中药制药工艺

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1、制药工艺学：是药物研究、开发和生产中的中药组成部分，它是研究、设计和选择最安全、最经济、最简便和先进的药物工业生产途径和方法的一门学科；也是研究、选择适宜的原料、中间体和辅料，确定优质、高产的制备路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药工业生产过程最优化的一门学科。中药制药工艺学研究的内容：以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，综合应用现代科学技术和方法，进行中药剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选，使制备做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。中药制剂的制备工艺由三个前提和三个后果决定：三个前提：主治病症、处方组成、选择剂型。三个后果：质量标准、药效标准

2、与疗效标准。中药制剂研究主要包括：1处方的筛选2剂型筛选3工艺路线的选择4工艺条件的筛选中药制剂的剂型选择：一、剂型与药物疗效的关系:1剂型对重要制剂稳定性的影响2剂型对中药制剂有效成分溶出和吸收的影响；二、剂型选择的原则和依据：1根据医疗防治疾病的需要2根据药物及其有效成分的性质3根据处方规定的日服剂量选择剂型4根据技术水平和实验条件选择剂型工艺路线选择的依据：1药物的性质2剂型需要3新药类别的需求4需求可行性及生产合算的需要。工艺路线：是药物生产技术得到基础和依据，他的技术先进性和经济合理性是衡量生产技术水平高低的尺度。工艺路线选择的依据：1药物的性质2剂型需要3工艺的可操作性4工艺的安全

3、性5工艺路线消耗少6工艺设计成本低正交设计的特点：“均匀分散、整齐可比”次数少，实验数据可靠。正交试验设计法的步骤：1找出制表因子，确定水平数2选取区适合的正交表3制定实验方案4进行实验并记录结果5实验结果的计算分析放大系数：在放大过程中，称放大后的实验规模与放大前规模之比为放大系数。放大效应：系指放大后反应状况恶化、转化率下降、选择性下降、造成收率下降或产品质量劣化的现象。相似模拟放大：一、相似理论：1几何相似2运动相似3动力相似4热相似5化学相似提取：以固体中药材为原料，用选定的溶剂充分提取其有效成分的操作。提取的原理：浸润与渗透、溶解与解析、扩散与溶出三个过程。影响提取过程的因素：1被提

4、取物质的理化性质2粉碎度3干燥度4温度5时间6溶液的浓度差以及溶媒。水作为溶媒的优点：穿透力强，能够溶解和提取很多化学物（生物碱、挥发油）且廉价易得，使用方便，操作安全。水的不足之处：1不具有防腐性，故水提取液易发霉变质，不易长时间保存。2有些成分在水中易水解而失效。3某些含多量淀粉、果胶、粘液质等多糖类大量进入水中，造成过滤。4大部分游离生物碱、挥发油等不溶于水，故不用水作提取溶媒。乙醇：优点：1对植物细胞有较强的穿透力。2能够溶解和提取很多物质（如生物碱、苷类、盐类等）3具有防腐性，其提取液不易发霉，可以保存长时间4化学性质较稳定，毒性较小，价格较便宜。5可以回收，反复使用。缺点：沸点低、

5、易挥发、容易燃烧、使用不安全、需要回收及回收设备，成本比水高。其他溶媒：乙醚、乙酸乙酯、氯仿、石油醚、笨、丙酮等有机溶媒。其他溶媒的优点和缺点：优点1能溶解和提取游离生物碱、酚类、内酯类、甾醇、挥发油等2选择性较强，提取的有效成分较纯3蛋白质、酶、鞣质及大部分苷类，完全不溶于上述有机溶媒。缺点：沸点低、挥发性大，使用不方便；易燃烧，使用不安全，需特别保护措施；长时间接触，对人体有毒害；价格贵不适合大量应用。亲水性顺序为：石油醚笨氯仿乙醚乙酸乙酯丙酮乙醇笨氯仿乙醚乙酸乙酯丙酮乙醇甲醇相似相溶的原理：不同的溶剂具有一定程度的亲水性和亲脂性，各类中药成分也相同具有一定程度的亲水性和亲脂性，只要中药成

6、分的亲水性和亲脂性与溶剂的此项性质相当，就会在其中有较大的溶解度。渗漉提取的特点：渗漉时，溶剂渗入药材的细胞种溶解大量的可溶性物质之后，浓度增加密度增大而向下移动，上层的进去溶剂或稀浸液置换位置，造成良好的浓度差，使扩散较好的自然进行，故浸取效果优于浸渍法，提取也较完整，而且省去了分类浸取液的时间和操作。水提醇沉法：是以水浸出法提取中药有效成分，在以乙醇沉淀祛除杂质的方法。水蒸气的原理及适用对象：水蒸气蒸馏法只适用于挥发性的，能随水蒸汽馏出而不被破坏，与水不发生反应且难容成不溶于水的成分的提取。此类成分的沸点多在100以上有一id那个的蒸汽压。经过冷凝后一般分成水油两层，可用澄清或离心分离法江

7、水出去而得到产品，有些挥发性成分在水中溶解度稍大，常将蒸馏液重新蒸馏，在最先蒸馏出的部分分出油层；或蒸馏液水层经盐析法并用低沸点溶剂将溶剂提取出来。粉碎：大块物料（机械力）小块物料（碎块、细粉）；原理就是将机械能转化为便面能。粉碎的目的：1便于溶出2便于制剂3便与贮存粉碎的程度：粗碎、中碎、细碎、极细碎。提供粉碎力的机械力：劈裂力、撞击力、压缩力（切碎占主导）；剪刀力、淹没力（细粉为主导）不同的粉碎方法：1干法粉碎：大多数物料，选干燥后粉碎2湿法粉碎：加液体：水分、乙醇；适宜：有刺激性及毒性物料，对细度要求高的物料。3串油粉碎：含油分多的物料：种子；含糖分多的物料。4低温粉碎：热物性物料，挥发

8、性、熔点低物料。筛分：1要晒的类型：编制筛、冲制筛。2要晒的标准：“目”每英寸筛孔的个数，每“1”英寸25.4个。目空越多，筛料越细。中国药典：为号，1-9号，1号最粗，9号最细。混合：混合机理：对流混合（剪切混合、扩散混合）影响混合的因素：加料方式：粒子密度大，小；分层加料最好（有重力作用）。什么是纯化？纯化的目的是什么？纯化：利用适宜的方法，祛除中药提取物中杂质，使有效成分的以提纯的操作。目的：1分离有效成分和无效成分2使有效成分量更多。意义沉淀的方法：乙醇：含醇量在75-85%时，蛋白质、淀粉、粘液质、橡胶和无机盐等杂质就可以沉淀。水体醇沉法：向中药水中提液等中加入乙醇，使含醇量达到一定

9、程度尽而祛除一些不能溶解在一定程度乙醇的杂质。其原则：慢加快搅。明胶溶液/明胶沉淀法：明胶+鞣质=鞣质蛋白（鞣质对羟基有沉淀）明胶属于肽类化合物，有众多肽键，对酚性成分有一定的亲和力。肽键与鞣质相结合，生成鞣酸蛋白质沉淀。石灰乳：常用的石灰乳溶液含量为20%-30%。石灰乳作沉淀剂除去杂质，方法简便，容易掌握，其缺点是有效成分有损失，杂质沉淀不完全等。吸附剂方法：活性炭：对色素、细菌、热原等杂质具有很强的吸附能力。药用活性炭或化学活性炭，是以木屑或植物纤维为原料，经700-800高温活化制成，其表面积可达500-200/g。吸附力的大小与活性炭的总面积有关，碳的颗粒越细，总面积越大，则吸附力越

10、强；活性炭用量的投料量为准，一般可为投料量的0.1-2%。使用活性炭的方法如下：1冷吸附法2热吸附法3炭层助虑法4柱层吸附法聚酰胺：是具有酰胺的高分子化合物。用于配制中药制剂的聚酰胺，主要用棉纶。聚酰胺用乙内酰聚合而成，故又称乙内酰聚。本品为白色、细小、均匀多孔的非结晶型粉末。不容于水及一般有机溶媒，溶于甲酸等。加热后能溶于醋酸，甲酰胺和二甲基胺对酸稳定性较差，对碱稳定，熔点在200。聚酰胺的吸附能力的原理：其分子中含许多酰胺基，酰胺基上的羰基可与酚类或某些酸形成氢键而具有吸附作用。可被聚酰胺吸附的化合物有：黄酮类、蒽酯类、有机酸类、酚类和鞣质等。其中鞣质是一种多元酚的化合物，不论其高分子或低

11、分子，都很容易被聚酰胺吸附，比任何的化学成分都强。聚酰胺的使用方法：用80%乙醇浸泡聚酰胺颗粒不断搅拌，除去气泡后装入一根一端缩口的玻璃柱，下端充填棉花或玻璃纤维。当提取液中的鞣质被聚酰胺吸附后，柱上即形成橙红色色带，随着提取液的不断通过，色带逐渐下移，当色带移至柱的底端时，停止加入药液，回收聚酰胺。各种溶媒洗脱能力的大小：水乙醇甲醇丙酮稀氢氧化钠水溶液甲酰胺二甲基酰胺甲酰胺除鞣质的效果比较理想，倘若乙醇浓度适量，则可以完全除去鞣质，具有效成分损失很少。萃取法的概念和特点：概念：是利用中药的有效成分和杂志，在两种互不相容的溶剂中分配系数不同的原理，而达到分离的目的。特点：分离有效成分与杂质简便

12、，易于掌握，不用加热，操作安全。逆流萃取法：可以避免乳化现象，适合于体积大的药液提取。萃取法的注意事项：1仅适合于有效成分性质已经清楚的中药，对有效成分未知者，不宜用此法。2在萃取过程中，可以通过有效成分的定性检查，或观察有机溶媒的颜色，来判断有效成分是否已净提。3用分液漏斗时，振摇萃取时，若发生乳化现象可采用下述方法防止:轻轻摇晃，将乳化层抽滤；在水浴上加热片刻；加入少许nacl等方法可以破坏乳化层4用萃取的溶媒，必须是与水不想混的有机媒EG：氯仿、丁醇。盐析法：是水提取液中加入氯化钠等无机盐类，使之呈饱和状态或半饱和状态，到一定浓度时，有效成分中如生物碱、苷类、或挥发油等在水中溶解度降低，

13、而被沉淀出来。过滤法：使用过滤器材将混悬液重的固体不溶物分离出来，尤其再分配中药针剂的过程中，过滤是一项经常而又重要的操作。浓缩过程：是用加热的方法，运用蒸发原理，使溶液中部分溶媒气化并除去，从而提高溶液的浓度。煎煮浓缩的特点：1浓缩时温度较高，浓缩时间又较长，仅适用于成分预热稳定的原料2没有冷凝设备，溶媒无法回收，仅适用于提取液为谁或稀释乙醇3敞口蒸发落入各种杂质，影响质量，且蒸汽弥散，生产条件差。为了提高蒸发效果，缩短浓缩时间，应采取以下4种措施：1尽量采用蒸发面积大的容器2减轻液体表面压力增加饱和蒸汽压差，可以使蒸发加快3采用通风设备，加快液面空气流通速度4温度越高，水蒸气分子运动速度越

14、大，蒸发则越快。减压浓缩的特点及应用：1溶液的沸点降低2增大传热温度差，蒸发效率提高；3能不断地排除溶剂的蒸汽，有利于顺利进行4可利用抵押蒸汽或废气作加热源5耗能大；应用：适用于含热敏成分药液的浓缩及需回收溶剂的药液的浓缩。薄膜浓缩包括：升膜式、降膜式、刮板薄膜式、离心薄膜式。薄膜浓缩：亦“薄膜蒸发”，溶液通过加热时，在管壁成膜状流动通过加热使一次不做循环流动，即浓缩到需要的浓度。薄膜浓缩的特点：1浸提液的浓缩速度要快，受热时间短，2不受液体静压和过热的影响，成分不易被破坏。3可在常压或减压下进行连续操作4溶剂可回收重复使用升膜式蒸发器的原理：药液经越热后，自预热器上不流出，进入到管蒸发器，被

15、蒸汽加热后，立即沸腾汽化，形成大量泡沫，且二次蒸汽使药液上升形成薄膜状沿管壁以很快速度向上流动，溶液在成膜装上升过程中，以泡沫内外表面为蒸发面而现实蒸发。二次蒸汽有良好的泡沫作用，因此适用于易产生泡沫的药液蒸发，也适用于粘度小的药液。对高粘度、有结晶析出或易结垢的药液使用升膜式蒸发器不合适。降膜式蒸发器的优点和缺点：优点：具有浓度比大，使用粘度范围大、传热效果好、蒸汽和冷却水的耗量小、处理量大。缺点：需要在每根加热管上装分布器，而且管束的垂直度安装要求高，否则降料液分布不均匀，此外必须有足够的料液，确保整个管内壁处于安全湿润状态。离心薄膜蒸发器的优点和应用：优点：具有液膜厚度薄传热系数高，设备

16、体积小，浓缩比高（15-20倍）、物料受热时间短、浓缩时不易起泡和结垢等优点，适用于蜂蜜及冲剂等中药提取液的浓缩。刮板式降膜式升膜式薄膜浓缩常用设备与应用：1升膜式蒸发器：适用于蒸发量大，有热敏性，粘度适中和易产生泡沫的料液，不适于高粘度、有结晶析出或结构的料液。2降膜式蒸发器：适用于蒸发浓度较高、粘度较大的药液，由于降膜式没有液体静压强作用，沸腾传热系数与温度差无关，即使在较低传热温度差下，传热系数也较大，对热敏性药液的浓度更有益。3刮板式薄膜蒸发器：适用于高粘度、易结构、热敏性药液的蒸发浓缩。4离心式薄膜蒸发器适用于高敏性物料蒸发浓缩。逆流加料流程的优缺点：优点：1.随着逐效浓度的不断提高

17、，温度也相应升高，因此各效溶液的粘度较为接近，使各效的传热系数也大致相同；2由于浓缩液的排除温度较高，利用其热可进一步减压闪蒸增浓生产较高浓度的完成液。缺点：1辅助设备较多，各效间设备料液泵和预热器，有动力消耗。2操作较复杂，工艺条件不稳定。干燥：是指将热能传递给湿物料使其中水分汽化并排除，湿物料的含湿量降低到规定水平的程度。干燥操作方式分为：连续式和干燥式。干燥按操作压力分为：常压干燥和真空（减压）干燥。真空干燥适量：处理热敏性、易氧性或要求产品含湿量很低的物料。干燥按照热能传给湿物料的方式可分为：1对流干燥2传导干燥3辐射干燥4介电加热干燥5微波干燥。平行流箱式干燥器：适用于干燥后期易产生

18、粉尘或泥妆物料、少量多品种的粒状或粉状湿物料。穿流式箱式干燥器特点：干燥时间比较短，但动力消耗大。箱式干燥的优点、缺点：优点：构造简单、设备投资少、适应性强，物料破损及粉尘少，可适用于大多数物料的干燥。缺点：装卸物料的劳动强度大，设备的利用率低，热利用率及产品质量不易均匀，它适用于小规模，多品种、要求干燥条件变动大及干燥时间长等干燥操作。干燥的影响因素：1被干燥物料的性质2干燥介质的温度、湿度与流速3干燥速度与干燥方法4压力常用的干燥方法：一、常压干燥：利用热的干燥汽化使湿物料水分汽化，物料处于静止状态，干燥速率较慢。1烘干干燥：在常压下，利用干热空气进行干燥，适用于对热稳定的药物，稠浸膏、糖

19、粉、丸剂、颗粒剂等多采用此法。缺点：干燥时间长，易引起成分的破坏，干燥品较难粉碎。2鼓式干燥：将湿物料涂布在热的金属转鼓上，利用热传导方法是物料得到干燥，适用于中药浸膏的干燥和膜剂的制备。3带式干燥：将湿物料平铺在帆布或金属丝网等传输带上，利用热气流或红外线，微波等加热干燥物料。减压干燥的概念、特点及应用：概念：在密闭容器中抽真空并进行加热干燥。特点：干燥温度低、速度快；减少物料与空气的接触机会，避免污染或氧化质变；产品呈松脆的海绵状，易于粉碎。应用：适于稠膏及热敏性或高温下易氧化或排除的气体有使用价值，有毒害、有燃烧性的物料的干燥。流化床容易出现的问题：沟流、腾涌、死床。流床式：气体穿过颗粒

20、、颗粒悬浮在上升气流中，此时形成的床量层，称流床式。沸腾床：当气速继增加，床层压降保持不变。颗粒悬浮在上升的气流中，此时形成的床层称为流化床，也称沸腾床。流化干燥的特点：1传热传质系数大，热能利用率高2气固两相高度混合，床层湿度均一，物料受热均匀。3干燥时间短，干燥程度高。4传热系数大，处理能力大。5结构简单，造价低廉，可动部件少，早做维修方便。6适合于粉粒的物料，不适于处理粘性大，易结块的物料。流化干燥的装置：热风发热器、流化床干燥室、粉尘捕集器、引风机、加料及卸料器。喷雾干燥：是指用单独一次工序，将溶液、乳浊液、悬浮液或膏糊液物料变成粉体、颗粒、空心球或团粒。常用喷雾干燥装置：空心加热系统

21、、干燥系统、干粉收集及气固分离系统。喷雾干燥的特点、应用：特点：药液瞬间干燥，受热时间短，温度低、操作流程管道化，符合GMP要求；产品质量好，多为疏松的细颗粒或细粉；溶解性能好，可保持原来的色香味。应用：适用于液体物料，特别是含热敏性成分的液体物料的直接干燥。气液两相逆流的喷雾干燥：在逆流系统中，全过程的平均温度差和分压差较大，停留时间较长，有利于传热和传质，热的利用率液较高。开放式喷雾系统：是应用最广泛的一种，其特点是用热空气作为干燥介质，只经过干燥室一次即携带水排放至大气中。闭式循环喷雾干燥系统：是料液中含有机溶剂或易燃、易爆性溶剂时，应用惰性气体作为干燥介质，在封闭系统中进行该操作。冷冻

22、干燥：将物料当中的水分，冷的成冰，然后在极低的压力和温度下，是水升华而达到干燥的一种方法。冷冻干燥的特点：1整个干燥过程在极低的温度下进行。适合处理生物制品，血液制品，疫苗等。2可用于处理热敏性物料3成品多空疏松易于溶解4含水量低，有利于长期贮存，设备投资大，生产成本高。辐射干燥：利用湿物料对一定波长电磁波的吸收并产生热量，将水分汽化的干燥过程是辐射干燥。红外线干燥的特点及应用：特点：干燥速率快，热效率较高，成品质量好，但耗电大。应用：振动式远红外干燥机适用于热敏性物料，尤其是重要固体粉末、湿颗粒及水丸等薄料层、多孔性物料的干燥。隧道式红外干燥主要用于玻璃安瓿的干燥。微波干燥器：是介电加热干燥

23、的一种，介电加热干燥是将物料置于高频电场内，由于高频电场的变焦作用，使物料加热而达到干燥的目的。常见的箱式微波干燥器及应用：间歇式：是大型的微波干燥装置，适用于分批处理大量的被干燥物料。传送带式：因被干燥物料用传送带疏松，可连续处理。微波干燥的特点及应用：特点：物料内外加热均匀，热效高，干燥时间短，对药物成分破坏少，且兼有杀虫及灭菌作用。应用：适用于中药饮片、散剂、水丸、蜜丸、袋泡茶等制剂与物料的干燥。中药制剂选择的原则：a、根据防治疾病b慢性疾病中药制剂中剂型的选择的特点：疗效高，剂量效，毒副作用小及储运、携带、使用方便的目的。剂型和工艺选择：“三小、三效、五方便”三小：三效：稳定性、有效性

24、、安全性。五方便：剂量：药物用于机体，发生特定生物效应，而产生治疗作用，作用的成人一日平均量。包合技术：系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。包合物：是由主分子和客分子两种组分加合组成，主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊。包合物的特点：1溶散度增大；2稳定性提高；3液体药物可粉末化可防止挥发性成分挥发；4掩盖药物的不良性气味或味道；5调节释药速率；6提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用。包合物主要取决于什么？包合物能否形成及是否稳定，主要取决于主分子和客分子的立体结构和两者的极性；客分子必须和主分子的空穴形状和大小相适应，包合物的稳定

25、性主要取决于两组分间的范德华力。包合物过程是物理过程不是化学过程。包合物根据主分子构成分为：多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物；根据主分子形成空穴的几何形状，又可分为管形包合物、笼形包合物和层状包合物。环糊精：系指淀粉用碱性芽孢杆菌经培养后得到的环糊精葡萄糖转位酶，是由6-12个D-葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物。常见的有a、y，3种，分别由6,7,8个葡萄糖分子构成。环糊精衍生物：CYD衍生物更有力容纳客分子，并可改善CYD的某些性质。1）水溶性环糊精衍生物：葡萄糖衍生物，羟丙基衍生物、甲基衍生物。2）疏水性环糊精衍生物的目的：以降低水溶性药物的溶解度，而具有缓释性。

26、影响包合物作用的特点因素：1）药物与环糊精的组成和饱和作用：CYD所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶格中嵌入药物。单分子药物在水中溶解时，整个包合物被水分包围是溶剂化较完全，形成稳定的单分子包合物。2）包合时对药物的要求：药物的原子数大于5；如有稠环，稠环数应小于5；药物的相对分子数质量在100-400之间；水中溶解度小于10g/l，熔点低于250。3）药物的极性或缔合作用可影响包合作用：由于CYD的空穴内为疏水区，疏水性药物易被包合，非解离型的比解离性的药物易被包合，自身可缔合的药物往往先发生解缔合，往后再嵌入CYD空穴内。4）包合作用具有竞争性：包合

27、物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将元包合物中药物取代出来。-CYD包合物的主要特点：1为超微结构，呈分子状、分散效果好，易于吸收；2与微型胶囊类似，释药缓慢，副作用低；3环糊精为碳水化合物，能被吸收利用，进入机体后断链开环，形成直链低聚糖，参与代谢，无积蓄作用。包合物的制备方法：1饱和水溶液法；2研磨法；3冷冻干燥法：此法适用于制成包合物后溶于水且在干燥过程中易分解、变质的药物，所得成品疏松、溶解度好，可制成粉针剂；喷雾干燥法：适用于难溶性，疏水性药物。包合物的验证：药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态采用：1X射线衍射法；2红外光谱法；3磁共振谱

28、法；4荧光光谱法；5圆二色谱法；6热分析法；7薄层色谱法；8紫外分光光谱法；9溶出度发等进行验证，必要时也可同时用几种方法。固体分散技术：通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形态，分散在另一种水溶液性材料中呈固体分散体，亦称固体分散物，或分散在难溶性，肠溶性材料中呈固体分散体。固体分散体技术的特点：提高难溶性药物溶出速度和溶解度。固体分散技术载体材料应具有以下条件：无毒、无致癌性、不予药物发生化学变化、不影响主要的化学稳定性、不影响药物的药效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态缓释效果、价廉易得。使用水溶性载体的目的：可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高药物生物利用度，成为一种制备高效

29、、速效制剂的新技术。水溶性载体材料有哪些？1聚乙二醇类：聚乙二醇（PEG）；2聚维酮类：聚维酮（PVP）；3表面活性剂类；4有机酸类；5糖类和醇类；6纤维素衍生物。水溶性载体材料有哪些？1聚乙二醇类：聚乙二醇PEG；2聚维酮类：聚维酮PVP；3表面活性剂类；4有机酸类；5糖类与醇类；6纤维素衍生物。难溶性材料的目的与种类：1目的：起到缓释，降低毒副作用。2种类：1纤维素：聚乙纤维素EC；2聚丙烯酸树脂类；3其他类：胆固醇、-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡。肠溶性载体材料的目的及种类：1目的：控制药物在小肠部位释放。2种类：1纤维素类：醋酸纤维素钛酸酯CAP、羟丙基纤

30、素钛酸酯HPMCP、羧甲乙纤维素CMCC。常用固体分散技术：1熔融法；2溶剂法；3溶剂-熔融法；4溶剂-喷雾（冷冻）干燥法；5研磨法；6双螺旋挤压法。固体分散体技术应注意的以下问题：1固体分散体宜应用于剂量小的亚奥武，即固体分散体中所占比例一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。2固体分散体在贮存过程中可能会逐渐老化。贮存时固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗化，从而降低药物的生物利用度的现象称为老化。老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关。固体分散体主要有三种类型：1简单共熔混合物：药物与载体材料两者共熔后，聚冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而

31、全部形成固体分散体，即药物仅以微晶形式分散在猜题材料中成为物理混合物，但不能或很少可能形成固体溶液。2固态溶液：药物在载体材料中或载体材料在药物中以分子状态分散时，称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶或部分互溶，按晶体结构，可分为置换型和填充型。3共沉淀物：也称共蒸发物，是由药物与载体材料两者以恰当比例形成的非结晶性无定形物，又时称玻璃态固熔体，因其具有玻璃的质脆、透明，唔确定的熔点。固体分散体的速效、缓效原理：一、速效原理：1药物的分散状态：1）胶体、无定形和微晶等状态分散；2）分子状态分散；2载体材料对药物溶出的促进作用：（1）载体材可提高药物的可湿润性；（2）载体材料保证

32、了药物的高度分散性；（3）载体材料对药物的抑晶性。二、缓效原理：药物采用疏水或脂质类材料，制成的固体分散体均具有缓释作用。其缓释原理是：载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。缓释主要代表为：EC乙基纤维素。微囊：是指以天然或合成高分子材料为囊才，将液体或固体药物包囊而形成的药库型胶囊，简称微囊。微囊化的特点;1:掩盖药物的不良气味2;提高药物的稳定性3：防止药物在胃内失活，减少刺激性4：缓释控释作用5：减少复方药物的配伍变化6：是液体药物固体化，使之易于贮存7：是药物浓集于靶区8：除药物外，活细胞或生物活性物质微囊

33、化对囊才的要求是：1：性质稳定2：要有适宜的释药速率3：无毒、无刺激性4：能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定5：有一定的强度及可塑性能完全包封囊心物6：具有符合要求的黏度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。囊心物：除主药外，可以包括微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控释放速率的阻滞剂、改善囊膜可塑性增塑剂等。囊才可分为三大类：一、天然高分子囊才：1明胶；2阿拉伯胶；二、半合成高分子囊才：羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、醋酸纤维素钛酸酯CAP、乙基纤维素EC；3合成高分子囊才：聚酰胺、硅橡胶。微囊化单凝聚法的基本原理：单凝聚法：是相分离法中较常用的一种，它是在高分子囊才溶液中加

34、入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。原理：如将药物分散在明胶材料溶液中，然后加入凝聚剂，由于凝胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，使明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。复凝聚法：系使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合材料，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。复合材料有：明胶和阿拉伯胶、海藻酸盐与聚赖氨酸。缓释制剂和控释制剂的区别：缓释制剂：系指口服药物在规定的溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，每日用药的次数与普通制剂相比较至少减少一次货时间间隔有所延长的制剂。控释制剂：系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与普

35、通制剂比较至少减少一次或间隔时间有所延长的制剂。缓释或控释的类型：1骨架型缓释或控释制剂；2包衣缓释或控释制剂；3渗透泵控释片。设计缓释药物制剂应考虑药物本身理化因素的影响：1晶型的类型；2药物的溶解度；3分配系数；4药物在消化液的稳定性；5体内吸收与血浆蛋白的结合率；6药物pKa值与生物膜通透性间的关系。不宜制成缓释制剂的药物;1：生物半衰期很短或较长的药物2：一次剂量本身很大的药物3：毒性药物及剂量特精确的药物4：溶解度与PH值关系密切的药物5：吸收特征：1）本身吸收速度常数低的药物，不宜制成缓释制剂2）药物通过主动转运或通过特定部位运行，缓释不利于吸收3）吸收差的药物4）吸收不完全或无规

36、律的药物不宜制理想的控释制剂6：代谢缓释材料的种类：膜缓释（控释）型材料、骨架缓释（控释）材料。膜缓释材料的包衣材料为？常用材料有：1蜡纸包衣材料：鲸蜡、硬脂酸、氢化棉籽油和巴西棕榈蜡。2微孔包衣材料：乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸。3胃溶性薄膜包衣材料。4肠溶性薄膜包衣材料：指不溶于胃液而溶于肠液，成膜后具有良好的稳定性。CAP、HPCMP、CMCC。5复合材料薄膜包衣材料。复合材料薄膜包衣材料：1骨架型控释材料：溶蚀性骨架材料、非溶蚀性骨架材料；2更具控释材料的来源和性质分为：天然释药材料和合成控释材料。常用的缓释辅料有四类：（1）纤维素衍生物：乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯

37、二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素；丙烯酸树脂：甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；（3）乙烯基聚合物：聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚苯烯醇；（4）天然产物及其简单提取物：巴西棕榈蜡、鲸蜡、玉米朊、琼脂、海藻酸钠、明胶。包衣缓释制剂：系指将一种或多种包衣材料对片剂的颗粒或片剂的表面进行包衣处理，控制药物的溶出和扩散，而制成延缓药物放速率的缓释片状制剂。骨架型缓释、控释制剂：1凝胶骨架片：羟丙甲纤维素HPMC；2蜡纸包衣材料：巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂醇、聚乙二醇、氢化蓖麻油。渗透泵控释片：系利用渗透压原理，将药物制成偏

38、心，用半渗透性包衣材料包衣后用激光膜上开一释药小孔，借渗透液压差控制药物释放。渗透泵控释片的原理及作用：渗透泵控释片的大小及形状与普通片基本相同，口服后，衣膜在胃肠道中选择性地使水渗入片心，使药物溶解成饱和溶液，渗透压高则低液渗透压低，由于膜内外的渗透压差，使药物由小孔持续泵出其量与渗透进来的水量相等，片心中药物未被完全溶解，则释药速率按恒速进行；当片心中药物逐渐低于饱和浓度，释药速率也渐渐向地下降低直到零为止，药物的释放是以零级速率进行的。胃肠中的离子不会渗透进半渗透膜，故渗透泵片剂的释药速率与pH无关，在胃肠中和在肠中的释药速率相等。漏槽现象：药物从药物中释放出来。条件：药物所释放的介质的

39、浓度远小于其饱和浓度。渗透泵控释片剂的特点：1口服渗透泵控释片能恒速释药，血药浓度稳定，且释药速率不受胃肠液的ph、搅拌速度和胃肠蠕动等影响，体内外释药速率基本一致，个体差异小，可以预测。2适于半衰期短和治疗指数低的药物、普通制剂多剂量给药后血药浓度峰谷现象较大，对于治疗指数小的药物，峰浓度时可能产生毒副作用，谷浓度时可能无效。而渗透泵控释片其释药恒定可避免或减小峰谷现象的产生，提高了用药的安全性。3该系统可用于不同溶解度的药物，即适合水溶性药物，也适合难溶性药物。难溶性药物可用高渗作用且在体液中能溶解的缓冲剂配伍制成片心，这样有利于难溶性药物的吸收。4渗透泵控释片呈零级速率释药时，局部浓度较

40、低，故可减轻或消除某药物对肠道的刺激性和不良反应。渗透泵控释片的类型及原理：1单室渗透泵片：是由药物与渗透压活性物质或其他辅料制成的片心，外包一层控释半渗透膜，然后用激光在包衣膜上打一孔制成的渗透泵片。2双室渗透泵片：是将药物与渗透压活性物质，分置于内外室中。外膜与内膜均为半透膜，但由于水葱外膜进入的速率大于内膜，结果造成外室形成较稀的渗透压活性物质溶液，而室内形成的药物溶液较浓，于是内室的药液流经内室的微孔进入室外，完后再外室内被稀释，经外示威恐而被释出。渗透泵片的常用材料：1半透膜褒义材料：醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚乙烯醇；2渗透压活性物质：乳糖-果糖、葡萄糖-果糖、山梨醇、甘

41、露醇；3其他辅料：药室中除药物和渗透压活性物质外还可加入一些其他的辅料改善片剂的性能：阿拉伯胶、琼脂、明胶、果胶，在半透膜包衣材料中常入一些增塑剂：柠檬酸三丁酯、聚乙醇、甘油玉米油。胃内漂浮缓释片剂的特点：1胃内漂浮缓释片口服接触药物后，表面水化形成凝胶，体积膨胀，比重减小能漂浮于胃液之上；2一部分药物通过凝胶层扩散释放，一部分随凝胶的溶解而溶出。3由于本片能漂浮于胃液之上，因而在胃排空时，不致于胃内食物一同由幽门排至小肠，延长了药物在胃内的滞留时间，再使药物缓慢释放的同时，还提高了一些主要在十二指肠和小肠上部吸收的药物的生物利用度。胃内漂浮片的设计原理：1主要从胃部吸收的许多酸性药物；2应用

42、于为重发挥作用的抗酸性药物；3在小肠上部有特定部位最佳吸收的药物；4在药物从胃部转移到肠道后，因PH值变化而使药物的溶解度降低很多的药物。胃内漂浮缓释片及常用的亲水性高分子材料与附加剂：亲水高分子材料：必须是在胃液（ph约1.2，相当于0.1mol/l Hcl）中能够水化形成凝胶，制得的片剂开始时比重可能大于1，但当遇胃液后则应小于1。羟丙基甲基纤维素HPMC、羟丙基纤维素HPC、羟乙基纤维素HEC、甲基纤维素MC。附加剂：为了增加漂浮能力，添加密度小的单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、脂肪酸等，一般用量为5-30%。为调节释药速率，可添加水溶性的乳糖、甘露醇等以加快释药速率。常用量为5-60%

43、，漂浮片中还可以加入润滑剂、稳定剂，但均以不影响其漂浮为原则。胃内漂浮缓释片制备方法应注意以下几点：1所用的亲水性高分子材料应以干燥形式与其他成分混合后制成粒，宜尽量采用直接粉末压片的工艺为宜，因为若将亲水性高分子制成溶液，作为粘合剂进行湿法制粒，则不利于片剂在胃液中的水化漂浮。2压片时的压力大小应以，使片剂的硬度大小适中，以保持片剂有一定的孔隙率、密度尽量小于1，使片剂表面饿亲水性高分子颗粒迅速水化不受阻碍。一般硬度控制在4-6kg/cm2；3胃内漂浮缓释片有普通片和双层片两种，普通片的制备是先将药物与亲水性高分子材料粉碎，混匀后制粒，加助流剂或润滑剂压片。双层片由速释层与缓释层组成，其制备

44、时需将速释层的组分与缓释层的组分分别制粒，而后用双层压片机压片。试卷：共沉淀物：也称共蒸发物，是由药物与载体材料两者以恰当比例形成的非结晶性无定形物，又时称玻璃态固熔体，因其具有玻璃的质脆、透明，唔确定的熔点。渗透泵片：系利用渗透压原理，将药物制成偏心，用半渗透性包衣材料包衣后用激光膜上开一释药小孔，借渗透液压差控制药物释放。二次蒸汽：浓缩过程中从溶液表面蒸发出来的气体。中药制药工艺：以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，综合应用现代科学技术和方法，进行中药剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选，使制备做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。包合物：是由主

45、分子和客分子两种组分加合组成，主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊。缓释制剂：系指口服药物在规定的溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，每日用药的次数与普通制剂相比较至少减少一次货时间间隔有所延长的制剂。胃内漂浮片：口服进入胃内以后，可以较长时间漂浮于胃液中，不随胃排气进入肠道，从而延长了药物在胃内滞留时间的一类片剂。药用辅料：将药理活性物质制成药物制剂时所用到的各种添加剂。中等放大实验：在实验室工艺筛选结束后，将工艺在与扩大生产原理相同，设备的进行介于实验室和大生产规模之间的生产实验。包合技术：系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。对囊才的要求是：1：

46、性质稳定2：要有适宜的释药速率3：无毒、无刺激性4：能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定5：有一定的强度及可塑性能完全包封囊心物6：具有符合要求的黏度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。纯化采用改变杂质环境条件有哪些方法？1冷藏；2加热处理；3调节酸碱度；4离心沉淀。常用固体分散技术：1熔融法；2溶剂法；3溶剂-熔融法；4溶剂-喷雾（冷冻）干燥法；5研磨法；6双螺旋挤压法。流化干燥的特点：1传热传质系数大，热能利用率高2气固两相高度混合，床层湿度均一，物料受热均匀。3干燥时间短，干燥程度高。4传热系数大，处理能力大。5结构简单，造价低廉，可动部件少，早做维修方便。6适合于粉粒的物料，不适于

47、处理粘性大，易结块的物料。浓缩方法有哪些？1煎煮浓缩；2减压浓缩；3薄膜浓缩包括：升膜式、降膜式、刮板薄膜式、离心薄膜式。微囊化的特点;1:掩盖药物的不良气味2;提高药物的稳定性3：防止药物在胃内失活，减少刺激性4：缓释控释作用5：减少复方药物的配伍变化6：是液体药物固体化，使之易于贮存7：是药物浓集于靶区8：除药物外，活细胞或生物活性物质微囊化工艺路线选择的依据：1药物的性质2剂型需要3新药类别的需求4需求可行性及生产合算的需要。正交设计的特点：“均匀分散、整齐可比”次数少，实验数据可靠。它坐在全面试验点中挑出最有代表性点做实验，挑出的点在共范围内具有整齐可比和均匀分散的特点。为了提高蒸发效

48、果，缩短浓缩时间，应采取以下4种措施：1尽量采用蒸发面积大的容器2减轻液体表面压力增加饱和蒸汽压差，可以使蒸发加快3采用通风设备，加快液面空气流通速度4温度越高，水蒸气分子运动速度越大，蒸发则越快。胃内漂浮片的设计原理：1主要从胃部吸收的许多酸性药物；2应用于为重发挥作用的抗酸性药物；3在小肠上部有特定部位最佳吸收的药物；4在药物从胃部转移到肠道后，因PH值变化而使药物的溶解度降低很多的药物。不宜制成缓释制剂的药物;1：生物半衰期很短或较长的药物2：一次剂量本身很大的药物3：毒性药物及剂量特精确的药物4：溶解度与PH值关系密切的药物5：吸收特征：1）本身吸收速度常数低的药物，不宜制成缓释制剂2

49、）药物通过主动转运或通过特定部位运行，缓释不利于吸收3）吸收差的药物4）吸收不完全或无规律的药物不宜制理想的控释制剂6：代谢。固体分散体的速效、缓效原理：一、速效原理：1药物的分散状态：1）胶体、无定形和微晶等状态分散；2）分子状态分散；2载体材料对药物溶出的促进作用：（1）载体材可提高药物的可湿润性；（2）载体材料保证了药物的高度分散性；（3）载体材料对药物的抑晶性。二、缓效原理：药物采用疏水或脂质类材料，制成的固体分散体均具有缓释作用。其缓释原理是：载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。缓释主要代表为：EC乙基纤维素。