FDA对原料药检查的流程

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1、产品抽样方案FDA 对原料药的检查流程一、概述“FDA”是美国食品药物管理局(Food and Drug Administration) 的英文缩写，它是国际医疗 审核权威机构，由美国国会即联邦政府授权，专门从事食品与药品管理的最高执法机关。 FDA 是一个由医生、律师、微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人事组成的 致力于保护、促进和提高国民健康的政府卫生管制的监控机构。就原料药而言，FDA 检查 目的是为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合 USP 的要求，美国政府规定外国的药 物生产商向美国出口药物产品，除了要对该产品的样品进行质量检查之外，还要对药物制造 企业的相关设施进行检

2、查才能做出批准与否的决定，FDA 现场检查由此而生。FDA 检查主 要分为三类：一是批准前的现场检查(Preapproval Inspection) ，即我们通常说的“FDA 检 查”， 对新药和仿制药品的生产采取的检查行动；二是定期检查（Biennial）,对批准后的药 品进行定期的合规性检查，通常两年进行一次；三是基于投诉、召回或不良反应FDA 临时 决定进行专门的检查或监督。FDA 检查的依据起源于是美国国会 1938 年颁发的联邦食品、药品和化妆品法案（常缩写为 FFDCA，FDCA，或 FD&C）， 该法案赋予美国食品药品监督管理局（FDA）监督监管食 品安全、药品、及化妆品的权力。

3、关于药品方面，主要是受“食品、药物及化妆品法案”第 501 款(a)(2)(b)的管制，即所有药物的制造、加工和包装，均要严格符合 cGMP 的要求。GMP 制度在联邦法规(code 0f Federal Regulations) 中的第 210 和第 211 条款中有具体规定。不过， 自发布以来的 GMP 主要是为制剂药而制定的。在它的前言中说明：虽然它不是用于原料药， 但有许多实例说明对原料药的 GMP 要求是与第 211 条款中所制定的要求很近似。因此，FDA 就采用第 2ll 条款作为规范来对原料药厂进行检查。在这点上，FDA 对原料药与制剂药的要 求都是一样的严格，没有区别。1997

4、 年 9 月，国际协调会议(ICH：InternationalConference 0f Harmonization) 公布了专为原料药制定的 GMP 草案，更切合原料药的生产实际。2001 年 8 月，美国健康人类服务部食品药物管理局药物评价研究中心和生物制品评价研究中心与 国际协调会议联合发布了用于活性药物成分(原料药)生产的 GMP 指南：Guidance for Industry Q7AGood Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients)，即 Q7A GMP。此后，FDA 宣布以这个指南文

5、件为原料药生产的 GMP 统一 标准，并以此对原料药厂进行符合性检查。二FDA 检查流程页脚内容1产品抽样方案FDA 检查通常由一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家到药厂进行 45 日的检 查，FDA 到药厂后，会和工厂人员先进行一个简短的见面会，在见面会上 FDA 会首先说明 一下检查的背景及检查安排，药厂由负责人向对方介绍所有出席会议人员，出席人员一般包 括总经理、质量授权人及各部门的负责人，然后由药厂对工厂进行一个简要的介绍，让检查 官对工厂有一个初步的了解。检查主要分为两块：现场视察与文件检查。2.1 现场检查原则上，FDA 检查官是按照原料药的生产顺序（物流走向），即从原料接受

6、到成品包装再 到放行的顺序来先进行现场检查的，但根据环境条件和检查官个人的专业背景、习惯与判断 方式的不同，也可能先检查文件再看现场或中间穿插着去检查现场。检查官的第一站是仓库，包括原料、成品及包材仓库，仓库的关注点物料的管理，FDA 不 仅要求进厂的起始物料符合预先建立的质量标准，进行良好的储存，还需要能够预防不同物 料或不同批次的物料混淆或产生交叉污染的风险。检查官通常会从以下几点来评估：首先起 始物料入库前是否有适当检查流程，是否有入库台帐，不同物料之间是否有物理隔离，仓库 的温湿度是否有监控并能够达到物料所要求的存储温度，仓库是否有防虫和防鼠的措施(如 窗户或风扇进风口是否装有纱窗，仓

7、库内是否有灭蚊蝇灯，粘鼠板或电猫)，物料容器的标 识(取样证、合格证或不合格者)，仓库是否有专门的区域存放不合格品、退货、召回产品， 标签发放与控制等。2.2 按照生产顺序，检查完仓库后，检查官将会去车间看生产，通常要求在检查期间车间处 于动态生产的状态，通常检查官会对照着产品的生产工艺流程图，一步一步地了解整个生产 过程，以便对 GMP 的执行过程进行深入的检查。FDA 官员会关注每个重点操作岗位 SOP 是否在现场，原始记录是否与岗位 SOP 及实际运行情况一致以评估 SOP 的可操作性及员工 的培训是否到位。 除外，检查官会评估在整个生产过程中是否有物料污染或混淆的风险， 如设备清洗是否

8、足够、设备及标示牌与管道上的物料标记是否清晰准确，各种设备是否有醒 目的编码便于操作，化学合成工艺中离心机滤袋的清洗及管理是否到位、不同房间及房间与 走廊间的压差是否正常。2.3 公用系统（纯化水、空调系统、压缩空气）检查官主要评估公用系统能否有效地运行并满足产品生产所要求的条件，具体包括公用系统 的日常维护保养、年度回顾与验证、在线监控，如纯水电导率超标如何处理，是否有报警装 置及在线排放装置，过滤器更换频率，在线取样等），压缩空气是否进行水油检测、空调系 统的过滤器更换等。2.4 实验室页脚内容2产品抽样方案现场检查的重点之一是实验室，FDA 检查至少会用半天甚至更多的时间检查实验室，通常

9、 由化学家或微生物学家进行。检查官到实验室时首先要了解的是样品的流向及管理，即样品 接受、存放、分发及检验后的管理，是否有合理的台帐确保样品不会被混淆并可以追溯；空 白检验记录的管理与控制，其它包括实验室仪器的合理使用及相应的记录，如：HPLC 设备 与色谱柱的使用台帐，二者是否可以相互追溯并；化学试剂的使用的管理(有效期，启用日 期等)；配制试液的标签(试液名称，配制日期，配制人签字、复标日期及复标人，试液的效 期规定等)和设备与仪器。FDA 对设备与仪器的校验尤其重视，药厂需要定期进行校验的常 用的测量仪表有温度计(包括自动记录温度计)，温湿度计，压差表，液体流速计，空气流量 计，液位计等

10、；计量设备和器具如磅称，粗天平，普通天平，分析天平以及高精密度天平等； 工艺过程控制和质控试验室用的 pH 计，滴定管，移液管等；仪器分析用的 UV，IR，HPLC 和 GC 等设备。FDA 检察官首先注意的是仪器设备上是否贴有校验合格的标志，查看有关 设备仪器校验的 SOP 和使用与校验的原始记录。通常，我国的原料药厂的度量衡仪器都是 由药厂专设的仪器计量室(大多是从属设备管理部门)负责定期校验并签发校验合格证。技术 性高的仪器设备如 UV，IR，HPLC 和 GC 等设备则一般是委托地方政府的计量管理部门进 行校验。凡是发现重要的仪器设备没有进行校验，或提供不出完整的文件记录说明，FDA

11、检察官都认为是严重的问题，因为未经过合理校验的仪器无法确保其准确性，同样用该仪器 检测所得数据的可靠性也无法保证。微生物实验室包括培养基配制及适用性试验、菌种传代、工作服、工作鞋的清洗及器皿的灭 菌等。三、文件检查在 FDA 通过现场检查之后，对工厂的布局及工艺流程有了一个具体的了解之后，便开始回 到会议室集中看文件，通常两个检查官为分头进行，化学家或微生物学家会集中检查 QC 相 关的文件。检查的文件涵盖生产系统、质量系统、厂房设施、实验室等。3.1 生产系统检查官在接到 FDA 对某个药厂进行现场检查的通知后，会从 FDA 文件管理处调出该药厂 提交的 DMF 文件提前准备。到现场后通常会

12、随机选一批或几批完整的批记录，然后对应 DMF 文件对应着检查，对关键的操作步骤一条一条核对，这就要求提交的 DMF 文件必须 与现场的操作完全一致。在这过程中检查官会关注对关键的操作步骤的控制，涉及偏差时的相关调查记录。3.2. 质量体系页脚内容3产品抽样方案质量体系是 FDA 检查的核心，检查会涵盖关键的质量文件(偏差、投诉、OOS、召回、变更、 自检、验证与确认、供应商管理等)，通常检查官会随机选取其中一个投诉或偏差，然后查 看相关的调查记录及相应的 SOP， 一方面评估药厂的 SOP 是否合理，另一方面评估工厂能 否够按照 SOP 对质量事件进行彻底的调查并采取有效的整改与预防措施（C

13、APA）以防止 类似事件再次发生。3.3 厂房与设施这部分检查官会关注工厂是否有良好的厂房与设施维护计划并通过检查相关的记录来评估 工厂能否按计划对厂房与设施进行很好的日常维护，包括仪器的校准与确认、设备与设施（水 系统与空调系统、压缩空气）的 3Q 确认等。3.4 实验室QC 文件检查通常包括产品的质量标准与检验方法确认与验证，检测记录、稳定性试验方案 与相关记录以及其它检查官在现场检查时临时需要的文件。四、检查的关键点对任何公司来说，通过 FDA 验厂最重要的条件是自己要严格执行已经确立的程序和操作流 程以及记录与数据的完整性与真实性，这两点最能反映工厂的 GMP 质量管理水平，而质量 体

14、系正是 FDA 检查的核心所在。这就要求记录的填写一定要规范可读，不得随意篡改记录， 写错更改需要保证原输入的可读性，一旦检查官对记录的真实性产生质疑，那对药厂会非常 的不利。另外，接待人员回答提问要有技巧，不清楚的事情切忌马上回答或者是使用“我记 得、好像”之类的词汇，这样会给检查官留下很不专业的印象，不确定的可以先查文件，几 个人商量定下来之后再回答。五、总结会检查官通常会留出一天时间来做总结，对整个检查期间的发现进行汇总，即 483 表， 并现 场宣读 483 上的每一条发现，并询问工厂对各条发现是否有异议，如果工厂有需要解释的地 方，可以充分利用好此机会。如果 FDA 检查官认为解释有

15、理，一般会对所提的问题进行修 改或取消。 如果对所发现的问题无异议，一般工厂代表人或公司总经理需要作出表态表示 接受检查过程中的发现，然后双方在 483 表格上正式签字。FDA 要求药厂对提出的问题尽 快(一般在两周到一个月，根据情况而定)做出书面答复，其中要求提供明确的较详细的整改页脚内容4产品抽样方案回复，在规定时间内递交到 FDA 地区办公室。FDA 检查官在回国后根据药厂的整改报告写 出一份非常详细的检查报告送交 FDA 有关主管部门(如新药评价中心，兽用药评价中心等)。六、最后的决定批准(或不批准)的通知函按 FDA 的规定，FDA 检查官无权对是否批准做出决定。FDA 检查官在检查报告中非常客 观地说明一切情况和存在问题，药厂的态度和整改措施，对该药厂是否可以得到批准会提出 个人的建议，它对 FDA 做出批准或不批准的决定是具有关键性的影响的。页脚内容5