药物临床试验与GCP

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1、1 临床试验临床试验 概念概念“一个精心计划的实验，通过对比使用一个精心计划的实验，通过对比使用测试治疗方法的一组患者和使用对照治测试治疗方法的一组患者和使用对照治疗方法的另一组患者的结果的不同而评疗方法的另一组患者的结果的不同而评估一种治疗方法的效果。这两组病人应估一种治疗方法的效果。这两组病人应在同一时间段入选、治疗并随访。在同一时间段入选、治疗并随访。”2 临床试验临床试验 人类人类 前瞻性，非回顾性前瞻性，非回顾性 每一个参与者从一个精确定义的点开始随访（每一个参与者从一个精确定义的点开始随访（“基基线线”），并不一定要从同一天开始），并不一定要从同一天开始 一些干预手段一些干预手段

2、预防、诊断、治疗预防、诊断、治疗 试剂、器械、养生法、流程试剂、器械、养生法、流程 非非 观察性研究观察性研究 对照组的一些类型对照组的一些类型 标准疗法标准疗法“非活性疗法非活性疗法”（安慰剂，或者没有干预）（安慰剂，或者没有干预）3 临床研究与临床试验临床研究与临床试验Spilker将临床研究和临床试验概念区别开来（临将临床研究和临床试验概念区别开来（临床研究是更广泛的概念）床研究是更广泛的概念）临床研究：临床研究：“所有评估疾病的医学预防，诊断所有评估疾病的医学预防，诊断技术，和治疗方法的科学途径。实验性和已上技术，和治疗方法的科学途径。实验性和已上市的处方药评估加上非处方药都包含其中市

3、的处方药评估加上非处方药都包含其中”临床试验：临床研究的一个分支，评估临床试验：临床研究的一个分支，评估I、II、III期的实验性药品（已上市的药品的期的实验性药品（已上市的药品的IV期评估，期评估，如果是在一个正式的临床研究中并使用同样或如果是在一个正式的临床研究中并使用同样或类似的方案，也被称为临床试验）类似的方案，也被称为临床试验）4 临床试验的意义临床试验的意义 评价新药的临床应用价值；评价新药的临床应用价值；确定新药的最佳使用方法；确定新药的最佳使用方法；提供新药注册的资料；提供新药注册的资料；为企业新药研究及市场开发决策提供依为企业新药研究及市场开发决策提供依据；据；为医生和病人正

4、确使用新药提供依据；为医生和病人正确使用新药提供依据；健康经济学评价。健康经济学评价。5 临床试验分期临床试验分期 临床试验之前应有临床试验之前应有“临床前期临床前期”（用于（用于动物）试验来证实并支持用于人体的初动物）试验来证实并支持用于人体的初始计量始计量 临床前期研究临床前期研究 最初由药物最初由药物/毒性审查员审查毒性审查员审查 医学审查者必须理解在动物试验中观察到的医学审查者必须理解在动物试验中观察到的毒性和临床前期研究中包含的计量毒性和临床前期研究中包含的计量/疗程疗程/给给药途径等信息药途径等信息6 I期研究期研究 观察对健康者（或患者）的安全性或毒观察对健康者（或患者）的安全性

5、或毒性性 药代动力学、药理学活性，药物有效性药代动力学、药理学活性，药物有效性的早期证据（不常见）的早期证据（不常见）确定最大耐受剂量确定最大耐受剂量 小规模受试者（小规模受试者（20-80）密切监视密切监视 为为II期研究的设计提供信息期研究的设计提供信息7 II期研究期研究 设计用来评估在特定情况下一种药物的有效性设计用来评估在特定情况下一种药物的有效性 涉及患有疾病的患者涉及患有疾病的患者 能够检测常见的短期副作用能够检测常见的短期副作用 良好控制，密切监视良好控制，密切监视 涉及数百名患者涉及数百名患者 帮助建立：剂量选择（剂量跨度试验）和剂量帮助建立：剂量选择（剂量跨度试验）和剂量间

6、隔，为了后期的间隔，为了后期的3期研究和最终的批准期研究和最终的批准 常常用来选择常常用来选择“最佳最佳”3期临床研究的结束点，期临床研究的结束点，并给出预期的效果的规模（对于并给出预期的效果的规模（对于p值的计算很值的计算很重要）重要）8 III期研究期研究“确认确认”性研究：确认从性研究：确认从2期研究中证实期研究中证实的有效性证据的有效性证据 比比2期规模大（数百到数千）期规模大（数百到数千）提供关于安全性和有效性的进一步证据提供关于安全性和有效性的进一步证据 评估药物总体的风险评估药物总体的风险-收益收益 为临床医生的标签，提供足够的证据为临床医生的标签，提供足够的证据9 IV期研究期

7、研究 药物上市后实施药物上市后实施 例如调查在例如调查在3期研究中不包含的特殊群体，期研究中不包含的特殊群体，特定副作用，药物相互作用特定副作用，药物相互作用 提供在提供在3期中不能获得的其他信息期中不能获得的其他信息 改进药物剂量，发现新的适应症改进药物剂量，发现新的适应症“市场研究市场研究”由赞助人发起由赞助人发起 通常用来在市场中推销药物通常用来在市场中推销药物10 原则原则所有药物临床试验必须遵循的基本原则：所有药物临床试验必须遵循的基本原则：遵循伦理道德原则；遵循伦理道德原则；符合科学性原则；符合科学性原则；遵守遵守GCP与现行法律法规。与现行法律法规。研究风险及对受试者的保护研究风

8、险及对受试者的保护 获得主管部门批注获得主管部门批注11 基本程序基本程序临床试验的基本程序临床试验的基本程序制定计划制定计划确定试验方案确定试验方案设计病例报告表设计病例报告表获得伦理委员会和药品监察管理部门的批准获得伦理委员会和药品监察管理部门的批准准备研究资料准备研究资料选择研究者选择研究者现场评估现场评估研究开始前的出访研究开始前的出访入选受试者入选受试者定期监查定期监查实验结束实验结束数据处理和统计分析数据处理和统计分析总结报告总结报告试验结果的发表试验结果的发表12 GCP GCP（Good Clinical Practice）。国外也）。国外也有人称为有人称为GCRP（Good

9、Clinical Research Practice）。我国现行的正式译法为）。我国现行的正式译法为药物临床试验质量管理规范。它是国家药物临床试验质量管理规范。它是国家药品监督管理部门对临床试验所做的标药品监督管理部门对临床试验所做的标准化、规范化管理的规定。准化、规范化管理的规定。宗旨宗旨 保护受试者的安全、健康和权益；保护受试者的安全、健康和权益；保证临床试验结果的准确性和可靠性保证临床试验结果的准确性和可靠性。13 法规的发展历程法规的发展历程 食品、药物和化妆品法食品、药物和化妆品法 纽伦堡法典纽伦堡法典 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 ICHGCP（step5,1997年年1月）月）8个部

10、分，个部分，13项原则项原则14 ICHGCP原则原则 第一项原则是，实施临床试验需符合源于赫尔第一项原则是，实施临床试验需符合源于赫尔辛基宣言中的伦理原则，同时与临床试验质量辛基宣言中的伦理原则，同时与临床试验质量管理规范和当地的法规相符合。管理规范和当地的法规相符合。第二项原则是，在进行临床试验以前，需权衡第二项原则是，在进行临床试验以前，需权衡可预见的危险和不便与给受试者和社会可能带可预见的危险和不便与给受试者和社会可能带来的益处。只有在可预期的益处超过危险时才来的益处。只有在可预期的益处超过危险时才可开始和继续临床试验。可开始和继续临床试验。第三项原则：受试者的权利、安全和健康将是第三

11、项原则：受试者的权利、安全和健康将是最主要的考虑因素，它们应置于社会的和科学最主要的考虑因素，它们应置于社会的和科学的利益之上。的利益之上。第四项原则：已有的试验用药品的临床前与临第四项原则：已有的试验用药品的临床前与临床资料须足以支持拟进行的临床试验。床资料须足以支持拟进行的临床试验。15 ICHGCP原则原则 第五项原则：临床试验须具备科学性并在试验第五项原则：临床试验须具备科学性并在试验方案中有详细明确的描述。对试验方案的要求方案中有详细明确的描述。对试验方案的要求在在ICHGCP指导原则中也有陈述。指导原则中也有陈述。第六项原则：临床试验的实施需遵照试验方案第六项原则：临床试验的实施需

12、遵照试验方案进行，试验方案须已获得了机构审查委员会或进行，试验方案须已获得了机构审查委员会或独立伦理委员会的批准或支持意见。这意味着独立伦理委员会的批准或支持意见。这意味着在获得伦理委员会批准之前，临床试验不能启在获得伦理委员会批准之前，临床试验不能启动。动。第七项原则：为受试对象提供医疗服务及为其第七项原则：为受试对象提供医疗服务及为其作出医疗决策总是有资格的医师或牙医的责任。作出医疗决策总是有资格的医师或牙医的责任。这意味着，无论谁是主要研究者，为受试对象这意味着，无论谁是主要研究者，为受试对象提供医疗服务的必须是有资格的医师。提供医疗服务的必须是有资格的医师。16 ICHGCP原则原则

13、第八项原则：每个参与临床试验的人员应具备一第八项原则：每个参与临床试验的人员应具备一定资格，如接受过相关的教育、培训和有以往工定资格，如接受过相关的教育、培训和有以往工作的经历。通常，确定所有参与临床试验的人员作的经历。通常，确定所有参与临床试验的人员确已通过教育、培训和经验获得了资格是申办者确已通过教育、培训和经验获得了资格是申办者的责任，而这常需要在试验前通过实地访问、会的责任，而这常需要在试验前通过实地访问、会见和面试研究人员来落实，也可通过查看研究人见和面试研究人员来落实，也可通过查看研究人员的简历员的简历(CV)来确定。来确定。第九项原则：在参加临床试验前应获得每个受试第九项原则：在

14、参加临床试验前应获得每个受试者的出于自愿的知情同意。这一点非常重要，在者的出于自愿的知情同意。这一点非常重要，在临床试验开始前一定要获得受试者的自愿给予的临床试验开始前一定要获得受试者的自愿给予的知情同意，否则不能筛选或入选。知情同意，否则不能筛选或入选。第十项原则：所有的临床试验信息应以某种方式第十项原则：所有的临床试验信息应以某种方式记录、处置和保存，以便可以准确的报告、解释记录、处置和保存，以便可以准确的报告、解释和核实。和核实。17 ICHGCP原则原则 第十一项原则：可以辨别受试者身份的记录应妥第十一项原则：可以辨别受试者身份的记录应妥善保密。善保密。第十二项原则：临床试验用药品的制

15、备、处置和第十二项原则：临床试验用药品的制备、处置和保存应与适用的药品生产质量管理规范保存应与适用的药品生产质量管理规范(GMP)相相符合。符合。GMP较较GCP更早存在，且世界上很多国更早存在，且世界上很多国家为试验用药品的制备和处置制订了相应的家为试验用药品的制备和处置制订了相应的GMP标准。在临床试验中药品的使用应与被批准的标准。在临床试验中药品的使用应与被批准的试验方案一致。在试验方案中，有专门针对试验试验方案一致。在试验方案中，有专门针对试验用药品的处置和保存提供详细指导的章节。用药品的处置和保存提供详细指导的章节。第十三项原则：确保临床试验各方面质量的系统第十三项原则：确保临床试验

16、各方面质量的系统和程序应得到贯彻，而这通常是申办者的责任。和程序应得到贯彻，而这通常是申办者的责任。18 机构审查委员会/伦理委员会(IRB/IEC)伦理委员会对药物临床试验项目的科学性、伦理委员会对药物临床试验项目的科学性、伦理合法性进行审查，旨在保证受试者尊伦理合法性进行审查，旨在保证受试者尊严、安全和权益，促进药物临床试验科学、严、安全和权益，促进药物临床试验科学、健康的发展，增强公众对药物临床试验的健康的发展，增强公众对药物临床试验的信任和支持。信任和支持。伦理委员会必须在遵守国家宪法、法律、伦理委员会必须在遵守国家宪法、法律、法规和有关规定的情况下，独立开展药物法规和有关规定的情况下

17、，独立开展药物临床试验的伦理审查工作，并接受药品监临床试验的伦理审查工作，并接受药品监督管理部门的指导和监督。督管理部门的指导和监督。19 伦理委员会的组成伦理委员会的组成 多学科背景的人员组成多学科背景的人员组成 从事医药相关专业人员从事医药相关专业人员 非医药专业人员非医药专业人员 法律专家法律专家 独立于研究独立于研究/试验单位之外的人员试验单位之外的人员 至少至少5人，性别均衡人，性别均衡 签署有关保密协议，签署利益冲突声明签署有关保密协议，签署利益冲突声明 独立性独立性20 知情同意知情同意 定义为一个定义为一个过程过程，即某个人通过这个过，即某个人通过这个过程在了解了试验的所有相关

18、信息之后，程在了解了试验的所有相关信息之后，自愿自愿表达他或她参加该项试验的意愿。表达他或她参加该项试验的意愿。书面的、签有姓名和日期的知情同意书书面的、签有姓名和日期的知情同意书来证明来证明 本人本人/监护人签字监护人签字 伦理委员会批准伦理委员会批准 允许受试者自主决定，没有受到胁迫，允许受试者自主决定，没有受到胁迫，且必须在进行任何研究相关的步骤开始且必须在进行任何研究相关的步骤开始前获得前获得21 知情同意知情同意 必须给受试者提供考虑选择和提出问题必须给受试者提供考虑选择和提出问题的机会的机会 所有口头和书面信息必须能被受试者理所有口头和书面信息必须能被受试者理解解 必须提供给受试者

19、知情同意书的副本必须提供给受试者知情同意书的副本 修改知情同意书后需要再次伦理批准，修改知情同意书后需要再次伦理批准，再次受试者签字再次受试者签字22 AE，SAE不良事件（不良事件（AE）病人或临床受试者使用药品后发生的任病人或临床受试者使用药品后发生的任何不良医学事件，该事件不一定与治疗何不良医学事件，该事件不一定与治疗存在因果关系存在因果关系 包括：任何非预期的、不利的体征、症包括：任何非预期的、不利的体征、症状和疾病状和疾病 药物不良反应（药物不良反应（ADR）23 AE，SAE严重不良事件（严重不良事件（SAE）任何药物剂量下发生的任何不良医学事任何药物剂量下发生的任何不良医学事件：

20、件：导致死亡导致死亡 危及生命危及生命 需要住院治疗或延长住院时间需要住院治疗或延长住院时间 导致永久性或严重残疾导致永久性或严重残疾/功能障碍功能障碍 先天异常先天异常/出生缺陷出生缺陷24 SAE ICH对严重不良事件的定义还包括，对对严重不良事件的定义还包括，对一些重要医学事件需要应用医学和科学一些重要医学事件需要应用医学和科学的判断来决定是否进行快速报告，这些的判断来决定是否进行快速报告，这些重要医学事件虽然不会马上威胁生命或重要医学事件虽然不会马上威胁生命或引起死亡、住院但仍可能危及病人并需引起死亡、住院但仍可能危及病人并需要干预来防止定义中后果的发生。通常，要干预来防止定义中后果的

21、发生。通常，根据根据ICH指南，这些情况也应被认为是指南，这些情况也应被认为是严重不良事件。严重不良事件。25 SAE上报上报 时限：时限：24小时内小时内 上报部门：上报部门：国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 本地国家食品药品监督管理局本地国家食品药品监督管理局 申办者申办者 伦理委员会伦理委员会26 原始文件原始文件 试验中作为实际研究数据或测量剂量起支持作试验中作为实际研究数据或测量剂量起支持作用的文件（纸质或电子版）用的文件（纸质或电子版）所有数据的源头所有数据的源头 任何审查的人必须都能获得原始文件任何审查的人必须都能获得原始文件 包括：包括：门诊、住院病历门诊、住院病历 实验室记录实验室记录 受试者日记受试者日记 发药记录发药记录 自动化仪器所记录的数据自动化仪器所记录的数据 X线、线、ECG等等27 病历报告表（病历报告表（CRF）真实、准确、完整、及时、合法真实、准确、完整、及时、合法 做任何更正需保持原记录清晰可辨，由做任何更正需保持原记录清晰可辨，由更正者签署姓名和时间更正者签署姓名和时间 不出现患者姓名不出现患者姓名 可可溯源溯源！28