肿瘤转移的器官特异性

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1、肿瘤转移的器官特异性【摘要】肿瘤的恶性转移是造成患者死亡的重要原因，同时也是恶性肿瘤的生物学特征。肿瘤的转移是一个多步骤，极其复杂的动态过程，涉及到血管、淋巴管、肿瘤生长微环境，生长调控因子等多因素控制。为了更好的了解恶性肿瘤转移的器官特异性。从器官的解剖特性、表达物质及瘤细胞本身的特征阐述肿瘤转移的特异性。【关键词】 肿瘤转移；器官特异性；微循环境；调控因子肿瘤的转移的过程中，瘤细胞首先需要脱离原发灶，突破细胞间的基质，经过层层障碍进入到循环系统，并在循环系统中存活，到达远端的微血管中着床，在新的环境获取营养物质，借助新环境中的有利条件，不断适应新环境，最终在新环境下不断增值，形成肉眼可见的

2、实体瘤，危害患者的生命。1. 肿瘤器官特异性转移的基本观点 对于肿瘤器官的特异性，有着很多的研究及观点，其中被多数学者及专家认可，也是研究最多的为1889年Step Paget所提出的“种子与土壤”学说，还有1929年Ewing又倡导肿瘤转移的“机械和解剖”学说，以器官的解剖、血流的分布等来阐述肿瘤转移的器官特异性。1.1 “种子与土壤”学说 1889年Step Paget对700例乳腺癌患者的转移情况进行分析，寻找调节转移的因素，第一次提出器官的转移分布不是一个简单的机会问题，并认为肿瘤的转移模式是“种子”（具有转移能力及潜力的一些肿瘤细胞）与“土壤”(即器官微环境为，为种子的生长提供营养物

3、质，提供有利环境的转移器官如肝脏，肠系膜、肺脏、脑组织等)的相互作用才能够形成肿瘤的转移，因此，对于“种子学说”而言，肿瘤的转移要形成，首先必须需要拥有“种子”即具有转移能力的肿瘤细胞，而肿瘤是从原发部位脱落并经过层层障碍到达靶器官，这就要求肿瘤细胞要有很强的运动能力，这样才能很好的在细胞外基质中运动，最终与上皮细胞间发生上皮-间质化（ETM）,转移到循环系统中，随血液循环或者淋巴循环进入到全身的各组织器官中。其实细胞想要进入循环系统也需要进过千难险阻的，首先，它需要一些酶物质来水解细胞外基质中的胶原、层粘连蛋白（LN）、纤维连接蛋白（FN）及糖粘连蛋白等，为肿瘤细胞逃离原发病灶创造条件。其次

4、，要在新的“土壤”即微环境生长还要求种子具有发芽的能力即肿瘤细胞能够增值、分化的能力，这种能力是肿瘤细胞在早期的发生时就已经拥有，这与肿瘤干细胞学说密切相关，肿瘤干细胞学说很好的阐述了肿瘤为什么能够无限增值并分化成不同的特性的肿瘤。有了良好的种子，生长的环境也很重要，这决定了“种子”的生长情况，如果这个环境能够提供很好的生长环境，则种子的生长，肿瘤的形成就会很顺利，反之，则相反。1.2 解剖学说 Ewing认为肿瘤细胞在途经第 1个微血管系统时的随机性力学接触是决定因素，而基于血管构型的血流动力学(剪切应力等)则决定肿瘤细胞在此毛细管内何处被捕获，强调肿瘤细胞流经途径的重要性和捕获的动力学随机

5、性。当肿瘤细胞成功侵入血液循环系统后，它们就必须承受血流环境中力的作用，尤其是液体流动力和剪切力。 Ghod-snia 等1研究发现，在静态情况下肿瘤细胞呈圆形放射状铺展，应力纤维减少;而将肿瘤细胞暴露在不同大小的剪切力作用后，细胞被拉伸，呈放射状和轴向状铺展，应力纤维增加，并且细胞总体的黏附行为随剪切力大小的改变而变化。Dong等2研究发现，血流环境下肿瘤细胞的黏附能力与剪切速率成反比，而与剪切力大小(一定范围内)的关系不大。同时，研究表明剪切力可调控内皮细胞、白细胞和血小板等细胞的生物学行为，剪切力可激活肿瘤细胞内的一系列特殊信号通路，从而诱导细胞骨架的重建，并最终导致肿瘤细胞与血管壁的黏

6、连得以加强。如剪切力可通过激活Src来装配肌动蛋白细胞骨架、形成焦点黏连从而增加细胞与基质的黏着3。2 参与瘤细胞特异性转移的细胞因子 肿瘤细胞脱离原发肿瘤后,常不再严格地依赖于原发部位提供的生长微环境,转而对某些靶器官所提供的旁分泌生长因子反应性增强。研究发现,当肿瘤转移细胞与继发脏器细胞接触时,可反应性地通过自分泌、旁分泌或内分泌方式产生多种信号因子,影响肿瘤细胞的器官定向转移。如骨髓起源的生长因子可促进具有骨转移能力的前列腺癌细胞的生长；肾脏组织的条件培养液可抑制许多具有肾转移潜能的肿瘤细胞的生长,其中最有效的成分是转化生长因子(TGF-)。2.1 肿瘤转移与细胞粘附分子 内皮细胞可表达

7、众多的细胞粘附分子，部位特异性转移与血中瘤细胞识别及粘附靶器官微血管此类分子，并启动出血管过程密切相关。这些分子包括:即细胞间粘附分子-1(ICAM-1)，是白细胞功能抗原(LFA-1)的配体。VCAM-1是整合素(integrins)VLA-4在内皮细胞上的配体。有实验显示黑色素瘤细胞系与活化的脐静脉内皮细胞通过VLA-4/VCAM-1相互作用而结合。选择素(selectin)是唾液酸Lewisx(slex)的受体4E-选择素是一种内皮细胞选择素，可通过识别瘤细胞上的碳水化合物结构,介导结肠癌细胞系与活化内皮细胞体外结合。胰腺癌细胞系与内皮细胞结合可通过上调内皮细胞上的E-选择素而增强。P-

8、选择素是另一种内皮细胞选择素，可与不同种类瘤细胞(乳腺、结肠、肺)结合。细胞的粘附分子是肿瘤细胞进入新环境的钥匙，它对肿瘤细胞能否成功定植起到很大的作用。但也有学者认为癌细胞被转运、滞留到特定的某个器官重要作用是力学作用所为，细胞间的粘附并不重要，人们把细胞到达某个特定的器官称作细胞的“回巢“。尚发现有肺特异性内皮细胞粘附分子(Lu-ECAM-1),被证实可促进肺转移性哺乳动物黑色素瘤细胞的选择性粘附。2.2 器官特异性与趋化分子 趋化因子为可溶性蛋白,许多细胞活化后均可产生趋化因子。当趋化因子与特异性的受体结合后,则可调节T细胞分化和归巢、血管形成、细胞外基质成分的产生、造血和器官形成。趋化

9、因子受体属于G蛋白偶联受体家族,有7个跨膜结构域,分CC、CXC、CX3C、C4个家族。 已知趋化因子及其受体有助于淋巴细胞和造血细胞“回巢”到特定器官，因此有理由推测趋化因子也能引起癌细胞向特定的继发位点“回巢”，成器官特异性转移。相关的研究表明，肿瘤细胞的趋化因子受体表达谱与相应转移器官所特异表达的趋化因子表达谱一致。例如，乳腺癌细胞和原发性乳腺癌均高表达趋化因子受体CXR4和CCR7。这些受体的特异性配体CXCL12和CCL21在乳腺癌常见转移的器官淋巴结、肺、肝和骨髓中水平升高5。CXCR4与其配体CXCL12结合后可导致乳腺癌细胞内骨架蛋白的聚合与再分布,随后调节细胞的运动和迁移;在

10、NSCLC细胞系,CXCL12- CXCR4生物学轴的活动表现为细胞内储备钙的调动及有丝分裂原激活蛋白激酶的活化,并伴有其下游信号分子的磷酸化,而不改变肿瘤细胞的增殖或凋亡;在表达CXCR4的口腔鳞状上皮细胞癌, CXCL12可激活细胞外信号调节性激酶1或2、小鼠癌基因akt编码的蛋白或蛋白激酶B及肉瘤基因编码的激酶家族,引起肿瘤细胞的趋化反应，而且，在乳腺癌异种移植动物模型中，用CXR4抗体阻断CXR4可抑制淋巴结和肺转移。趋化因子受体与配体的结合可导致肿瘤细胞的定向运动，使其向靶器官转移。如黑色素瘤细胞常表达CCR7、CCR10，而在其转移的最佳部位如皮肤和淋巴结中则可发现大量配体的表达5

11、；若将含有CCR7的逆转录载体转染入B16黑色素瘤细胞,可加速B16细胞向淋巴结转移。在胃癌细胞中, 66%是CCR7阳性的肿瘤细胞,出现转移的淋巴结CCR7呈强阳性，无转移灶的淋巴结CCR7则呈阴性6。3 结语 综上所述，肿瘤细胞转移的器官特异性不仅仅是“土壤学说”物质或者解剖学说能够简单解释的现象，这种转移是涉及到很多机体内微量物质含量的变化即微环境的变化，还与肿瘤细胞自身的特性有关，高潜能转移的细胞较低潜能细胞有更高的增值指数和更低的调亡指数。随着分子生物技术的发展，更多有关肿瘤转移器官特异性的研究会越来越清晰，当然，肿瘤的靶向治疗也会越来越有效。【参考文献】1 Ghodsnia RC，

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13、onJ Annals of Biomedical Engineering，2008，36(4):661-671.3 刘万钱， 马萍萍， 杨 力, 肿瘤细胞靶器官特异性捕获和黏附行为的研究进展. 医用生物力学.25（6）：479-4834 Saiki I, Koike C, Obata Aet al. Int J Cancer,1996;65(6): 8335 廖子君. 恶性实体瘤器官特异性转移的分子机制. 现代肿瘤医学.2007.15（11）：1687-169016 Mashino K, Sadanaga N,YamaguchiH,et al. Expression of che-mokine receptorCCR7 is associatedwith lymph nodemetastasis ofgasttric carcinomaJ.CancerRes, 2002, 62(10): 29372941.