日常化学检验工作

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1、 日常化学检验工作凡例 “凡例”是解释和正确地使用中国药典进行质量检定的基本原则，并把与正文品种、附录及质量检定有关的共性问题加以规定，避免在全书中重复说明。“凡例”中的有关规定具有法定的约束力。 五（2）溶解度 可供精制或制备溶液时参考 十四 有效位 标准中规定的纯度和限度数值以及制剂的重（装）量差异，系包括上限和下限两个数值本身及中间数值。规定的这些数值不论是百分数还是绝对数字，其最后一位都是有效位。实验结果在运算过程中可比规定的有效数字多保留一位数，而后根据有效数字的修约规则（四舍六入五留双）进舍至规定有效位，取此数值与标准中规定的限度数值比较，以判断是否符合规定的限度。例：1. 干燥失

2、重规定不得过8，测得值为8.46，判为符合规定。干燥失重规定不得过8.0，测得值为8.06，判为不符合规定。 2. 溶出度限度为70测得值为69.5、74.6、75.8、69.0、69.2、78.3，修约后为 70、75、76、69、69、78，平均值为73，判为符合规定。3. 溶出度限度为75测得值为74.5、79.6、80.8、74.0、74.2、83.3，修约后为 74、80、81、74、74、83，平均值为78，判为不符合规定。标示装量与平均装量标示装量（如软膏10g、注射液1ml）是理论值、准确值，是无限位，所以这类制剂的装量或平均装量应绝对大于标示量。平均装量（如胶囊剂等）是测得值

3、，有有效位。十五 原料药的含量，如规定上限为100以上时，系指用本药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有量；如未规定上限时，系指不超过101.0当原料药使用仪器分析（液相或紫外分光光度法）测定含量时，上限一般定为102.0，用容量分析时一般不规定上限。十六 标准品、对照品系指用于鉴别、检查、含量测定用的标准物质，标准品与对照品（不包括色谱用的内标物质）均由国务院药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应。.对照品除另有规定外，均按干燥品（或无水物）进行计算后使用。.标准品与对照品均应附有使用说明书，标明质量要求（包括水分等）、使用期限和装量。对照品应

4、使用中检所下发的对照品，原子吸收分光光度法所用的对照品可用国家标准物质中心的标准溶液，浓度为1000ug/ml。内标物可用试剂。使用对照品应仔细阅读使用说明书，2005年以后中检所下发的对照品一般均标明干燥条件，干燥时间，如1052小时，使用前无需干燥等，使用“无需干燥”的对照品时，未用完的应密封后置干燥器中保存。注意含结晶水的对照品是否以无水物计算，如盐酸小檗碱对照品（）105干燥5小时，含量C20H18ClN4为98.1，盐酸小檗碱片含量以C20H18ClN42H2O计，所以计算时应折算成二水合物的含量。注意对照品是否以盐或游离基计算，如盐酸利多卡因注射液含量以盐酸利多卡因计，含量测定项下

5、使用对照品为利多卡因，计算时应注意。也可使用盐酸利多卡因对照品。注意对照品的用途，如供含量测定用、供检查用、供鉴别用等，尽量不混用。对照品使用中有疑问，咨询中检所化药室。十八（3） 水浴温度 除另有规定外，均指98100； 热水 系指7080； 微温或温水 系指4050； 室温 系指1030； 冷水 系指2010； 冰浴 系指约0； 放冷 系指放冷至室温。 二十 （1）试验中供试品与试药等“称重”或“量取”的量，均以阿拉伯数码表示，其精确度可根据数值的有效数位来确定，如称取“0.1g”，系指称取重量可为0.060.14g；称取”2g”, 系指称取重量可为1.52.5g；称取”2.0g”, 系指

6、称取重量可为1.952.05g；称取”2.00g”, 系指称取重量可为1.9952.005g；在限度检查时，取样量一般描述为“取本品1g”或“取本品1.0g”，取样时按上述精度称量。“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一；“称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之一；“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精密度要求；“量取”系指可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具。取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的10。实验中，当描述为“称取对照品约10mg，精密称定”时，应取对照品911mg，使用十万分之一的天平，称准至0.01mg，以达到要求的精度

7、。当取样量达到100mg时，万分之一的天平即能满足精度要求。（2） 恒重，除另有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下；干燥至恒重的第二次及以后的各次称重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行；炽灼至恒重的第二次应在规定条件下继续炽灼30分钟后进行；应注意前后两次平行操作，如烘箱温度、放置时间、天平状态等。含氟化合物对磁坩锅有腐蚀，应使用铂金坩锅。（3） 试验中规定“按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算”时，除另有规定外，应取未经干燥（或未去水，或未去溶剂）的供试品进行试验，并将计算中的取用量按检查项下测得的干燥失重（或水分，或溶剂）扣除。（4） 空白试验（5） 试验时的

8、温度，未注明者，系指在室温下进行；温度高低对实验结果有显著影响者，除另有规定外，应以252为准。二十二 试验用水，除另有规定外，均系指纯化水。酸碱度检查所用的水，均系指新沸并放冷至室温的水。在检查原料、粉针的酸碱度时，溶解样品用的水需新沸放冷，以赶走水中溶解的二氧化碳。二十三 酸碱性试验时，如未指明用何种指示剂，均系指石蕊试纸。附录制剂通则 注射剂的装量如上所述是理论值、准确值，是无限位，所以不大于50ml的注射剂的每支装量均因大于标示量，如标示为2ml的注射剂，如其装量为1.9ml，判为不合格。50ml或以上的注射剂，如标示装量为100ml，按最低装量检查法检查，经计算平均装量如果为99.8

9、ml，仍判为不合格，软膏剂也相同。检查注射用无菌粉末的装量差异，在样品称重前应注意排去瓶中的气体，特别对小规格的制剂影响较大，使其含量偏高。重金属检查法 是指在实验条件下能与显色剂作用显色的金属盐类杂质，其限量以铅盐表示。CH3CSNH2 + H2O pH3.5 CH3CONH2 + H2SM2+ +H2S MS+2H+第一法 用于水溶性化合物第二法 难溶于水的有机化合物第三法 用于能溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中即产生沉淀的化合物第四法 适用于含25ug的重金属检查。注意事项1. 显色最佳条件为pH值3.5，铅标准溶液2ml，显色时间2分钟。铅标准溶液取量在13ml时梯度较明显；当溶液本身过酸

10、或过碱，超出缓冲液的缓冲容量时，应先调节pH至中性再进行实验。如无水磷酸二氢钠（辅料）在重金属检查中按标准操作，加入2ml硫代乙酰胺试液后不显色，考虑到水溶液的pH值为9.3，用pH试纸测得供试液不显酸性。所以应在样品溶解后，加入酚酞指示液一滴，加醋酸调节至溶液无色，再依法操作。2. 第二法如用炽灼残渣项下的残渣试验，应注意炽灼温度应控制在500600，残渣加硝酸处理必须蒸干，将NO除尽，NO使硫代乙酰胺水解产生的硫化氢S，影响检查。砷盐检查法As3+ + 3Zn + 3H+ AsH3 五价砷在酸性溶液中加入碘化钾，氯化亚锡亦被还原成As3+；AsH3遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑。供试品中

11、的硫化物在酸性条件下产生H2SH2S + HgBr HgS 也产生色斑，故用醋酸铅棉花除去。H2S + PbAc PbS （黑色）注意事项1. 标准砷斑均为含As2ug（标准砷溶液2ml），溴化汞试纸的灵敏度为1ug砷，所显砷斑不稳定。标准中如未指明取样量，应根据限度，以及取2ml砷标准液计算取样量。2. 氯化亚锡试液有效期为三个月，当加入氯化亚锡试液5滴后碘的颜色不能消褪，试液失效。配制时无须过滤。溶出度测定法性状 应分别描述药品的外观色泽、臭味、结晶形状，和一般的稳定情况及物理常数。1、对于外观的描述，气或液体一般用“无色”，固体药物用“白色”或“类白色”，尽量避免用特殊的形容词如琥珀色等

12、，有色药物应根据应有的色泽加以描述。2、臭，是指药品本身所固有的，不包括因混有不应有的残留有机溶剂而带入异臭，具有特有味觉的药品，必须加以记述，如酸、辣、等，但毒药、剧药、麻醉药可不作“味”的记述。3、凡有引湿、风化、遇光变质等与贮藏条件有关的性质均应择要记述。4、性状项下记述的外观、臭、味,是一种感观规定,正文品种中仅作一般性描述,没有确切的法定检验方法;USP和在“Geneial Notices”中虽均列有“气味的检查方法”，但明确指出气味仅是说明性的，不构成法定标准的组成部分。USP自20版起，已将“性状”和“溶解度”自正文品种中删去，而汇总列于全书后部的参考表中，并说明它们不是纯度的标

13、准和检查方法，不作为法定标准。鉴别 鉴别试验，要求专属性强，灵敏度高，重现性好，操作简便、快速的方法。 常用的有以下三类：1、化学反应选择功能团专属化学反应，包括显色反应、沉淀反应、盐类离子反应。3、光谱法常用有紫外吸收光谱法和红外吸收光谱法。在多数有机药物分子中，因含有某些能吸收紫外可见光的基团而显示的吸收光谱可作为鉴别依据，由于波长范围较宽，吸收光谱较为简单、平坦，曲线形状变化不大，其专属性远不如红外光谱，因此除了规定在溶剂（如水、乙醇或0.1mol/L HCl、0.1mol/L NaOH )中的最大吸收波长、最小波长外，可测定数个（23个）特定波长的吸收度比值或特定波长处的吸收度，其限度

14、可控制在5%，如VB2在267，325，444 nm处有最大吸收，A375nm/A267nm=0.31-0.33, A444nm/A267=0.36-0.39 ,以提高鉴别的专属性红外光谱是分子的振动- 转动光谱，特征性强，用于鉴别组分单一、结构明确的原料药，尤其适用于其他方法不易区分的同类药物，如磺胺药甾体激素等。可与国家药典委员会编篡的药品红外光谱集标准图谱进行对照，也可用对照品同时测定，并附该药品的标准红外图谱复印件及实测图谱；对于具有同质异晶的药品，应选用有效晶型的图谱，或分别比较；晶型不一致，需要转晶的应规定转晶条件给出处理方法和重结晶所用溶剂。测定时应记录仪器型号、湿度和测定方法。

15、红外光谱法对于多组分药物或存在多晶而又无可重复转晶方法的药品，不宜采用本法作鉴别。从各国药典如USP、BP正文收载的药品鉴别方法分析，可表明随着时代的发展，科技水平的提高和仪器设备的进步，各国药典从总体上跨越了药品鉴别首选化学鉴别法，以化学鉴别法为主的历史发展阶段，步入了以仪器分析为主的时代。在选用仪器分析鉴别法时，USP重点选用IR、HPLC、和UV法，而BP重点选用了IR、UV和HPLC法，就色谱法而言，USP选用HPLC法较多；BP选用TLC较多，选用UV法较少。鉴别是为了验证已知药物的真伪，而不是鉴别未知药物的组成和结构，只要选用专属性较强的方法，就可以鉴别真伪，不宜罗列过多条目，一般

16、选择1 4个。USP平均每个品种只收载1.72个，BP收载1.84个。原料药项下外观和物理常数，能协助“鉴别”真伪，因而可作为“鉴别”项下的补充。检查检查项目应考虑有效性，纯度要求和安全性三方面；药品按既定合成工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，因此要结合生产供应和使用实际，突出重点，制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品安全有效。原料药品中所含杂质为工艺杂质、降解物、异物体和有机残留溶剂等，杂质从结构上可分为无机杂质（如氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐等），有关物质（系指有机物，如中间体、降解产物、副产物、有机残留溶剂等）。检查内容归纳为：有效性试验，酸碱度，溶液的澄清度

17、与颜色，无机阴离子，有机杂质，干燥失重或水分，炽灼残渣，金属离子或重金属硒或砷盐，以及安全性检查十大类。操作和判断标准应尽可能按中国药典现行版的具体规定。干燥失重与水分“干燥失重”系指在规定的条件下，测定药物中所含能被驱去的水或其他挥发性物质。水分系指用费休氏法或甲苯法测得药品中的残留水和结晶水的总和，但不包括其他挥发性物质，为了真实反映含量，一般均应加以规定，尤其是对具有吸湿性或含有结晶水，以及因含水量高将影响其稳定性的药品，更应订入质量标准中。含结晶水的，并因风化失水过多时将影响用药剂量的药物，应制订高低范围。遇热易变色破坏或分解的药品宜采用费休氏水分测定法或减压干燥法测定。溶出度系指药物

18、从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。是以相当于标示量的百分数表示，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法，是控制药物制剂质量的体外检测方法，是研究固体制剂以及半固体制剂所含主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等对制剂质量统一性的新方法。溶出度试验是以实验为基础，以溶解为理论并用数学分析手段处理溶出数据的一种科学方法，是控制药物的物理均匀性的一个简易可行的方法，大大有助于对现代制剂的客观评价和提高制剂质量，并已逐步取代了常用的笨解时限检查。（一）指导原则A. 重点用于难溶性药物，一般指在水中微溶或不溶。B. 用于因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不

19、稳定品种以及治疗量与中毒量相接近的口服固体制剂（包括易溶性药物），对后一种情况应控制两点溶出量（第1点不应溶出过多，如格列齐特片规定在60分钟与180分钟时的溶出量分别相应为不得多于标示量的50%和不得少于标示量的75%）。C. 检测方法一般有三种，美英药典收载了流室法。转蓝法浆法小杯法转蓝法是各国药典收载的第一个溶出度试验方法，一般采用100pm ；采用转蓝法，对被测药物制剂来说具有一定固定位置以保证固/液界面的恒定，其缺点在于释放液通过转蓝中时，药物制剂固/液界面的流率不能保持恒定，且药物制剂中的胶体物或片剂碎片会在网眼上累积而产生阻塞现象，从而减少溶出液通过转蓝的流动。浆法一般采用50p

20、m ，为了避免腐蚀并避免一些金属离子进入溶出液，一般用多氟烃作为保护层。只要浆液与溶出槽规格精确度达到要求并控制适当的转速时，就能使溶出液保持层流状态，优于转蓝法，但浆法尽管可以得到较好的流体动力学性质，它不能把药物制剂固定在一个适当的位置上，特别是对于那些比重小的药物制剂，悬浮制剂难控制，尚未统一方法。小杯法 用于主药量小的品种。转速一般为每分钟25 100转，稳速误差不超过每分钟1转，溶出介质为100 250ml。流室法 主要是模拟人体的循环状态而设计的，流室法是把制剂置于流动池中，将泵出的溶液通过该室，泵每小时能够抽引240 900ml的溶出介质，标准流速为4ml/分，8ml/分，16m

21、l/分；本法对溶解低而剂量大的药物，特别是其饱和度超过溶出介质量（900ml）20%时此法显然较为优越，对那些用转蓝法和浆法存在饱和问题药物可采用此法。目前，美国药典、英国药典均收载作为法定方法。D. 溶出介质 溶出介质的量应超过使药物饱和的介质所需要的量，至少为药物饱和时用量的5 10倍，这样便能接近溶出的最佳条件；固体制剂中药物的溶出在一定程度上取决于溶出介质的性质，如pH值、粘度、表面张力等；一般来说，酸性药物采用酸性溶剂，碱性药物采用碱性溶剂，如溶剂为缓冲液时，应严格控制其pH值在规定值的0.05范围内；溶出介质应尽量采用水，0.1mol/L盐酸溶液或磷酸盐缓冲液（pH 3 8），但由

22、于溶出度是以溶解为理论，药物必须溶解在溶出介质中，但由于有些药物在上述溶剂中溶解度很小，在溶出介质中需要加入其他有机溶剂如乙醇、异丙醇或加分散助剂如吐温- 80，十二烷基磺酸钠（0.5%以下）应有文献根据，并尽量选用低浓度，必要时应与生物利用度作参考E. 由于溶出介质中溶解的气体，在37时会形成小气泡聚集在固体制剂或颗粒表面，会使它们浮起或阻止其与介质接触，从而影响药物的溶出，一般可用煮沸5 10分钟来除气，各国药典规定溶出介质的温度370.5，并且每只溶出介质的温度差最大不超过0.5F. 转蓝法转速以100pm为主，浆法以50pm为主，不管选用哪一种方法，均采用低速搅拌为宜。溶出量一般为45

23、分钟70%，在溶出度研究中，首先应按规定对溶出度测定仪进行校正；USP/NF使用校准片有二种，一种为不崩解型的水杨酸片，另一种是可崩解型的以乳糖为辅加剂的泼尼松片；一般来说，我国是采用“中国药品生物制品检定所”提供的水杨酸校准片对仪器进行校正，然后进行溶出度测定方法的方法学研究，如溶出介质、仪器装置、转速、取样时间等筛选，待以上条件确定后，按中国药典2000年版附录的“药品质量标准分析方法验证”的要求，对在该测定条件下的线性范围、溶液的稳定性、回收率、精密度等进行考察，胶囊剂应考察空心胶囊壳吸收度的干扰。溶出度或释放度中的溶出量测定，范围应为限度的20%；如果规定限度范围，则应为下限至上限的20%。