题的 目前想法，仅作为参考意见，除非引用了特定的法规或法定要求。该指南中 “shoul表示的是建议执行的内容，而不是必须执行的。II

3、. 背景2012年7月9日GDUFA被总统作为法律签署。制定GDUFA的目的是希 望公众能够越来越快速地获得安全且有效的仿制药，同时降低制药成本。为了应 对一系列的监管挑战，在FDA以及仿制药行业代表的讨论中奠定了 GUDFA的 基础。GUDFA体现了在公开过程（包括定期公开会议、会议纪要、对来自公众 诉讼的评论）接收到的信息。商定后的建议被发送到国会，国会举行有关GUDFA （包括来自FDA、仿制药行业和其他利益相关方的证词）的听证会。GUDFA要求FDA和人用仿制药生产商必须符合相应要求，承担相应义务。 依据GDUFA、FDA承诺了明确的提升目标和绩效目标，这些内容在GDUFA承 诺书中都

4、有描述。GDUFA承诺书包括FDA承诺在固定时间内回复所咨询问题 的详细内容。特别是，FDA承诺了如下内容： 2015财年，70%致性评价会在提交日期4个月内得到FDA回复。 2016财年，70%一致性评价会在提交日期2个月内得到FDA回复。 2017财年，90%致性评价会在提交日期2个月内得到FDA回复。 如果一致性评价需要临床部门的信息，那么上述目标期限需要多延长一 个月。GDUFA承诺书中描述了“一致性评价”如下：针对一些问题， FDA 仿制药办公室通过一种受控文件的形式为制药企业和 相关行业提供帮助。请见 一致性评价不包括：公民请愿、复议申请和终止申请。该指南针对以下内容提供了详细信息

5、和建议： 什么样的咨询FDA认为是符合GDUFA承诺的一致性评价。 什么样的信息可以包括在一致性评价中。 FDA 在与一致性评价的申请者进行交流时会提供什么样的信息。本指南的许多建议包含了以往 FDA 回复一致性评价的经验，具体请见上述GDUFA承诺书中引用的网页。III. 一致性A. 一致性的定义正如GDUFA承诺书中所详述的，仿制药申报者付费计划的目标是（1）确 保仿制药的安全性（2）通过提高仿制药的可用性加快其进入市场（3）另外，通 过改进FDA与企业的交流及对企业的反馈，提升透明度，从而推进仿制药进入 市场。上述目标对公众健康都有直接的好处。GDUFA承诺书中所谓的FDA和 企业之间的

6、一致性评价其实就是支持这些目标的一种机制。GDUFA 承诺书对一致性评价没有给出明确的定义，但是 FDA 决定对该术 语进一步规定，以便最大程度上支持 GDUFA 这些目标的实现。为此， FDA 对 一致性评价给出的定义如下：一致性评价是由或代表仿制药生产商或相关行业提交给FDA的书面文件， 主要咨询的是有关仿制药研发的特定内容。我们相信我们对一致性评价的定义可以涉及到仿制药生产商和相关行业（例 如：执行生物分析或生物等效性临床试验的合同研究机构、APIs生产商和辅料 生产商）在开始药物研发时会出现的普遍问题，从而有助于仿制药生产商和相关 行业获得FDA的定向指导，同时，还可以确保仿制药申报者

7、付费法案所支 持的 FDA 资源主要集中在促进和推进仿制药的研发。有关该定义范围内和范围 外的一些主题实例请见下文第4节的C和D部分。B. 一致性范围内的指南1. 在待处理的公民请愿、复议申请和终止申请中提出的一致性问题如果提交的一致性评价中所提出的问题和待处理的公民请愿、复议申请及终 止申请的一个或多个主题相同或相关，那么GDUFA承诺书中对于一致性评价的 回复期限由 FDA 回复待处理请愿书的日期开始计算。相反，如果提交的公民请 愿、复议申请及终止申请中所提出的问题和待处理的一致性评价的一个或多个主 题相同或相关，那么回复期限由FDA回复相关的公民请愿、复议申请及终止申 请的日期开始计算。

8、例如：如果2015 年提交的一致性评价和待处理的请愿书中 问题相关，且FDA在2016年对该请愿书做出回复，那么原本在2015年4个月 之内的回复将在2016年对请愿书做出回复后的4个月之内回顾。FDA会通知咨 询人一致性评价中所提出的问题是否和公民请愿、复议申请及终止申请中的主题 /问题相关。当FDA对公民请愿、复议申请及终止申请做出回复后，将开始着手 考虑一致性评价。2. 有关FDA仍在考虑中的问题有时FDA在一致性评价的目标回复日期截止时，仍在考虑一致性评价中的 问题，无法做出科学合理的决定或是没有明确的临床共识，那么FDA将通知咨 询人因为还没有做出决定而错过了目标回复日期。这种情况下

9、，在FDA给出回 复前，一致性评价保持公开状态。3. 更适合通过其他机制回复的问题在一些情况下，一致性评价机制可能不是获得FDA回复的最佳机制。例如， 前 ANDA 会议（具有更强的迭代性）可以提供一个很好的讨论会，来讨论一些 问题（包括：复杂产品的表征方法或临床关键生物等效性考虑因素）。其他普通 主题更适合作为监管科学计划的一部分考虑，例如：证明新类型产品生物等效性 的体外数据的预期用途。对于这些问题， FDA 将告知咨询人使用建议的替代方 式，而不采用一致性评价的方式。C. 一致性范围外的指南1. 一致性定义中的特殊情况通常，在一致性评价定义中有三类咨询， FDA 对这三类咨询的处理和对其

10、 他有关仿制药研发咨询的处理不同，这三类咨询分别是（1）咨询某药品生物等 效性研究设计的意见（生物等效性指导咨询）；（2）申请对生物等效性临床方案 的审核（临床方案咨询）；（3）在ANDA提交前申请展开会议讨论仿制药的研发（前 ANDA 会议咨询）。如下所述， FDA 将根据现在的做法对这些咨询进行回 复，但回复日期不会考虑GDUFA承诺书中的目标日期。首先， FDA 会根据行业指南：对特定产品的生物等效性建议中的公用 流程来处理生物等效性指导咨询。 FDA 在上述指南中发布了对特定产品的生物 等效性建议，这些建议的适用性在联邦公告中有说明， FDA 在指定时间内会公 开接受各方对这些建议的评

11、论。在行业指南：对特定产品的生物等效性建议 中的公用流程建立前，FDA对有关生物等效性研究指导的咨询都是单个回复的。 由于有关生物等效性研究的信息只提供给咨询这些信息的人，这样fda的相关 负责人员在审核 ANDA 中生物等效性数据和有关生物等效性方法建议的一致性 评价时，就会有很大负担。而该公用流程提高了透明度，并为公众提供了一个发 表有关生物等效性研究建议的平台，使得fda的资源得到了更高效的利用。有了这一公用流程， FDA 就可以预先制定和发布新药指南，而不需要等待 各个咨询人对生物等效性方法的咨询了。正如gdufa承诺书中所述，fda期 望该过程能够持续推进生物等效性方法对仿制药研发企

12、业的可用性。但是该公用 流程所涉及的咨询回复时间和一致性评价的回复时间不同，但fda认为为了符 合gdufa中一致性评价第二， FDA 不会把临床方案咨询作为一致性评价考虑，所以也不会考虑目 标回复日期。这些临床方案咨询是申请对活体生物等效性研究、药物代谢动力学 研究、药效动力学研究、临床终点研究的临床方案进行审核，而进行这些研究的 目的是证明仿制药的生物等效性。通常fda不把这些咨询作为一致性评价考虑, 因为对这些咨询的回复需要更多时间和资源，并且需要邀请仿制药办公室以及药 品评估和研究中心的其他办公室中各个学科专业的人员进行讨论。尽管fda没 有把临床方案咨询作为一致性评价第三，fda不会

13、把前anda会议咨询作为一致性评价考虑，所以也不会考 虑目标回复日期。因为这些咨询和一致性评价的用途是不同的，而且包括的信息 也不同。一致性评价的目标是提供一种机制，用于直接咨询fda有关仿制药研 发特定内容的看法或获得fda的直接答复。相反，前anda会议咨询是期望针 对特定问题寻求和 FDA 的对话，所有一致性评价的方式是不适用的。在一致性 评价2. 一致性范围外的主题本节内容将针对不在上述一致性评价定义范围内的咨询或话题种类提供额 外指南。首先，fda会对任何关于有待解决的或已批准anda的问题进行考虑。 对这类问题的咨询不应作为一致性评价对待，而应提交给 ANDA 相关部门，这 样就可

14、以作为anda全面管理记录的一部分。其次，提交给 FDA 的咨询内容如果和仿制药研发没有直接关系，也不会被 作为符合gdufa的一致性评价。例如：咨询的内容有关仿制药办公室的行政行 为，或咨询内容虽然有关仿制药研发，但是该仿制药的原研药没有在橙皮书（又 称为：经过治疗等效评价的已经批准药品集）的已批准原研药中，那么这些咨询 就不过作为符合GDUFA的一致性评价。最后，正如一致性评价的定义所述，FDA期望一致性评价中的内容是有关 仿制药研发的特定内容，而不是有关产品计划的常见问题。根据FDA的以往做 法，有关仿制药研发的常见问题或描述不够详细的问题，都不会被认为是适合一 致性评价的主题。例如：如

15、果咨询是关于某产品的一般批准标准，那么就不被认 为是符合GDUFA 一致性评价的适当主题。同样，在没有提供原研药水平（包括 产品的含量）情况下，咨询辅料的可接受程度，或是咨询某设备的普遍接受程度， 或提供的信息不充分，都不被认为是符合GDUFA 一致性评价的适当主题。FDA 通过其相关法规和指南提供利益相关人有关批准标准的信息及一般建议。一致性 评价过程的目的是推进而不是取代仿制药的研发。3. 一致性范围外的实体根据上述定义来说，一致性评价适用于仿制药生产商和相关行业或它们的代 表，因为一致性评价这种机制的目的是推动仿制药的研发。但是对于没有直接参 与仿制药研发的其他实体，例如普通公民、金融机

16、构或公共倡导组织，它们应将 有关仿制药的一致性评价提交给药品评价和研究中心（CDER）的药品信息部门。IV. 提交一致性评价A. 如何提交一致性评价一致性评价。这样有利于FDA依据适当的规则快速考虑并回复一致性评价。邮件必须由企业邮箱发出，我们对所有来自普通个人账户的邮件，不予以查 阅。FDA不鼓励将一致性评价提交给FDA的个别人员，也不建议把一致性评价 的复本以纸质的形式通过邮递或传真提交。如下文第5节中所述，FDA期望一 致性评价在提交之后，能够尽快通过邮件的方式将咨询的状态告知咨询人，以向 咨询人证明FDA以收到一致性评价。正如该指南所述，FDA的回复说明其已承 认提交文件作为一致性评价

17、，或是要向提交人说明不将提交文件作为一致性评价 的原因。B. 一致性评价的内容FDA 建议在一致性评价的开头需要包括以下信息： 提交一致性评价的人员姓名、职务、地址、电话号码、所在公司（例如：集 团子公司）。FDA期望提供给国外企业的美国代理人或代表的答复过程和ANDA提交时 的答复过程一样。所以，请在一致性评价中说明提交人是哪个公司的代理人，并 将委任证明附在一致性评价中。应提供一个可以收到FDA回复的邮箱地址。之前向FDA提交的一致性评价的编号和提交日期，以及一致性评价和FDA 回复的复印件。（如适用）相关的原研药（原创性药品），包括申请编号、专利商品名（品牌名）、生产 商、活性成分、剂型

18、和效价。（如适用）简单介绍一致性评价的内容。FDA 一致性评价审核原则的建议。有关审核原则的基本信息请见下文第 4 节 D 部分。 先前研究的相关及配套资料。FDA 建议咨询者应在一致性评价中纳入其要咨询的有关仿制药研发的先前 研究的相关及配套资料。如果FDA在收到一致性评价后，认为缺乏足够的信息， 就会告知咨询人一致性评价有缺陷，并终止对一致性评价的回复。如果FDA在 审核一致性评价时，认为缺乏足够的信息， FDA 可以终止对一致性评价的回复 或是同咨询人联系获得额外的信息。如果FDA决定终止对一致性评价的回复， FDA将会告知咨询人原因。如果FDA为了获取额外信息而与咨询人进行了联系， 那

19、么一致性评价的目标回复期限将延长，延长的时间就是FDA向咨询人获取额 外信息的时间。C. 特殊类型的一致性评价 这部分内容将针对特定类型一致性评价的内容，提供额外建议。1. 非活性成分FDA 接收到的咨询信息经常是关于当特定非活性成分的含量水平超出了 FDA 非活性物质数据库中最大含量水平，在仿制药研发中这种情况是否允许。 FDA 建议咨询人最多要求对三种非活性成分进行评估，且对一种药品最多提出 三个配方。例如：对于一种非活性成分的三个不同范围，最多提出三个配方。咨 询人应在 FDA 给予回复后，再提交其他不同配方。根据在 GDUFA 规定的目标 期限内对药品所要评估的内容，FDA认为以三个配

20、方为限是合理的。因为这样 有利于确保企业向FDA所提交文件的针对性，同时还可以根据FDA之前的回复 完善后续所提交的配方。另外，一致性评价中应涉及相关原研药的信息（包括药 品的特定含量），以便 FDA 评估辅料的潜在可接受性。如果没有这些信息， FDA 仿制药办公室（OGD）就无法评估非活性物质的安全性，因为评估需要依据许 多因素，包括原研药的使用条件。大家可以注意到的是在简化新药申请（ANDA） 期间，如果有足够的数据和信息支持简化新药申请（ANDA）的批准，FDA就 会判定该辅料在建议的药品配方中最终是可接受的。2. Q1/Q2 制剂评估对于一些种类的产品， FDA 法规通常要求仿制药的非

21、活性成分在定量和定 性两个方面和原研药相同。另外， FDA 指南有时建议进行生物等效性研究（即 有关原研药的定量和定性分析）。如果企业在申请对提出的定性/定量配方进行审 核时，建议在一致性评价中包括以下内容（见FDA橙皮书）： 相关原研药生产商注册申请号专利商品名活性成分剂型给药途径获批日期是否处方药、非处方药或是橙皮书中的停用药（指的是从市场撤回的药 品）。FDA建议每次一致性评价中对一个产品最多提出三个Q1/Q2配方。将Q1/Q2 配方控制为三个，有利于 FDA 有针对性且及时地回复一致性评价。另外， FDA 建议不要在申请 Q1/Q2 配方评估的同时，单独再申请评估提出的非活性成分。 配

22、方描述应包括详细信息，例如活性成分和辅料的盐及水合形态。如果咨询人在申请多个产品的配方评估时， FDA 建议每个产品应单独进行 一致性评价。这样，对不同原研药的仿制药，在申请 Q1/Q2 配方评估时，就不 应使用一份一致性评价。如果产品的含量不同，那么应该对每个含量都进行单独 的配方评估申请。依据FDA之前的经验，FDA不期望审核不需要的或不是FDA指南中建议 的 Q1/Q2 配方。对一些产品来说，非 Q1/Q2 配方是允许使用的，只要配方差异 不会影响产品的安全性或有效性，。配方差异的可接受程度在 ANDA 审核中考 虑。3. 要求多个审核原则的一致性评价 如果咨询人所咨询的信息关于仿制药研

23、发的不同方面（例如：有关配方和产 品标识的内容），FDA建议咨询人提交针对不同方面提交单独一致性评价。这样 有利于FDA及时审核和回复。D. 一致性评价审核原则 本节对审核和回复一致性评价的不同原则做了额外说明。另外，还列举了不 同类型一致性评价的审核原则实例。 FDA 期望本节内容能够帮助咨询人给出审 核一致性评价的合理建议。对审核原则本节不做详细说明，并且FDA在审核和 回复一致性评价的时候有自己的原则。仿制药办公室下属的生物等效性办公室FDA 期望生物等效性办公室审核有关生物等效性研究计划的一致性评价， 还期望生物等效性办公室的临床审核部门审核包含有清晰、具体且有关生物等效 性研究计划（

24、有临床实验终点）问题的一致性评价，以及包含不良事件（发生在 生物等效性研究期间）相关问题的一致性评价，还要审核包含有非活性成分相关 问题的一致性评价。 仿制药办公室下属的研究和标准办公室FDA 期望研究和标准办公室审核的一致性评价包含以下问题，例如：有关 复杂产品或药械组合产品的问题。 仿制药办公室下属的运营办公室的灌装审核部门FDA期望灌装审核部门审核包含有关FDA非活性成分数据库和药品配方问 题的一致性评价。 仿制药办公室下属的运营办公室的标签审核部门FDA 期望标签审核部门审核包含以下有关问题的一致性评价，例如：与原 研药的容器/密封件不同时，有关容器/密封件贴标标准的问题， 以及有关适

25、当标 签差异的问题。仿制药办公室下属的仿制药政策办公室FDA 期望仿制药政策办公室（包括橙皮书员工）审核包含有关专利清单或 原研药问题的一致性评价。 药品质量办公室下属的药品质量政策办公室FDA 期望药品质量政策办公室协助以下药品质量办公室下属办公室（包括 生命周期制剂办公室、新药办公室的生命周期 API 部门和生物制剂部门、工艺 和设施办公室）的审核工作。例如：药品质量办公室要审核包含有关仿制药化学 过程、生产、控制以及产品质量微生物问题的一致性评价。另外，FDA还期望 药品质量办公室审核有关原料药第二类主文件（这些文件用于支持仿制药申请） 问题的一致性评价。V. FDA 和提交一致性评价的

26、请求者之间的沟通一致性评价，FDA将给咨询人提供以下有关信息，说明FDA对一致性评价 的接收和考虑情况。在接收到一致性评价后，FDA会评估提交的一致性评价是否符合GDUFA， 然后向咨询人发送以下两种邮件的其中一种：（1）第一种邮件是FDA向咨询人 确认已收到邮件，并确认其符合GDUFA，邮件中会附上一致性评价的追踪编号;（2）第二种邮件是FDA通知咨询人书提交的一致性评价不符合要求，并说明不 符合要求的原因，或是通知咨询人FDA因缺乏足够信息无法做出决定。大多数 情况下， FDA 会在 7 个自然日内做出一致性评价的接收确认，接收确认邮件中 会注明接收日期，这样咨询人就可以计算FDA的目标回

27、复日期。如果针对FDA 在之前提交的书面中发现的问题，咨询人再次提交一致性评价， FDA 将把再次 提交的一致性评价作为新的一致性评价处理。在审核一致性评价后， FDA 将通过邮件回复，回复地址是之前一致性评价 发送的邮件地址。FDA的回复长度和内容取决于一致性评价的内容。FDA期望 在回复目标日期截止前能给出全面的回复。 FDA 在回复时会说明所回复的内容 只是FDA针对此主题的目前看法，之后想法可能会有所发展和改变。对于不能决定答复的一致性评价，FDA在目标日期前是不会给予回复的。 如果FDA在目标日期前没有做出答复，那么会邮件告知还在对一致性评价考虑 中。在收到 FDA 的回复之后，咨询人往往还有后续问题或是希望咨询额外的相 关信息。因为 FDA 对这些后续问题或额外咨询的审核和回顾需要消耗精力，所 以将这些后续问题或额外咨询作为新的一致性评价处理。这样可以确保后续问题 可以被追踪，且所有咨询人都能享受到公平的待遇。根据这些情况， FDA 建议 咨询人提交新的一致性评价，并提供先前一致性评价的追踪编号，以便FDA的 审核和回复。